Antihipoksan

Antihypoxants - obat yang dapat mencegah, mengurangi atau menghilangkan manifestasi hipoksia akibat pemeliharaan metabolisme energi dalam suatu rezim yang cukup untuk melestarikan struktur dan aktivitas fungsional sel, bahkan pada tingkat minimum yang diijinkan.

Salah satu proses patologis universal pada tingkat sel untuk semua keadaan kritis adalah sindrom hipoksia. Dalam hal klinis "murni" hipoksia jarang, paling sering mempersulit jalannya penyakit yang mendasari (syok, kehilangan darah besar, kegagalan pernafasan berbagai alam, gagal jantung, koma, kolaptoidnye tanggapan, janin hipoksia selama kehamilan, persalinan, anemia, intervensi bedah dan lainnya).

Istilah "hipoksia" mengacu pada kondisi di mana asupan atau penggunaan O2 di dalam sel tidak cukup untuk mempertahankan produksi energi optimal.

Defisit energi yang mendasari segala bentuk hipoksia menyebabkan perubahan metabolik dan struktural yang serupa secara kualitatif di berbagai organ dan jaringan. Perubahan ireversibel dan kematian sel hipoksia akibat melanggar banyak jalur metabolisme dalam sitoplasma dan mitokondria, terjadinya asidosis oleh aktivasi bebas kerusakan oksidasi radikal membran biologis, mempengaruhi baik bilayer lipid dan protein membran, termasuk enzim. Produksi energi sehingga tidak cukup dalam mitokondria di bawah hipoksia menyebabkan pengembangan beragam perubahan yang merugikan yang pada gilirannya mengganggu fungsi mitokondria dan hasilnya di defisit energi yang lebih besar, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kerusakan ireversibel dan kematian sel.

Pelanggaran homeostasis energi sel sebagai penghubung utama dalam pembentukan sindroma hipoksia menempatkan tugas farmakologi untuk mengembangkan sarana yang menormalkan metabolisme energi.

[1], [2], [3], [4]

Apa itu antihypoxants?

Antihypoxants yang sangat efektif pertama diciptakan pada tahun 60an. Obat pertama dari jenis ini adalah gutimine (guanylthiourea). Dalam modifikasi molekul guatimin, kepentingan khusus kehadiran sulfur dalam komposisinya ditunjukkan, karena penggantian dengan O2 atau selenium sepenuhnya menghilangkan efek protektif guatimin selama hipoksia. Oleh karena itu, pencarian lebih lanjut mengikuti jalan untuk menciptakan senyawa yang mengandung belerang dan menyebabkan sintesis amoksin antihipsi yang lebih aktif (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Pemberian amtisol pada 15 sampai 20 menit pertama setelah kehilangan darah secara besar-besaran mengakibatkan percobaan untuk mengurangi jumlah hutang oksigen dan penyertaan mekanisme kompensasi pelindung yang cukup efektif, yang berkontribusi terhadap tolerabilitas kehilangan darah yang lebih baik dengan latar belakang penurunan kritis volume darah yang beredar.

Penggunaan amtisol dalam kondisi klinis memungkinkan untuk menarik kesimpulan serupa tentang pentingnya pemberian awal untuk meningkatkan efektivitas terapi transfusi jika terjadi kehilangan darah masif dan pencegahan gangguan berat pada organ vital. Pada pasien ini, setelah pemberian amtisol, aktivitas motorik meningkat lebih awal, dyspnea dan takikardia menurun, dan aliran darah kembali normal. Perlu dicatat bahwa tidak ada pasien yang memiliki komplikasi purulen setelah intervensi bedah. Hal ini disebabkan kemampuan amtisol untuk membatasi pembentukan imunosupresi pograumatik dan mengurangi risiko komplikasi infeksi luka mekanis berat.

Amtizol dan guthimine menyebabkan efek protektif dari hipoksia yang disedot. Amtizol mengurangi suplai oksigen jaringan dan, karena ini, memperbaiki kondisi pasien yang dioperasi, meningkatkan aktivitas motorik mereka pada periode awal periode pasca operasi.

Gutimin memiliki efek nefroprotektif yang jelas pada iskemia ginjal pada percobaan dan klinik.

Dengan demikian, materi percobaan dan klinis akan menjadi dasar kesimpulan generalisasi berikut.

1. Obat gutimine seperti amtizol dan memiliki efek perlindungan nyata dalam kondisi kekurangan oksigen dari asal yang berbeda yang membentuk dasar untuk keberhasilan pengobatan lain, efektivitas yang melawan aplikasi antihypoxants meningkat yang sering penting untuk menyelamatkan hidup pasien dalam keadaan darurat.
2. Antihypoxants bertindak pada seluler, dan tidak pada tingkat sistemik. Hal ini dinyatakan dalam kemampuan mempertahankan fungsi dan struktur berbagai organ dalam kondisi hipoksia regional, yang hanya mempengaruhi organ tersendiri.
3. Penggunaan antihypoxants secara klinis memerlukan penelitian mekanisme tindakan perlindungan dengan hati-hati dengan tujuan mengklarifikasi dan memperluas indikasi penggunaan, pengembangan obat baru yang lebih aktif dan kombinasi yang mungkin.

