Studi genetika: indikasi, metode

Dalam beberapa tahun terakhir, peningkatan proporsi penyakit keturunan dalam keseluruhan struktur penyakit telah ditelusuri. Dalam hal ini, peran penelitian genetik dalam kedokteran praktis semakin meningkat. Tanpa pengetahuan genetika medis, mustahil untuk secara efektif mendiagnosis, merawat, dan mencegah penyakit bawaan dan bawaan.

Predisposisi herediter kemungkinan melekat pada hampir semua penyakit, tetapi derajatnya sangat bervariasi. Jika kita mempertimbangkan peran faktor keturunan dalam terjadinya berbagai penyakit, kita dapat membedakan kelompok-kelompok berikut ini.

• Penyakit, yang asalnya sepenuhnya ditentukan oleh faktor genetik (paparan gen patologis); Kelompok ini termasuk penyakit monogenik, warisan yang tunduk pada aturan dasar hukum Mendel (penyakit mendelirovannye), dan dampak lingkungan eksternal hanya dapat mempengaruhi intensitas manifestasi tertentu dari proses patologis (pada gejalanya).
• Penyakit, kejadian yang ditentukan terutama oleh pengaruh lingkungan eksternal (infeksi, cedera, dll.); faktor keturunan hanya dapat mempengaruhi beberapa karakteristik kuantitatif dari reaksi tubuh, menentukan kekhasan proses patologis.
• Penyakit di mana faktor keturunan merupakan faktor penyebab, tetapi manifestasi tertentu dari lingkungan eksternal diperlukan untuk manifestasinya, warisannya tidak tunduk pada hukum Mendel (penyakit non-menstruasi); Mereka disebut multi-toric.

Penyakit keturunan

Perkembangan setiap individu adalah hasil interaksi faktor genetik dan lingkungan. Satu set gen manusia terbentuk selama fertilisasi dan kemudian, bersama-sama dengan faktor lingkungan, menentukan karakteristik perkembangan. Tubuh gen dalam tubuh disebut genom. Genom secara keseluruhan sangat stabil, tetapi di bawah pengaruh perubahan kondisi lingkungan mungkin ada perubahan di dalamnya - mutasi.

Unit dasar dari keturunan adalah gen (bagian dari molekul DNA). Mekanisme transmisi informasi herediter didasarkan pada kemampuan DNA untuk menggandakan diri (replikasi). DNA berisi kode genetik (sistem untuk merekam informasi tentang lokasi asam amino dalam protein menggunakan urutan pengaturan nukleotida dalam DNA dan messenger RNA), yang menentukan perkembangan dan metabolisme sel. Gen berada di dalam kromosom, elemen struktural dari inti sel, yang mengandung DNA. Tempat yang ditempati oleh gen disebut lokus. Penyakit monogenik - monolokal, penyakit poligenik (multifaktorial) - multilokus.

Kromosom (struktur berbentuk batang yang terlihat dalam mikroskop cahaya dalam inti sel) terdiri dari ribuan gen. Pada manusia, setiap sel somatik, yaitu non-seksual, mengandung 46 kromosom, diwakili oleh 23 pasangan. Salah satu pasangan - kromosom seks (X dan Y) - menentukan jenis kelamin individu. Dalam inti sel somatik pada wanita ada dua kromosom X, pada pria - satu kromosom X dan satu kromosom Y. Kromosom seks pria heterolog: kromosom X lebih besar, mengandung banyak gen yang bertanggung jawab untuk menentukan jenis kelamin dan tanda-tanda lain dari tubuh; Kromosom Y berukuran kecil, memiliki bentuk yang berbeda dari kromosom X dan membawa terutama gen penentu jenis kelamin laki-laki. Sel mengandung 22 pasang autosom. Kromosom autosomal manusia dibagi menjadi 7 kelompok: A (1, 2, 3 pasang kromosom), B (4, 5 pasang), C (6, 7, 8, 9, 10,, Pasangan 11-, 12, serta kromosom X, ukurannya serupa dengan kromosom 6 dan 7), D (pasangan 13, 14, 15), E (16, 17, pasangan ke-18) ), F (pasangan ke-19, ke-20), G (pasangan ke-21, ke-22, dan kromosom Y).

