Zidovudine

Zidovudine adalah obat antiviral efek langsung. Ini termasuk dalam kelompok nukleotida, serta penghambat nukleosida revertase.

Indikasi Zidovudina

Hal ini ditunjukkan dalam terapi kombinasi dengan obat antiretroviral lain yang digunakan dalam terapi HIV untuk orang dewasa dan anak-anak.

Ini juga digunakan dalam tes kehamilan HIV-positif (dengan jangka waktu 14+ minggu) - untuk mencegah penularan patologi ke janin, dan untuk memberikan pencegahan primer penyakit pada bayi baru lahir.

[1]

Surat pembebasan

Diproduksi dalam bentuk kapsul dengan volume 100 atau 250 mg. Dalam blister - 10 kapsul. Dalam kemasan - 10 piring (volume kapsul 100 mg) atau 4 piring (volume kapsul 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodinamik

Zidovudine adalah penghambat selektif dari replikasi DNA virus.

Setelah bagian (terinfeksi baik utuh) ke dalam sel dengan bantuan elemen seperti timidin kinase dan timidilat kinase, dan juga proses kinase foforilirovaniya nonspesifik terjadi, di mana terbentuk dari mono-, di- dan trifosfat senyawa dengan.

Zat zidovudine-triphosphate adalah substrat dari revertase virus. Secara tidak langsung mempengaruhi pembentukan virus DNA dalam matriks pembawa DNA zidovudine. Zat ini memiliki kemiripan dengan thymidine triphosphate dalam strukturnya, maka kompetitornya untuk sintesis dengan enzim. Komponen ini dibangun ke dalam rantai DNA virus provirus, sehingga menghalangi pertumbuhan lebih lanjut. Ini juga meningkatkan jumlah sel T4 dan meningkatkan respons kekebalan tubuh terhadap proses infeksi.

Sifat tertunda AZT relatif terhadap revertase HIV kira-kira 100-300 kali lebih besar dari sifat penghambatannya terhadap polimerase DNA manusia.

Tes in vitro menunjukkan bahwa penggunaan kombinasi analog analog nukleosida 3 kali lipat atau analog nukleosida, bersama dengan protease inhibitor, secara lebih efektif menghambat sifat sitopatik yang diinduksi HIV daripada monoterapi atau kombinasi dari 2 obat.

[6], [7], [8],

Farmakokinetik

Bahan aktif terserap dengan baik dari saluran pencernaan, indikator bioavailabilitas adalah 60-70%. Puncak indeks plasma setelah penggunaan kapsul dalam jumlah 5 mg / kg setiap 4 jam adalah 1,9 μg / l. Untuk mencapai konsentrasi serum puncak, obat ini memakan waktu 0,5-1,5 jam.

Zat tersebut melewati BBB, dan nilai rata-rata di dalam CSF sekitar 24% dari konsentrasi plasma. Ia juga melewati plasenta dan diamati di dalam darah janin dan cairan ketuban. Sintesis dengan protein adalah 30-38%.

Di dalam hati, proses konjugasi dilakukan dengan partisipasi asam glukuronat. Produk utama disintegrasi adalah 5-glucuronylidothymidine, yang diekskresikan melalui ginjal dan tidak memiliki sifat antivirus. Ekskresi zidovudine dilakukan oleh ginjal - 30% zat akan dihapus tidak berubah, dan sekitar 50-80% - dalam bentuk glukuronida.

Waktu paruh bahan aktif dari whey di bawah kondisi fungsi ginjal yang sehat adalah sekitar 1 jam (untuk orang dewasa), dan dalam kondisi kelainan pada ginjal (dengan nilai QC kurang dari 30 ml / menit) adalah 1,4-2,9. Jam. Pada anak usia 2 minggu / 13 tahun periode ini sekitar 1-1,8 jam, dan pada remaja usia 13-14 tahun itu sekitar 3 jam. Pada bayi baru lahir, yang ibunya minum obat terlarang, angka ini kira-kira 13 jam.

Obatnya tidak menumpuk di dalam tubuh. Pada orang yang menderita ketidakcukupan atau sirosis hati, akumulasi dapat diamati karena penurunan intensitas proses sintesis dengan asam glukuronat. Pada pasien dengan gagal ginjal, produk pembusukan dapat menumpuk (konjugasi bersama dengan asam glukuronat), yang meningkatkan kemungkinan pengembangan efek toksik.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dosis dan administrasi

Kursus terapeutik harus diawasi oleh dokter dengan pengalaman di bidang pengobatan HIV.