Mekanisme kerja guatimine dan amtisol sangat kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. Dalam penerapan efek antihypoxic obat ini, sejumlah isu penting:

1. Penurunan kebutuhan oksigen tubuh (organ), yang berbasis, nampaknya pada penggunaan hemat oksigen. Ini mungkin akibat penindasan spesies oksidasi non-fosforilasi; Secara khusus, telah ditetapkan bahwa gutimine dan amtisol dapat menekan proses oksidasi mikrosomal di hati. Obat antihypoxic ini juga menghambat reaksi oksidasi radikal bebas di berbagai organ dan jaringan. O2 juga bisa dihemat sebagai akibat pengurangan total kontrol pernafasan di semua sel.
2. Pemeliharaan glikolisis di bawah kondisi keterbatasan dirinya yang cepat selama hipoksia karena akumulasi kelebihan laktat, pengembangan asidosis dan penipisan cadangan NAD.
3. Pemeliharaan struktur dan fungsi mitokondria selama hipoksia.
4. Perlindungan membran biologis.

Semua antihypoxants sampai batas tertentu mempengaruhi proses oksidasi radikal bebas dan sistem antioksidan endogen. Efek ini adalah efek antioksidan langsung atau tidak langsung. Tindakan tidak langsung melekat pada semua antihypoxants, yang langsung mungkin tidak ada. Tidak langsung efek antioksidan sekunder mengikuti dari antigipoksantov tindakan utama - mempertahankan sel potensi energi yang cukup tinggi pada kekurangan O2, yang pada gilirannya mencegah perubahan metabolik yang merugikan yang pada akhirnya mengarah pada aktivasi bebas penghambatan oksidasi radikal dan sistem antioksidan. Amtizol memiliki efek antioksidan tidak langsung dan langsung, dalam guatimina, tindakan langsung jauh lebih lemah.

Kontribusi tertentu terhadap efek antioksidan juga disumbangkan oleh kemampuan gutimine dan amtizol untuk menghambat lipolisis sehingga mengurangi jumlah asam lemak bebas yang bisa mengalami oksidasi peroksida.

Efek antioksidan total dari antihypoxants ini dimanifestasikan oleh penurunan akumulasi dalam jaringan hidroperoksida lipid, konjugat diena, dialdehida malon; Juga, penurunan kandungan glutathione yang berkurang dan aktivitas superoksida dismutase dan katalase terhambat.

Dengan demikian, hasil penelitian eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa perkembangan antihypoxant cukup menjanjikan. Saat ini, bentuk obat baru amtisol telah diciptakan dalam bentuk obat terliofilisasi dalam botol. Sementara di seluruh dunia hanya satu obat yang digunakan dalam praktik medis yang diketahui, dengan efek antihypoxic. Misalnya, persiapan trimetazidine (preduktal «Servier» perusahaan) digambarkan sebagai antihypoxant tunggal stabil menunjukkan sifat pelindung untuk semua bentuk penyakit jantung iskemik, yang sebanding atau lebih baik dari aktivitas sarana antiginalnye diketahui paling efektif dari tahap pertama (nitrat, ß-blocker dan antagonis kalsium) .

Antihypoxant lain yang diketahui adalah pembawa alami elektron dalam rantai sitokrom sitrus c. Sitokrom eksogen c dapat berinteraksi dengan mitokondria sitokrom-c-kekurangan dan merangsang aktivitas fungsional mereka. Kemampuan sitokrom c untuk menembus membran biologis yang rusak dan merangsang proses produksi energi dalam sel adalah fakta yang mapan.

Penting untuk dicatat bahwa pada kondisi fisiologis normal, membran biologis tidak permeabel terhadap sitokrom eksogen c.

Dalam praktik medis, komponen alami lain dari rantai mitokondria pernafasan, ubiquinon (ubinon), sedang digunakan.

Dalam prakteknya, oliphene antihypoxant juga diperkenalkan, yang merupakan poliokuin sintetis. Oliphen efektif dalam kondisi patologis dengan sindroma hipoksia, namun studi perbandingan antara olipen dan amtizole telah menunjukkan aktivitas terapeutik dan keamanan amtisol yang hebat. Menciptakan antimypoxant mexidol, yang merupakan emoxipine antioksidan suksinat.