Gen terletak di sepanjang kromosom secara linear, dan masing-masing gen menempati tempat yang ditentukan secara ketat (locus). Gen yang menempati lokus homolog disebut alelik. Setiap orang memiliki dua alel gen yang sama: satu untuk setiap kromosom dari setiap pasangan, dengan pengecualian sebagian besar gen pada kromosom X dan Y pada pria. Dalam kasus di mana alel yang sama hadir di daerah homolog kromosom, mereka berbicara tentang homozigositas, dan ketika mereka mengandung alel yang berbeda dari gen yang sama, adalah kebiasaan untuk berbicara tentang heterozigositas untuk gen ini. Jika sebuah gen (alel) memberikan efeknya, hadir hanya dalam satu kromosom, itu disebut dominan. Gen resesif dimanifestasikan hanya jika hadir pada kedua anggota pasangan kromosom (atau dalam kromosom X tunggal pada pria atau wanita dengan genotipe X0). Gen (dan sifatnya yang sesuai) disebut X-linked jika terletak pada kromosom X. Semua gen lain disebut autosomal.

Bedakan antara warisan dominan dan resesif. Dalam kasus pewarisan dominan, sifat itu memanifestasikan dirinya dalam keadaan homozigot dan heterozigot. Dalam kasus pewarisan resesif, manifestasi fenotipik (satu set fitur eksternal dan internal tubuh) diamati hanya dalam keadaan homozigot, sementara mereka tidak ada dengan heterozigositas. Mode pewarisan dominan atau resesif terkait seks juga dimungkinkan; dengan cara ini, sifat-sifat yang terkait dengan gen yang terletak pada kromosom seks diwariskan.

Ketika dominan penyakit bawaan biasanya mempengaruhi beberapa generasi dari keluarga yang sama. Dengan pewarisan resesif, keadaan pembawa heterozigot laten dari gen mutan dapat ada untuk waktu yang lama dalam keluarga, dan karenanya anak yang sakit dapat dilahirkan dari orang tua yang sehat atau bahkan dalam keluarga yang tidak memiliki penyakit selama beberapa generasi.

Penyakit keturunan didasarkan pada mutasi gen. Memahami mutasi tidak mungkin tanpa pemahaman modern dari istilah "gen". Saat ini, genom dianggap sebagai konstruksi simbiosis multigenomik yang terdiri dari unsur wajib dan opsional. Dasar unsur-unsur obligat didasari oleh lokus struktural (gen), jumlah dan lokasi yang dalam genomnya cukup konstan. Gen struktural mewakili sekitar 10–15% dari genom. Istilah "gen" meliputi wilayah yang ditranskripsi: ekson (wilayah kode aktual) dan intron (wilayah non-kode yang memisahkan ekson); dan mengapit urutan - pemimpin, mendahului awal gen, dan ekor wilayah yang tidak diterjemahkan. Elemen opsional (85-90% dari seluruh genom) adalah DNA yang tidak membawa informasi tentang urutan asam amino protein dan tidak sepenuhnya diperlukan. DNA ini dapat berpartisipasi dalam regulasi ekspresi gen, melakukan fungsi struktural, meningkatkan akurasi kawin dan rekombinasi homolog, dan berkontribusi pada keberhasilan replikasi DNA. Partisipasi elemen elektif dalam transmisi karakter turun temurun dan pembentukan variabilitas mutasional sekarang terbukti. Struktur genom yang sedemikian kompleks menentukan keragaman mutasi gen.

