Anemia Fanconi: Penyebab, Gejala, Diagnosis, Pengobatan

Fanconi anemia pertama kali dijelaskan pada tahun 1927 oleh dokter anak Swiss Guido Fanconi, yang melaporkan pada 3 bersaudara dengan pansitopenia dan kejahatan fisik. Istilah "anemia Fanconi" diusulkan oleh Negeli pada tahun 1931 untuk merujuk pada kombinasi anemia keluarga Fanconi dan malformasi fisik bawaan. Saat ini, untuk menetapkan diagnosis anemia Fanconi, tidak perlu adanya malformasi atau anemia Fanconi. Anemia Fanconi adalah penyakit resesif autosomal langka, frekuensinya adalah 1 untuk 360.000 anak yang lahir dengan rasio 1,1: 1 yang mendukung anak laki-laki.

Hal ini sekarang dikenal tentang lebih dari 1.200 kasus Fanconi anemia dan jumlah mereka berkembang pesat sebagai akibat dari pengenalan metode diagnostik laboratorium untuk menegakkan diagnosis penyakit pada saudara kandung pasien dengan anemia Fanconi sebelum manifestasi dari anemia aplastik, serta pada pasien dengan malformasi karakteristik, tetapi tidak ada hematologi anomali

[1], [2], [3], [4]

Penyebab Anemia Fanconi

Anemia fanconi adalah penyakit resesif autosomal dengan penetrasi variabel dan heterogenitas genetik. Gerbong heterozygous terjadi pada frekuensi 1: 300. Ketika karyotyping limfosit dan fibroblas pasien anemia Fanconi, kelainan kromosom terdeteksi dalam persentase kasus yang besar. Dipercaya bahwa gen yang cacat yang bertanggung jawab untuk mengurangi sifat reparatif organisme terletak pada kromosom ke-22 dan ke-20.

[5], [6]

Patogenesis Anemia Fanconi

Di sumsum tulang, berkurangnya seluleritas, penindasan semua kuman hemopoiesis (eritroid, myeloid, megakaryocytic), proliferasi jaringan lemak terungkap. Cacat hemopoiesis pada anemia Fanconi terlokalisasi pada tingkat sel induk. Sel hemopoietik memiliki waktu pematangan yang meningkat. Umur eritrosit pada anak-anak dengan anemia Fanconi berkurang secara signifikan (2,5-3 kali).

Gejala Anemia Fanconi

Usia rata-rata diagnosis anemia Fanconi adalah 7,9 tahun untuk anak laki-laki dan 9 untuk anak perempuan, dengan 75% anemia Fanconi didiagnosis berusia antara 3 dan 14 tahun. Peringatan untuk anemia Fanconi tidak boleh dibatasi pada rentang usia: variasi usia pasien yang diagnosisnya dibuat tidak biasa - mulai dari lahir sampai 48 tahun dan dari lahir sampai 32 tahun untuk wanita dan laki-laki.

Penampilan klasik pasien dengan anemia Fanconi adalah pertumbuhan rendah, mikroskop, mikrofalmemia, warna kulit yang gelap ("penyamakan permanen"), daerah hiper dan hipopigmentasi pada kulit dan selaput lendir dan jari-jari yang jelek. Dengan anemia Fanconi, berbagai organ dan sistem dipengaruhi oleh malformasi kongenital dan anomali perkembangan pada tingkat yang tidak sama. Sekitar 6% pasien tidak memiliki kelainan sama sekali. Sebelumnya, kasus seperti itu dijelaskan dalam literatur dengan nama anemia Estrena-Dameshek - dengan nama penulisnya, yang pada tahun 1947 menggambarkan 2 keluarga dengan anemia hipoplastik konstitusional tanpa cacat perkembangan. Diagnosis anemia Fanconi harus dikonfirmasi dengan tes hipersensitivitas kromosom, terutama karena kelainan perkembangan mungkin umum terjadi pada anemia Fanconi dan anemia aplastik herediter lainnya, misalnya diskeratosis kongenital. Tingkat keparahan cacat perkembangan bisa sangat bervariasi bahkan di dalam keluarga yang sama: banyak kasus anemia Fanconi di antara saudara kandung diketahui, salah satunya tidak memiliki cacat perkembangan, dan yang lainnya menderita.