Anak-anak dengan berat 30+ kg, dan juga orang dewasa, diminta minum 500-600 mg per hari (per 2 minuman) per hari. Obat ini harus dikombinasikan dengan obat antiretroviral lainnya.

Untuk memastikan penggunaan satu dosis obat tunggal, Anda perlu menelan kapsul utuh, tidak mengunyah dan tidak membukanya. Jika pasien tidak dapat menelan seluruh kapsul, maka dibiarkan membukanya, lalu campurkan isinya dengan makanan atau cairan (makan / minum bagian ini segera setelah membuka kapsul).

Untuk anak dengan berat badan 21-30 kg, dosisnya 200 mg dua kali sehari (juga dikombinasikan dengan obat antiretroviral lainnya).

Untuk anak-anak dengan berat 14-21 kg, dosisnya 100 mg di pagi hari, diikuti 200 mg pada waktu tidur.

Untuk anak-anak dengan berat 8-14 kg, 100 mg obat diresepkan dua kali sehari.

Anak-anak dengan berat kurang dari 8 kg, tidak bisa menelan seluruh kapsul, diberi obat berupa larutan oral.

Saat mencegah pergerakan virus dari ibu ke janin - untuk wanita hamil (dengan jangka waktu lebih dari 14 minggu), dosis harian adalah 500 mg (100 mg 5 kali per hari) obat secara oral (pengobatan dalam mode ini berlangsung sampai persalinan). Saat lahir Zidovudine dalam bentuk larutan infus diberikan dalam jumlah 2 mg / kg selama 1 jam, dan kemudian dalam jumlah 1 mg / kg / jam sepanjang waktu sampai saat pemotongan tali pusar.

Untuk bayi yang baru lahir, obat ini diberikan sebagai larutan oral dalam jumlah 2 mg / kg setiap 6 jam (mulai 12 jam setelah lahir dan berlanjut sampai anak mencapai usia 6 minggu). Jika penggunaan obat oral tidak memungkinkan, bayi disuntik dengan larutan infus di / selama 1,5 jam / setiap 6 jam setelah setengah jam.

Jika seksio sesarea direncanakan, infus harus dimulai 4 jam sebelum operasi. Jika kelahiran palsu telah dimulai, Anda perlu membatalkan infus obat.

[23], [24], [25], [26]

Gunakan Zidovudina selama kehamilan

Diketahui bahwa obat tersebut mampu menembus plasenta manusia. Karena hanya ada sedikit informasi tentang penggunaan AZT pada wanita hamil, kemungkinan untuk mengambilnya hanya sampai 14 minggu hanya jika ada kemungkinan manfaat bagi wanita melebihi kemungkinan tanda-tanda negatif pada janin.

Ada bukti adanya peningkatan transient moderat pada tingkat laktat dalam serum. Penyebabnya mungkin disfungsi mitokondria yang terjadi pada bayi dan bayi baru lahir yang terpapar inhibitor reverse transcriptase nukleosida selama perkembangan intrauterin atau saat persalinan. Tapi tidak ada data tentang signifikansi klinis dari fakta ini.

Ada juga data tunggal tentang keterlambatan pengembangan dan berbagai patologi neurologis. Tapi hubungan antara kelainan ini dan efek penghambat reverse transcriptase nukleosida selama perkembangan intrauterin atau selama persalinan tidak terbentuk. Informasi ini tidak mempengaruhi rekomendasi terkini tentang penggunaan obat antiretroviral (ARV) pada ibu hamil (untuk mencegah penularan HIV secara vertikal).

Kontraindikasi

Di antara kontraindikasi obat:

• adanya hipersensitif terhadap zidovudin atau unsur obat lainnya;
• terlalu rendah sejumlah neutrofil (kurang dari 0,75 × 10 9 / L) atau hemoglobin yang tidak normal rendah dalam darah (kurang dari 7,5 g / dl atau 4,65 mmol / l);
• Kehadiran pada bayi baru lahir hiperbilirubinemia, memerlukan metode pengobatan tambahan, selain metode fototerapi, atau dengan kenaikan indeks transaminase adalah 5 kali lebih tinggi dari biasanya.