Dalam arti luas, mutasi adalah perubahan DNA yang stabil dan diwariskan. Mutasi dapat disertai dengan perubahan struktur kromosom yang terlihat selama mikroskop: penghapusan adalah hilangnya sebagian kromosom; duplikasi - penggandaan wilayah kromosom, penyisipan (inversi) - pecahnya wilayah kromosom, rotasinya sebesar 180 ° dan perlekatan pada tempat pecahnya; translokasi - pemisahan bagian dari satu kromosom dan keterikatannya dengan yang lain. Mutasi seperti itu memiliki efek kerusakan terbesar. Dalam kasus lain, mutasi dapat melibatkan penggantian salah satu nukleotida purin atau pirimidin dari gen tunggal (mutasi titik). Mutasi ini termasuk: mutasi missense (mutasi dengan perubahan makna) - penggantian nukleotida dalam kodon dengan manifestasi fenotipik; mutasi nonsense (tidak berarti) - substitusi nukleotida di mana kodon terminasi terbentuk, sebagai akibatnya, sintesis protein yang dikodekan oleh gen dihentikan sebelum waktunya; mutasi penyambungan adalah substitusi nukleotida di persimpangan ekson dan intron, yang mengarah pada sintesis molekul protein yang diperluas.

Baru-baru ini relatif, kelas mutasi baru telah diidentifikasi - mutasi dinamis atau mutasi ekspansi yang terkait dengan ketidakstabilan jumlah trinukleotida yang berulang di bagian gen yang secara fungsional penting. Banyak pengulangan trinukleotida yang terlokalisasi di daerah transkrip atau gen pengatur ditandai oleh tingkat variabilitas populasi yang tinggi, di mana tidak ada kelainan fenotipik yang diamati (yaitu, penyakit ini tidak berkembang). Suatu penyakit berkembang hanya ketika jumlah pengulangan di situs-situs ini melebihi tingkat kritis tertentu. Mutasi seperti itu tidak diwariskan menurut hukum Mendel.

Dengan demikian, penyakit keturunan adalah penyakit yang disebabkan oleh kerusakan genom sel, yang dapat mempengaruhi seluruh genom, kromosom individu dan menyebabkan penyakit kromosom, atau memengaruhi gen individu dan menyebabkan penyakit gen.

Semua penyakit keturunan dapat dibagi menjadi tiga kelompok besar:

• monogenik;
• poligenik, atau multifaktorial, di mana mutasi beberapa gen dan faktor non-genetik berinteraksi;
• kelainan kromosom, atau kelainan pada struktur atau jumlah kromosom.

Penyakit yang termasuk dalam dua kelompok pertama sering disebut genetik, dan yang ketiga, penyakit kromosom.

[1], [2], [3], [4]

Klasifikasi penyakit keturunan

Kromosom	Monogenik	Multifaktorial (poligenik)
Anomali jumlah kromosom seks: - Sindrom Shereshevsky-Turner; - Sindrom Kleinfelter; - Sindrom Trisomi X; - Sindrom 47, XYY Autosome: - Sindrom Down; - Sindrom Edwards; - Sindrom Patau; - trisomi parsial 22 Anomali struktural kromosom: Sindrom menangis kucing; Sindrom penghapusan 4p; Sindrom mikrodelesi gen tetangga	Autosomno-dominan: Sindrom Marfan; penyakit von Willebrand; Anemia Minskskogo-Shophfara dan lainnya Autosom resesif: - fenilketonuria; - galaktosemia; - fibrosis kistik, dll. Resesif terkait-X: Hemofilia A dan B; Miopati Dushena; Dan lainnya X-linked dominan: - Rakitis tahan Vitamin D; - warna coklat Enamel gigi, dll.	CNS: beberapa bentuk epilepsi, skizofrenia, dll. Sistem kardiovaskular: rematik, penyakit hipertensi, aterosklerosis, dll. Kulit: dermatitis atopik, psoriasis, dll. Sistem pernapasan: asma bronkial, alveolitis alergi, dll. Sistem kemih: urolitiasis, enuresis, dll. Sistem pencernaan: tukak lambung, kolitis ulserativa, dll.