Tanda laboratorium anemia Fanconi

Aplasia aritirial adalah manifestasi paling umum dari anemia Fanconi, namun pengamatan homozigot homolog awalnya secara alami hematologis telah menunjukkan bahwa seringkali trombositopen atau leukopenia mendahului perkembangan pansitopenia. Kelainan hematologi pertama pada anemia Fanconi secara alami ditemukan setelah infeksi virus pernafasan, vaksinasi, kadang-kadang hepatitis - seperti yang khas untuk anemia aplastik idiopatik. Untuk anemia Fanconi, bahkan diutamakan makrositosis adalah khas bahkan pada fase pra-anemia, disertai dengan peningkatan yang signifikan pada tingkat hemoglobin janin. Sumsum tulang biasanya habis dari unsur seluler hematopoietik, limfosit mendominasi, sel plasma, sel mast dan sel stroma ditemukan - gambaran klinis yang tidak dapat dibedakan dari anemia aplastik idiopatik. Seringkali di dalam aspirasi sumsum tulang belakang, dismyelopoiesis dan dyserothyroposis, khususnya megaloblasticity, ditemukan, yang oleh Fanconi disebut anemia ini "merusak". Pada spesimen biopsi sumsum tulang, tahap awal penyakit ini menunjukkan daerah hypercellular hemopoiesis residu aktif yang hilang saat penyakit berkembang.

Salah satu karakteristik fenomena dasar sel darah pasien dengan Fanconi anemia, - itu adalah kecenderungan mereka terhadap pembentukan anomali kromosom tertentu - diskontinuitas menyusui pertukaran endoreduplikasi oleh kultur sel in vitro. Inkubasi limfosit PHA-dirangsang pasien dengan Fanconi anemia dengan agen alkylating bifunctional yang menyebabkan silang DNA antara dasar guanidin terletak baik di satu dan dua rantai yang saling melengkapi - Nitrogen-mustard, obat platinum, mitomycin C dan terutama diepoxybutane - secara dramatis meningkatkan jumlah penyimpangan. Fenomena ini, yang disebut efek clastogenic, adalah dasar dari diagnosis modern dan diagnosis diferensial anemia Fanconi sejak penyimpangan spontan keduanya bisa hadir pada pasien dengan Fanconi anemia, dan hadir pada pasien dengan sindrom lainnya, pada sindrom Nijmegen tertentu. Di bawah pengaruh agen alkylating bifunctional melambat siklus sel: pasien dengan sel anemia Fanconi berhenti di fase G2 dari siklus mitosis, yang merupakan dasar untuk pengembangan tes diagnostik lain untuk Fanconi anemia oleh aliran fluorometry.

Usia dari penampilan pertama anemia Fanconi dalam satu keluarga sering sesuai, namun mungkin berbeda secara signifikan, termasuk pada kembar identik. Di masa lalu, dengan tidak adanya pengobatan khusus (androgen atau transplantasi sumsum tulang) dan melaksanakan hanya penyakit transfusi telah terus berkembang 80% dari pasien meninggal karena komplikasi pansitopenia dalam waktu 2 tahun setelah diagnosis anemia aplastik dan hampir semua pasien meninggal setelah 4 tahun. Perlu disebutkan bahwa telah terjadi beberapa kasus perbaikan spontan dan bahkan pemulihan parameter hematologi yang lengkap.

Perkembangan paling umum dari presentasi hematologis anemia Fanconi adalah leukemia akut dan sindrom myelodysplastic. Sekitar 10% pasien dengan anemia Fanconi, yang kasus klinisnya dijelaskan dalam literatur, kemudian mengembangkan leukemia akut. Dalam semua kasus, kecuali 2, leukemia adalah myeloid. Bahkan ada kasus diagnosis anemia Fanconi pada pasien sitopenia residual bertahun-tahun setelah kemoterapi AML berhasil. Agak menurunkan kejadian sindrom myelodysplastic sekitar 5%, dan hanya seperlima dari pasien ini yang mengikuti evolusi MDS di AML dan beberapa pasien dengan IBS telah hidup lebih dari 10 tahun. Menurut penelitian Register Anemia Fanconi Internasional, risiko pengembangan AML atau MDS pada pasien dengan anemia Fanconi adalah 52% sampai 40 tahun. Seringkali, anomali kariotipik (monosomi 7, trisomi 21, deletion 1) diidentifikasi yang memungkinkan kita untuk mengklasifikasikan AML dan MDS pada pasien dengan anemia Fanconi sebagai sekunder. Menariknya, walaupun risiko pengembangan MDS / AML pada pasien dengan kelainan kromosom sekitar 10 kali lebih tinggi daripada tanpa mereka, kehadiran penyimpangan kromosom tidak berarti pengembangan MDS. Klon yang menahan anomali bisa hilang secara spontan atau bergantian.