Dinyatakan aktivitas antihypoxic memiliki perwakilan individu dari kelompok yang disebut senyawa penghasil energi, terutama creatine phosphate, yang memberikan resynthesis anaerobik ATP selama hipoksia. Persiapan creatine phosphate (neoton) dalam dosis tinggi (sekitar 10-15 g per 1 infus) berguna pada infark miokard, gangguan irama jantung kritis, stroke iskemik.

ATP dan senyawa terfosforilasi lainnya (fruktosa-1, 6-difosfat, glukosa-1-fosfat) menunjukkan aktivitas antihypoxic rendah karena defosforilasi hampir dalam darah dan masuk ke dalam sel dalam bentuk yang kurang energi.

Aktivitas antihypoxic, tentu saja, berkontribusi pada efek terapeutik pirametam (nootropil), yang digunakan sebagai alat terapi metabolik, praktis tidak beracun.

Jumlah antihypoxants baru yang ditawarkan untuk studi meningkat dengan cepat. N. Yu Semigolovsky (1998) melakukan studi komparatif tentang keampuhan 12 antihypoxants produksi dalam negeri dan luar negeri yang dikombinasikan dengan terapi infark miokard intensif.

Efek antihypoxic obat

Proses jaringan mengkonsumsi oksigen dianggap sebagai target tindakan antihypoxants. Penulis menunjukkan bahwa metode modern pencegahan dan pengobatan obat hipoksia primer dan sekunder didasarkan pada penggunaan agen antihypoxic yang merangsang pengangkutan oksigen ke jaringan dan mengkompensasi pergeseran metabolik negatif yang terjadi dengan kekurangan oksigen. Perspektif adalah pendekatan yang didasarkan pada penggunaan obat farmakologis yang dapat mengubah intensitas metabolisme oksidatif, yang membuka kemungkinan pengendalian proses pemanfaatan oksigen melalui jaringan. Antihypoxants - benzopomin dan azamopin tidak memberikan efek menindas pada sistem fosforilasi mitokondria. Adanya efek penghambatan zat uji pada proses LPO dari berbagai sifat memungkinkan seseorang untuk mengasumsikan efek senyawa kelompok ini pada hubungan umum dalam rantai pembentukan radikal. Kemungkinan fakta bahwa efek antioksidan berhubungan dengan reaksi langsung zat uji dengan radikal bebas tidak dikecualikan. Dalam konsep perlindungan farmakologis membran pada hipoksia dan iskemia, penghambatan proses LPO niscaya memainkan peran positif. Pertama-tama, melestarikan cadangan antioksidan di dalam sel menghalangi disintegrasi struktur membran. Konsekuensi dari hal ini adalah pelestarian aktivitas fungsional aparatus mitokondria, yang merupakan salah satu kondisi terpenting untuk menjaga kelangsungan hidup sel dan jaringan di bawah kondisi efek deenergizing yang parah. Pelestarian organisasi membran akan menciptakan kondisi yang menguntungkan untuk aliran difusi oksigen ke arah cairan interstisial - sitoplasma sel-mitokondria, yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi O2 optimal dalam zona interaksinya dengan sitokrom. Penggunaan agen antihypoxic benzomopin dan guatimine meningkatkan tingkat kelangsungan hidup hewan setelah kematian klinis masing-masing sebesar 50% dan 30%. Obat-obatan tersebut menyediakan hemodinamik yang lebih stabil pada periode pasca-menstruasi, berkontribusi pada penurunan asam laktat dalam darah. Gutimin memiliki efek positif pada garis dasar dan dinamika parameter yang dipelajari pada masa pemulihan, namun kurang jelas dibandingkan dengan benzomopin. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa benzomopin dan guzumine memiliki efek perlindungan preventif saat meninggal karena kehilangan darah dan berkontribusi pada peningkatan tingkat kelangsungan hidup hewan setelah kematian klinis 8 menit. Saat mempelajari aktivitas teratogenik dan embriotoksik dari antihypoxant sintetis - benzomopin - dosis 208,9 mg / kg berat badan dari hari pertama sampai hari ke 17 kehamilan sebagian fatal bagi wanita hamil. Keterlambatan perkembangan embrio jelas terkait dengan efek toksik umum pada ibu dengan dosis antihypoxant dosis tinggi. Dengan demikian, benzomopin bila diberikan pada tikus hamil dengan dosis 209,0 mg / kg selama periode dari tanggal 1 sampai 17 atau dari hari ke 7 sampai tanggal 15 kehamilan tidak menimbulkan efek teratogenik, namun memiliki efek embriotoksik potensial yang lemah. .