Penyakit kromosom dapat disebabkan oleh kelainan kromosom kuantitatif (mutasi genom), serta kelainan kromosom struktural (penyimpangan kromosom). Secara klinis, hampir semua penyakit kromosom bermanifestasi sebagai gangguan perkembangan intelektual dan beberapa kelainan bawaan, seringkali tidak sesuai dengan kehidupan.

Penyakit monogenik berkembang sebagai akibat kerusakan pada gen individu. Sebagian besar penyakit metabolik herediter (fenilketonuria, galaktosemia, mucopolysaccharidosis, fibrosis kistik, sindrom adrenogenital, glikogenosis, dll.) Termasuk dalam penyakit monogenik. Penyakit monogenik diwariskan menurut hukum Mendel dan dapat dibagi menjadi autosom dominan, autosom resesif, dan dihubungkan dengan kromosom X berdasarkan tipe pewarisan.

Penyakit multifaktorial bersifat poligenik, karena perkembangannya membutuhkan pengaruh faktor lingkungan tertentu. Gejala umum penyakit multifaktorial adalah sebagai berikut.

• Frekuensi tinggi di antara populasi.
• Polimorfisme klinis yang diucapkan.
• Kesamaan dari manifestasi klinis proband dan kerabat berikutnya.
• Perbedaan usia dan jenis kelamin.
• Onset sebelumnya dan beberapa manifestasi manifestasi klinis pada generasi ke bawah.
• Khasiat terapeutik obat.
• Kesamaan manifestasi klinis dan manifestasi lain dari penyakit pada keluarga dekat dan proband (koefisien heritabilitas untuk penyakit multifaktorial melebihi 50-60%).
• Ketidakkonsistenan hukum waris dengan hukum Mendel.

Untuk praktik klinis, penting untuk memahami esensi dari istilah "kelainan bawaan", yang bisa tunggal atau ganda, herediter atau sporadis. Penyakit keturunan tidak dapat dikaitkan dengan penyakit bawaan yang terjadi selama periode kritis embriogenesis di bawah pengaruh faktor lingkungan yang merugikan (fisik, kimia, biologi, dll.) Dan tidak diwariskan. Contoh dari patologi semacam itu dapat berupa kelainan jantung bawaan, yang sering disebabkan oleh efek patologis selama peletakan jantung (I trimester kehamilan), misalnya, infeksi virus, tropik ke jaringan jantung yang berkembang; sindrom alkohol pada janin, perkembangan abnormal tungkai, telinga, ginjal, saluran pencernaan, dll. Dalam kasus seperti itu, faktor genetik hanya membentuk kecenderungan turun-temurun atau peningkatan kerentanan terhadap aksi faktor lingkungan tertentu. Menurut WHO, kelainan perkembangan hadir pada 2,5% dari semua bayi baru lahir; 1,5% dari mereka disebabkan oleh aksi faktor eksogen yang merugikan selama kehamilan, sisanya sebagian besar bersifat genetik. Perbedaan antara penyakit bawaan dan bawaan yang tidak diwariskan sangat penting secara praktis untuk memprediksi keturunan dalam keluarga tertentu.

[5]

Metode diagnosis penyakit keturunan

Saat ini, kedokteran praktis memiliki seluruh gudang metode diagnostik yang memungkinkan untuk mengidentifikasi penyakit keturunan dengan probabilitas tertentu. Sensitivitas dan spesifisitas diagnostik dari metode-metode ini berbeda - beberapa hanya memungkinkan untuk menyarankan keberadaan penyakit, yang lain dengan akurasi tinggi mengidentifikasi mutasi yang mendasari penyakit atau mendefinisikan ciri-ciri penyakitnya.

[6], [7], [8], [9]

Metode sitogenetik

Metode penelitian sitogenetik digunakan untuk mendiagnosis penyakit kromosom. Mereka termasuk:

• penelitian tentang kromatin seks - penentuan X- dan Y-kromatin;
• karyotyping (kariotipe - kombinasi kromosom sel) - menentukan jumlah dan struktur kromosom untuk mendiagnosis penyakit kromosom (mutasi genom dan penyimpangan kromosom).

[10], [11], [12], [13],