[15], [16], [17], [18], [19]

Efek samping Zidovudina

Karena penggunaan obat-obatan adalah mungkin untuk mengembangkan reaksi merugikan tersebut:

• organ sistem kardiovaskular: nyeri pada sternum, detak jantung yang kuat dan perkembangan kardiomiopati;
• organ sistem limfatik dan hematopoietik: pengembangan trombosit, leuko-, neutropa atau pansitopenia (dengan hipoplasia sumsum tulang belakang);
• organ-organ Majelis Nasional: pusing dengan sakit kepala, perasaan kantuk atau sebaliknya insomnia, gangguan aktivitas mental, perkembangan kejang, parestesi atau tremor. Selain itu, munculnya halusinasi, kebingungan, agitasi psikomotor dan masalah dengan diksi, perkembangan ensefalopati atau ataksia, serta koma;
• Gangguan mental: perkembangan depresi atau kecemasan;
• organ sternum dengan mediastinum dan sistem pernafasan: munculnya batuk atau dyspnea;
• Organ gastrointestinal: sakit perut, mual, diare, muntah dan kembung. Selain itu, dispepsia, pigmentasi mukosa mulut, masalah menelan, kelainan pada kuncup rasa dan perkembangan gastritis atau pankreatitis;
• organ dari sistem pencernaan: peningkatan sementara aktivitas enzim hati, perkembangan penyakit kuning, hiperbilirubinemia, hepatitis, dan sebagai tambahan, kelainan fungsi hati (misalnya, bentuk hepatomegali parah bersamaan dengan steatosis);
• organ sistem kencing: peningkatan konsentrasi kreatinin darah, juga urea, dan sebagai tambahan, sering buang air kecil;
• organ ODA dan jaringan ikat: pengembangan miopati atau mialgia;
• proses metabolisme: perkembangan anoreksia, asidosis laktik atau hiperlaktatemia, dan selain akumulasi / redistribusi pada tubuh toko lemak;
• kelenjar susu dan organ tubuh dari sistem reproduksi: perkembangan ginekomastia;
• organ dari sistem kekebalan tubuh, jaringan subkutan dan kulit: manifestasi intoleransi - gatal, ruam, angioedema, alopecia, photosensitivity dan kemerahan, gatal-gatal dan di samping itu, berkeringat berat, dan pigmentasi kuku dan kulit;
• Lain-lain: kelelahan yang meningkat, rasa malaise, perkembangan demam, menggigil, astenia, dan sindrom seperti flu, dan munculnya rasa sakit umum.

[20], [21], [22]

Overdosis

Tidak ada manifestasi spesifik overdosis obat - biasanya bermanifestasi sebagai gejala reaksi buruk (sakit kepala, kelelahan parah, muntah, dan kadang-kadang terjadi perubahan hematologis). Ada informasi tentang penggunaan obat dalam jumlah yang tidak diketahui, di mana zat aktif dalam darah melebihi konsentrasi terapeutik yang dibutuhkan sebanyak 16 kali, namun hal ini tidak menyebabkan komplikasi biokimia, obat atau hematologi.

Bila overdosis obat memerlukan pemeriksaan menyeluruh terhadap pasien untuk mengidentifikasi kemungkinan keracunan, dan kemudian memberikan perawatan pendukung yang diperlukan.

Prosedur untuk dialisis peritoneal, serta hemodialisis, memiliki sedikit efek pada ekskresi zidovudine, namun pada saat bersamaan meningkatkan ekskresi produk degradasi glukuronida.

[27], [28], [29],

Interaksi dengan obat lain

Ekskresi zidovudine terutama terjadi melalui proses konjugasi di dalam hati, mengubahnya menjadi produk degradasi glukuronida yang tidak aktif. Komponen aktif, dieliminasi dengan bantuan proses metabolisme di hati, dapat menghambat metabolisme AZT.

Tidak ada data tentang pengaruh AZT pada sifat farmakokinetik atovaquone, tetapi harus diingat bahwa yang terakhir mampu mengurangi tingkat zidovidina metabolisme relatif terhadap produk peluruhan glukuronida nya (komponen AUC meningkat 33%, namun konsentrasi glucuronide plasma maksimum menurun sebesar 19%). Asalkan atovakuon dosis harian 500 mg atau 600 diterima dalam jangka waktu 3 minggu dalam pengobatan bentuk akut pneumonia dipicu oleh Pneumocystis carinii, tunggal peningkatan kejadian efek samping. Hal ini terkait dengan tingkat peningkatan AZT dalam plasma darah. Dalam program pengobatan jangka panjang dengan atovaquone perlu hati-hati memantau kondisi pasien.