Efek antihypoxic dari agonis reseptor benzodiazepin ditunjukkan dalam karya. Penggunaan klinis benzodiazepin selanjutnya memastikan keefektifannya yang tinggi sebagai agen antihypoxic, walaupun mekanisme efek ini tidak jelas. Dalam percobaan, kehadiran di otak dan beberapa organ perifer dari reseptor untuk benzodiazepin eksogen ditunjukkan. Dalam percobaan pada tikus, diazepam dengan jelas menunda perkembangan gangguan irama pernafasan, munculnya kejang-kejang hipoksia, dan memperpanjang rentang kehidupan hewan (dalam dosis 3, 5, 10 mg / kg, rentang hidup pada kelompok utama adalah 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 dan 65 ± 8,2 min, pada kontrol 20 ± 1,2 menit). Dipercaya bahwa efek antihypoxic benzodiazepin dikaitkan dengan sistem reseptor benzodiazepin yang terlepas dari kontrol GABA-ergik, setidaknya dari reseptor GABA.

Sejumlah penelitian modern dengan meyakinkan menunjukkan kemanjuran antihypoxants yang tinggi dalam pengobatan lesi otak hipoksia-iskemik pada sejumlah komplikasi kehamilan (bentuk gestosis berat, insufisiensi fetoplasenta, dan lain-lain), dan juga dalam praktik neurologis.

Regulator dengan efek antihapoksik yang diucapkan meliputi zat-zat seperti: 

• penghambat fosfolipase (mecaprin, klorokuin, batamethasone, ATP, indometasin);
• penghambat siklooksigenase (mengubah asam arakidonat menjadi zat antara) - ketoprofen;
• penghambat sintesis tromboksan - imidazol;
• aktivator sintesis prostaglandin PC12-cinnarizine.

Koreksi gangguan hipoksia harus komprehensif, melibatkan antigipoksangov, yang berpengaruh pada berbagai link dari proses patologis, terutama pada tahap awal fosforilasi oksidatif, sebagian besar menderita defisit substrat tinggi seperti ATP.

Ini adalah pemeliharaan konsentrasi ATP pada tingkat neuron dalam kondisi hipoksia yang menjadi sangat signifikan.

Proses di mana ATP berpartisipasi dapat dibagi menjadi tiga tahap berturut-turut:

1. depolarisasi membran, disertai dengan inaktivasi Na, K-ATPase dan peningkatan kadar ATP lokal;
2. sekresi mediator, di mana aktivasi ATPase dan peningkatan pengeluaran ATP diamati;
3. pengeluaran ATP dengan kompensasi mencakup sistem resynthesisnya, yang diperlukan untuk repolarisasi selaput, pelepasan Ca dari terminal neuron, dan proses pemulihan pada sinapsis.

Dengan demikian, konten yang memadai dari ATP dalam struktur saraf tidak hanya menyediakan aliran yang memadai semua tahap fosforilasi oksidatif, yang memungkinkan keseimbangan energi dari sel-sel dan berfungsinya reseptor, akhirnya memungkinkan Anda untuk menyimpan aktivitas neuro-trofik integratif otak, yang merupakan prioritas tinggi untuk setiap kritis negara bagian.

Pada kondisi kritis, efek hipoksia, iskemia, gangguan mikrosirkulasi dan endotoksemia mempengaruhi semua bidang kehidupan pendukung organisme. Setiap fungsi fisiologis organisme atau proses patologis adalah hasil proses integratif, dimana krusialnya adalah regulasi saraf. Pemeliharaan homeostasis dilakukan oleh pusat korteks dan vegetatif yang lebih tinggi, pembentukan retikuler batang, hummock visual, nukleus spesifik dan nonspesifik hipotalamus, neurohipofisis.

Struktur neuron ini mengendalikan aktivitas "blok kerja" dasar tubuh, seperti sistem pernapasan, sirkulasi darah, pencernaan, dan lain-lain, melalui aparatus sinapsis reseptor.

Untuk proses homeostasis dari sisi sistem saraf pusat, pemeliharaan fungsi yang sangat penting dalam kondisi patologis, dikoordinasikan reaksi adaptif.

Peran adaptif-trofik dari sistem saraf dimanifestasikan dalam kasus ini oleh perubahan aktivitas neuronal, proses neurokimia, pergeseran metabolik. Sistem saraf simpatik dalam kondisi patologis mengubah kesiapan fungsional organ dan jaringan.

Dalam jaringan saraf itu sendiri, dalam kondisi patologis, proses dapat terjadi yang sampai batas tertentu serupa dengan perubahan adaptasi-trofik di pinggiran. Mereka diwujudkan dengan menggunakan sistem monominergik otak, yang berasal dari sel batang otak.

Dalam banyak hal, ini adalah fungsi pusat otonom yang menentukan jalannya proses patologis di negara-negara kritis pada periode pasca-menstruasi. Mempertahankan metabolisme serebral yang adekuat memungkinkan pengawetan efek trofik adaptif dari sistem saraf dan mencegah perkembangan dan perkembangan sindrom multiple organ failure.