Selain kelainan hematologis, anemia Fanconi ditandai dengan kecenderungan mengembangkan tumor. Risiko pengembangan tumor ganas pada pasien dengan anemia Fanconi adalah 10%, dimana 5% jatuh pada tumor hati dan 5% pada tumor lainnya. Tumor yang kurang umum pada anak-anak - usia rata-rata diagnosis tumor hati adalah 16 tahun, dan tumor yang tersisa - 23 tahun. Tumor hati (hepatocellular carcinoma, hepatoma, adenoma, dll.), Serta peliosis ("danau darah") lebih sering terjadi pada pria (rasio 1,6: 1), dan penggunaan androgen meningkatkan risiko kejadiannya. Pada saat yang sama, tumor ekstrahepatik lebih sering terjadi pada wanita (rasio 3: 1) bahkan setelah dikeluarkannya tumor ginekologis. Bentuk kanker yang paling sering terjadi pada anemia Fanconi adalah karsinoma sel punca pada lidah dan kanker kerongkongan, yang mencakup lebih dari 30% semua tumor ekstrahepatik pada anemia Fanconi, tumor yang tersisa adalah 5-7 kali lebih jarang terjadi.

Pengobatan Anemia Fanconi

Seperti telah disebutkan, pengobatan simtomatik anemia aplastik dengan anemia Fanconi tidak dapat secara radikal mengubah prognosis penyakit. Kelompok obat pertama dan satu-satunya yang dapat memperbaiki prognosis jangka pendek dan menengah untuk anemia Fanconi adalah androgen. Untuk pertama kalinya mereka telah berhasil digunakan untuk pengobatan anemia Fanconi Shahidi dan Diamond pada tahun 1959, di androgen Barat yang paling populer dengan efek samping yang dapat diterima sehubungan dengan melayani oksimetalon (dosis 2-5 mg / kg), di Ukraina masih menggunakan methandrostenolone (dosis 0 2-0,4 mg / kg). Dalam pengobatan androgen, respon hematologis dengan berbagai kualitas dicapai pada sekitar 50% pasien. Efek androgen diwujudkan setelah 1-2 bulan, dan kemudian bangkit terjadi tingkat leukosit, dan di giliran terakhir meningkatkan jumlah trombosit, dengan dataran tinggi untuk mencapai respon platelet sering membutuhkan 6-12 bulan. Dalam kasus pembatalan androgen di hampir semua pasien ada kambuh, tidak ada kambuh setelah penghentian androgen pansitopenia dijelaskan dalam hanya sejumlah kecil pasien dan, sebagai suatu peraturan, telah dikaitkan dengan masa pubertas. Itulah sebabnya setelah mencapai peningkatan hematologi maksimum, dosis androgen harus dikurangi dengan hati-hati, tidak menghapusnya sama sekali. Aplikasi androgen meningkat secara signifikan harapan hidup pasien merespon pengobatan: waktu kelangsungan hidup rata-rata 9 tahun setelah diagnosis vs 2,5 tahun, masing-masing untuk orang-orang pasien yang pengobatan androgen tidak efektif. Sebelumnya untuk mencegah keterlambatan penutupan zona pertumbuhan bersama dengan androgen prednisolon diberikan dengan dosis 5.10 mg setiap hari, tetapi nilai independen dalam pengobatan anemia glukokortikosteroid Fanconi tidak memiliki.

Saat ini, satu-satunya metode untuk penyembuhan akhir sindrom hematologi pada anemia Fanconi adalah transplantasi alogenik sel induk hematopoietik (TSCC). Secara total, lebih dari 250 transplantasi sel hemopoietik telah dilakukan untuk anemia Fanconi.

Kesulitan tertentu adalah masalah pengobatan leukemia dan sindrom myelodysplastic pada pasien dengan Fanconi anemia, karena sensitivitas meningkat dari jaringan pasien tersebut ke banyak agen kemoterapi dan mengurangi cadangan sumsum tulang predisposisi perkembangan toksisitas visceral dan hematologi parah. Sampai saat ini, sebagian besar dari lebih dari 100 pasien dengan anemia Fanconi dengan leukemia dan sindrom myelodysplastic telah meninggal dunia. Sebagai aturan, kematian terjadi dalam waktu 2 bulan setelah diagnosis leukemia, walaupun kasus diagnosis anemia Fanconi bertahun-tahun setelah keberhasilan pengobatan leukemia akut berbicara setidaknya kemungkinan teoritis kemoterapi yang berhasil. Yang lebih optimis adalah prognosis pada pasien AML dan MDS, yang menjalani TSCT allogeneic tanpa kemoterapi sebelumnya.

Apa prognosis anemia Fanconi?

Tanpa transplantasi sumsum tulang yang berhasil, anemia Fanconi memiliki prognosis yang serius. Pada saat yang sama, pasien menderita lebih banyak dan meninggal lebih sering bukan karena anemia, tapi dari infeksi oportunistik karena neutropenia dan cacat imunitas atau peningkatan perdarahan akibat trombositopenia. Anak-anak dengan anemia Fanconi memiliki peningkatan risiko pengembangan leukemia non-limfoid (5-10%).