Klaritromisin mampu mengurangi penyerapan zenovudine, yang memerlukan interval 2 jam antara minum obat ini.

Bila dikombinasikan dengan lamivudine, ada peningkatan moderat pada tingkat puncak AZT (sekitar 28%), namun tidak ada perubahan nyata pada AUC yang diamati. Zidovudine tidak mempengaruhi sifat farmakokinetik lamivudine.

Ada bukti tingkat penurunan dalam darah pasien fenitoin individu (bila dikombinasikan dengan AZT), walaupun ada juga informasi bahwa satu pasien berada di atas yang diatur. Oleh karena itu, dalam kasus pemberian obat secara simultan ini, perlu untuk memantau secara ketat indeks fenitoin.

Bila dikombinasikan dengan metadon, asam valproik atau flukonazol, AUC AZT meningkat, dengan penurunan indikator indikator clearance yang sesuai. Karena informasinya terbatas, signifikansi klinis fakta ini tidak diketahui. Pasien harus dipantau dengan hati-hati untuk segera mendeteksi adanya gejala efek toksik dari AZT.

Bila AZT digunakan sebagai bagian dari pengobatan HIV gabungan, terjadi eksaserbasi gejala anemia, yang dikaitkan dengan penggunaan ribavirin (namun mekanisme pastinya masih belum jelas). Oleh karena itu, tidak disarankan untuk menggabungkan obat ini. Dokter perlu meresepkan analog yang berbeda untuk pengobatan antiretroviral kombinasi dan bukan AZT (jika hal ini sudah dimulai). Secara khusus, ukuran ini penting bagi orang yang memiliki riwayat anemia, diprovokasi oleh AZT.

Bukti terbatas menunjukkan bahwa probenecid mampu memperpanjang waktu paruh, serta indeks AUC zidovudine, dan sebagai tambahan melemahkan glukuronisasi. Ekskresi glukuronida melalui ginjal (juga mungkin AZT) dikurangi dengan probenesid.

Menurut informasi yang terbatas, kombinasi dengan rifampisin mengurangi AUC AZT sekitar 48% ± 34%, namun signifikansi klinis dari fakta ini belum ditetapkan.

Bila dikombinasikan dengan stavudine, penindasan fosforilasi zat ini di dalam sel adalah mungkin. Karena itu, tidak disarankan menggunakan obat ini dalam kombinasi.

Interaksi lainnya: banyak bahan aktif (termasuk morfin, codeine dan methadone, ketoprofen, aspirin dan naproxen, indometasin, dan selain itu lorazepam, dapson, oxazepam, clofibrate dan cimetidine dengan izoprinozin (dan obat-obatan lainnya)) dapat mempengaruhi proses metabolisme AZT menggunakan proses penghambatan glucuronidation kompetitif baik penghambatan langsung metabolisme microsomal dalam hati. Karena ini, harus memperhitungkan kemungkinan pengaruh dari penggunaan gabungan data obat, terutama dalam pengobatan terus menerus.

Penggunaan gabungan (kebanyakan dalam kasus-kasus akut) dengan myelosuppressive atau obat nefrotoksik (misalnya, dapson, Biseptolum dan pentamidin sistemik, dan selain itu flusitosin, interferon dan amfoterisin dengan vincristine dan gansiklovir dan doxorubicin dengan vinblastin) dapat menyebabkan amplifikasi sifat negatif AZT. Jika Anda menggunakan obat-obat ini perlu secara bersamaan perlu pemantauan hati-hati fungsi ginjal dan parameter hematologi. Jika ada harus perlu menurunkan dosis kedua obat salah satu dari mereka.

Karena pasien yang memakai AZT dapat mengembangkan infeksi oportunistik, mereka kadang-kadang meresepkan obat antimikroba untuk tujuan profilaksis. Daftar ini termasuk pirimetamin, ko-trimoksazol, dan asiklovir dengan pentamidin (dalam bentuk aerosol). Informasi terbatas yang diperoleh selama uji klinis menunjukkan bahwa ketika obat ini digabungkan, tidak ada peningkatan kejadian reaksi merugikan pada AZT.

[30], [31], [32]

Kondisi penyimpanan

Obat harus disimpan dalam kondisi yang sesuai untuk obat-obatan, tidak dapat diakses oleh anak-anak. Suhu tidak dapat melebihi 25 ^pada S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Kehidupan rak

Zidovudine diizinkan untuk digunakan dalam waktu 2 tahun sejak tanggal pelepasan obat.

[38]