[5], [6], [7]

Aktovegin dan institut tersebut

Sehubungan dengan yang dijelaskan dalam rangkaian antihypoxants, yang secara aktif mempengaruhi kandungan nukleotida siklik di dalam sel, oleh karena itu, metabolisme serebral, aktivitas integratif sistem saraf, ada beberapa obat multikomponen "Actovegin" dan "Instenon".

Kemungkinan koreksi farmakologis hipoksia dengan Actovegin telah lama diteliti, namun karena beberapa alasan penggunaannya sebagai antihipoksi langsung dalam terapi terminal dan keadaan kritis jelas tidak cukup.

Gemoderivat yang diinspirasikan oleh aktovegin dari serum betis muda - mengandung kompleks oligopeptida molekul rendah dan turunan asam amino.

Actovegin merangsang proses energi metabolisme fungsional dan anabolisme pada tingkat sel, terlepas dari keadaan organisme, terutama pada kondisi hipoksia dan iskemia akibat peningkatan akumulasi glukosa dan oksigen. Meningkatkan pengangkutan glukosa dan oksigen ke dalam sel dan meningkatkan pemanfaatan intraseluler mempercepat metabolisme ATP. Dalam kondisi penerapan aktovegin, jalur oksidasi paling anaerobik, khas untuk hipoksia, yang mengarah ke pembentukan hanya dua molekul ATP, digantikan oleh rute aerobik, dimana 36 molekul ATP terbentuk. Dengan demikian, penggunaan aktovegin memungkinkan peningkatan 18 kali lipat dalam efisiensi fosforilasi oksidatif dan peningkatan hasil ATP, memastikan kandungannya cukup.

Semua mekanisme yang dianggap tindakan antihipoksik dari substrat fosforilasi oksidatif, dan pertama dari semua ATP, diwujudkan dalam kondisi penerapan Actovegin, terutama dalam dosis besar.

Menggunakan aktovegina dosis besar (hingga 4 g bahan kering per hari intravena) memungkinkan untuk mencapai peningkatan pasien, mengurangi durasi ventilasi mekanis, penurunan kejadian sindrom kegagalan organ multiple setelah menderita kondisi kritis, mengurangi angka kematian, mengurangi lama tinggal di unit perawatan intensif.

Dalam kondisi hipoksia dan iskemia, terutama otak, sangat efisien dan penggunaan gabungan aktovegina instenona (multikomponen aktivator neyrometabolizma) memiliki sifat stimulator kompleks limbik-reticular karena aktivasi oksidasi anaerobik dan siklus pentosa. Stimulasi oksidasi anaerobik akan memberikan substrat energi untuk sintesis dan metabolisme neurotransmiter dan mengembalikan transmisi sinaptik, depresi adalah mekanisme patogenetik terkemuka gangguan kesadaran dan defisit neurologis selama hipoksia dan iskemia.

Dengan penggunaan actovegin dan instenon gabungan, dimungkinkan untuk mencapai dan mengaktifkan kesadaran pasien yang mengalami hipoksia akut akut, yang mengindikasikan pelestarian mekanisme integratif dan regulasi-trofik dari sistem saraf pusat.

Hal ini juga dibuktikan dengan penurunan kejadian gangguan serebral dan sindrom multiple organ failure pada terapi antihypoxic yang kompleks.

Probucol

Probucol saat ini adalah salah satu dari sedikit antihypoxants dalam negeri yang terjangkau dan murah, yang menyebabkan moderat, dan dalam beberapa kasus, penurunan kolesterol dalam serum secara signifikan dalam serum. Mengurangi tingkat high-density lipoprotein (HDL) probucol adalah karena membalikkan pengangkutan kolesterol. Perubahan dalam transportasi balik dalam pengobatan dengan probucol dinilai terutama oleh aktivitas pengalihan ester kolesterol (PECC) dari HDL ke sangat rendah dan kepadatan rendah lipoprotein (masing-masing VLDL dan L PN). Ada juga faktor lain - apoprotin E. Hal ini menunjukkan bahwa ketika probucol digunakan selama 3 bulan, kadar kolesterol berkurang 14,3%, dan setelah 6 bulan - sebesar 19,7%. Menurut pendapat MG Gribogorova dkk. (1998), ketika probucol digunakan, efektivitas tindakan penurunan lipid terutama bergantung pada fitur metabolisme lipoprotein pada pasien, dan tidak ditentukan oleh konsentrasi probucol dalam darah; peningkatan dosis probucol dalam banyak kasus tidak berkontribusi terhadap penurunan kolesterol lebih lanjut. Sifat antioksidan yang diucapkan dari probucol diungkap, sementara stabilitas membran eritrosit (penurunan LPO) meningkat, dan efek penurunan lipid moderat, yang secara bertahap hilang setelah perawatan, juga terungkap. Ketika probucol digunakan, pada beberapa pasien, penurunan nafsu makan, kembung dicatat.

Yang menjanjikan adalah penggunaan antioksidan koenzim Q10, yang mempengaruhi oksidasi lipoprotein dalam plasma darah dan resistensi anti peroksida plasma pada pasien dengan penyakit jantung koroner. Sejumlah penelitian modern telah menunjukkan bahwa mengkonsumsi vitamin E dan C dosis besar menyebabkan peningkatan kinerja klinis, pengurangan risiko pengembangan penyakit arteri koroner dan tingkat kematian akibat penyakit ini.

Penting untuk dicatat bahwa studi tentang dinamika indikator LPO dan AOS dengan latar belakang pengobatan IHD dengan berbagai obat antianginum menunjukkan bahwa hasil pengobatan berhubungan langsung dengan tingkat LPO: semakin tinggi kandungan produk LPO dan semakin rendah aktivitas AOS, semakin sedikit efek terapi. Namun, antioksidan belum banyak digunakan dalam terapi sehari-hari dan pencegahan sejumlah penyakit. 

Melatonin

Penting untuk dicatat bahwa sifat antioksidan melatonin tidak dimediasi melalui reseptornya. Dalam penelitian eksperimental menggunakan metode penentuan kehadiran di media belajar dari salah satu radikal bebas aktif OH terungkap bahwa melatonin memiliki aktivitas jauh lebih jelas dalam hal OH inaktivasi dari seperti AD intraseluler yang kuat, seperti glutathione dan manitol. Juga secara in vitro, telah ditunjukkan bahwa melatonin memiliki aktivitas antioksidan yang lebih kuat terhadap ROO peroksil radikal daripada antioksidan vitamin E. Selain itu, peran prioritas melatonin sebagai pelindung DNA ditunjukkan pada Starak (1996), dan sebuah fenomena yang membuktikan peran utama melatonin (endogen) dalam mekanisme perlindungan AO.

Peran melatonin dalam melindungi makromolekul dari stres oksidatif tidak terbatas pada DNA nuklir saja. Efek proteksi protein melatonin sebanding dengan glutathione (salah satu antioksidan endogen paling kuat).

Akibatnya, melatonin memiliki sifat pelindung untuk kerusakan radikal bebas pada protein. Tentu saja, studi tentang peran melatonin dalam gangguan LPO sangat diminati. Sampai saat ini, salah satu lipo yang paling kuat adalah vitamin E (a-tocopherol). Dalam percobaan in vitro dan in vivo dengan membandingkan keampuhan vitamin E dan melatonin telah menunjukkan bahwa melatonin adalah 2 kali lebih aktif dalam hal inaktivasi ROO radikal daripada vitamin E. Seperti efisiensi tinggi AO melatonin tidak dapat dijelaskan hanya dengan kemampuan melatonin untuk mengganggu proses peroksidasi lipid oleh inaktivasi ROO, tetapi juga termasuk inaktivasi radikal OH, yang merupakan salah satu penggagas proses LPO. Selain aktivitas melatonin yang tinggi itu sendiri, percobaan in vitro ditemukan bahwa metabolitnya 6-hydroxymelatonin, yang dibentuk oleh metabolisme melatonin di hati, memberikan efek yang jauh lebih nyata pada LPO. Akibatnya, di dalam tubuh, mekanisme perlindungan terhadap kerusakan radikal bebas mencakup tidak hanya efek melatonin, tapi juga setidaknya salah satu metabolitnya.

Untuk praktik kebidanan, penting juga untuk menyatakan bahwa salah satu faktor yang menyebabkan efek racun bakteri pada tubuh manusia adalah stimulasi proses LPO oleh bakteri lipopolisakarida.

Dalam percobaan hewan, kemanjuran tinggi melatonin ditunjukkan sehubungan dengan perlindungan terhadap stres oksidatif yang disebabkan oleh bakteri lipopolisakarida.

Penulis penelitian ini menekankan bahwa efek AO melatonin tidak terbatas pada satu jenis sel atau jaringan, tetapi bersifat organisme.

Selain fakta bahwa melatonin sendiri memiliki sifat AO, ia mampu merangsang peroksidase glutathione yang terlibat dalam konversi glutathione yang berkurang menjadi bentuk oksidasinya. Selama reaksi ini, molekul H2O2, yang aktif dalam hal menghasilkan radikal OH yang sangat beracun, berubah menjadi molekul air, dan ion oksigen bergabung dengan glutathione untuk membentuk glutathione teroksidasi. Hal ini juga menunjukkan bahwa melatonin dapat menonaktifkan enzim (nitrikoksidsintetazu), yang mengaktifkan proses produksi oksida nitrat.

Efek melatonin di atas menjadikannya salah satu antioksidan endogen terkuat.

Efek antihypoxic obat antiinflamasi non steroid

Dalam karya Nikolov dkk. (1983) dalam percobaan pada tikus mempelajari efek indometasin, asam asetilsalisilat, ibuprofen, dan lainnya pada waktu bertahan hidup hewan di bawah hipoxia anoksik dan hipobarik. Indometasin digunakan pada dosis 1-10 mg / kg berat badan ke dalam, dan antihypoxants yang tersisa dalam dosis berkisar antara 25 sampai 200 mg / kg. Telah ditetapkan bahwa indometasin meningkatkan waktu bertahan hidup dari 9 sampai 120%, asam asetilsalisilat 3 sampai 98% dan ibuprofen dari 3 menjadi 163%. Zat yang dipelajari paling efektif dalam hipoksia hipobarik. Penulis mempertimbangkan untuk mencari antihypoxants di antara inhibitor cyclooxygenase yang menjanjikan. Saat mempelajari efek antihypoxic dari indometasin, voltaren dan ibuprofen, AI Bersznyakova dan VM Kuznetsova (1988) menemukan bahwa zat ini dalam dosis 5 mg / kg; 25 mg / kg dan 62 mg / kg memiliki sifat antihypoxic terlepas dari jenis kelaparan oksigen. Mekanisme tindakan antihipoksik indometasin dan voltaren dikaitkan dengan peningkatan penyampaian oksigen ke jaringan dalam kondisi kekurangannya, tidak ada produk asidosis metabolik, penurunan asam laktat, peningkatan sintesis hemoglobin. Voltaren, selain itu, mampu meningkatkan jumlah sel darah merah.

Efek protektif dan pemulihan antihypoxants pada penghambatan dopamin post-hypoxic juga ditunjukkan. Dalam percobaan tersebut, ditunjukkan bahwa antihypoxants berkontribusi pada peningkatan memori, dan penggunaan gutimine dalam kompleks terapi resusitasi difasilitasi dan mempercepat jalannya pemulihan fungsi tubuh setelah tingkat keparahan keadaan terminal sedang.

[8], [9], [10]

Sifat antihypoxic endorfin, enkephalin dan analognya

Telah ditunjukkan bahwa antagonis opioid spesifik dan opioid naloxone mempersingkat masa hidup hewan di bawah kondisi hipoksia hipoksia. Telah disarankan bahwa zat seperti morfin endogen (khususnya, enkephalin dan endorfin) dapat memainkan peran protektif dalam erupsi hipoksia, mewujudkan efek antihypoxic melalui reseptor opioid. Dalam percobaan pada tikus jantan, ditunjukkan bahwa leyenxphalin dan endorfin adalah antihypoxants endogen. Cara yang paling mungkin untuk melindungi tubuh dari peptida opioid hipoksia akut dan morfin terkait dengan kemampuan mereka untuk mengurangi kebutuhan oksigen jaringan. Selain itu, komponen anti-stres dalam spektrum aktivitas farmakologis opioid endogen dan eksogen memiliki nilai yang pasti. Oleh karena itu, mobilisasi peptida opioid endogen untuk stimulus hipoksia yang kuat secara biologis bermanfaat dan protektif. Antagonis analgesik narkotika (nalokson, nalorfin, dll.) Menghalangi reseptor opioid dan dengan demikian mencegah efek perlindungan opioid endogen dan eksogen dalam kaitannya dengan hipoksia hipoksia akut.

Hal ini menunjukkan bahwa dosis tinggi asam askorbat (500 mg / kg) dapat mengurangi efek akumulasi tembaga yang berlebihan pada hipotalamus, kandungan katekolamin.

Efek antihypoxic dari katekolamin, adenosin dan analognya

Secara umum diakui bahwa regulasi metabolisme energi yang memadai sangat menentukan ketahanan organisme terhadap kondisi ekstrim, dan efek farmakologis yang ditargetkan pada hubungan kunci dari proses adaptasi alami sangat menjanjikan untuk pengembangan zat pelindung yang efektif. Stimulasi metabolisme oksidatif (efek kalorik) yang diamati selama reaksi stres, indikator integral yang merupakan intensitas konsumsi oksigen oleh organisme, terutama terkait dengan pengaktifan sistem adrenal simpatis dan mobilisasi katekolamin. Nilai adaptif adenosin yang penting ditunjukkan, yang bertindak sebagai neuromodulator dan "metabolit respon" sel. Seperti yang ditunjukkan dalam karya IA Ol'khovskii (1989), berbagai adrenoagonis, adenosin dan analognya, menyebabkan pengurangan konsumsi oksigen oleh tubuh. Efek antikalorigenik klonidin (klonidin) dan adenosin meningkatkan daya tahan tubuh terhadap bentuk hypobaric, hemic, hypercapnic dan sitotoksik hipoksia akut; klonidin obat meningkatkan ketahanan pasien terhadap stres operasional. Khasiat antihypoxic dari senyawa ini disebabkan oleh mekanisme yang relatif independen: tindakan metabolik dan hipotermia. Efek ini dimediasi oleh reseptor (a2-adrenergik dan A-adenosin). Stimulator reseptor ini berbeda dari guitimine dengan nilai dosis efektif lebih rendah dan indeks proteksi lebih tinggi.

Penurunan kebutuhan oksigen dan perkembangan hipotermia menunjukkan kemungkinan peningkatan resistensi hewan terhadap hipoksia akut. Efek antihypoxic dari clonidide (clonidine) memungkinkan penulis untuk mengusulkan penggunaan senyawa ini selama intervensi bedah. Pada pasien yang menerima klonidin, parameter hemodinamika utama lebih stabil, parameter mikrosirkulasi meningkat secara signifikan.

Dengan demikian, suatu zat yang mampu merangsang (a2-adrenoseptor dan A reseptor bila diberikan secara parenteral, meningkatkan ketahanan terhadap hipoksia akut berbagai asal, serta situasi yang ekstrim lainnya, termasuk pengembangan kondisi hipoksia. Mungkin menurunkan metabolisme oksidatif analog dipengaruhi dari riulyatornyh endogen zat dapat mencerminkan reproduksi reaksi adaptif alami hipobiotik tubuh, berguna dalam kondisi tindakan berlebihan faktor yang merusak.

Dengan demikian, dalam peningkatan toleransi organisme terhadap hipoksia akut di bawah pengaruh reseptor a2-adrenergik dan reseptor A, link utamanya adalah pergeseran metabolik yang menyebabkan penghematan konsumsi oksigen dan pengurangan produksi panas. Hal ini disertai dengan perkembangan hipotermia, keadaan potensial berkurangnya permintaan oksigen. Mungkin, pergeseran metabolik yang berguna dalam kondisi hipoksia dikaitkan dengan perubahan yang disebabkan oleh reseptor di kolam genangan cAMP dan penyusunan ulang proses pengoksidasi selanjutnya. Spesifisitas reseptor efek perlindungan memungkinkan penulis untuk menggunakan pendekatan reseptor baru untuk mencari zat pelindung berdasarkan skrining agonis reseptor a-adrenergik dan reseptor A.

Sesuai dengan genesis gangguan bioenergetika dalam rangka meningkatkan metabolisme dan, akibatnya, meningkatkan daya tahan tubuh terhadap hipoksia, digunakan: 

• Optimalisasi reaksi adaptif pelindung tubuh (hal ini dicapai, misalnya, karena agen jantung dan vasoaktif jika terjadi kejut dan derajat reduksi atmosfer yang moderat);
• pengurangan kebutuhan oksigen tubuh dan konsumsi energi (sebagian besar obat yang digunakan dalam kasus ini - anestesi umum, neuroleptik, pelemas pusat, - hanya meningkatkan ketahanan pasif, mengurangi kapasitas kerja organisme). Resistansi aktif terhadap hipoksia hanya dapat terjadi jika obat antihypoxant menyediakan proses pengoksidasi oksidatif dalam jaringan dengan peningkatan simultan dalam konjugasi fosforilasi oksidatif dan produksi energi selama glikolisis, penghambatan oksidasi non-fosforilasi;
• Peningkatan metabolisme metabolisme antar organ (energi). Hal ini dapat dicapai, misalnya dengan mengaktifkan glocoeogenesis di hati dan ginjal. Dengan demikian, pemeliharaan jaringan ini didukung oleh energi utama dan paling menguntungkan di bawah substrat energi hipoksia-glukosa, jumlah produk laktat, piruvat dan produk metabolik lainnya yang menyebabkan asidosis dan keracunan menurun, penurunan penghambatan auto glikolisis;
• Stabilisasi struktur dan sifat membran sel dan organel subselular (kemampuan mitokondria untuk memanfaatkan oksigen dan mempertahankan fosforilasi oksidatif dipertahankan, untuk mengurangi fenomena perpecahan dan mengembalikan kontrol pernafasan).

Menstabilkan membran mendukung kemampuan sel untuk memanfaatkan energi macroergs - faktor yang paling penting dalam melestarikan transpor aktif elektron (K / Na ATP-ase) membran dan kontraksi dari protein otot (ATP-ase myosin, actomyosin pelestarian transisi konformasi). Mekanisme ini lebih atau kurang diterapkan dalam tindakan protektif antihypoxants.

Menurut data penelitian di bawah pengaruh guatimine, konsumsi oksigen menurun sebesar 25-30% dan suhu tubuh turun 1,5-2 ° C tanpa gangguan aktivitas saraf dan daya tahan tubuh yang lebih tinggi. Obat dengan dosis 100 mg / kg berat badan mengurangi separuh persentase kematian tikus setelah perban arteri karotid bilateral, memberikan pemulihan 60% respirasi pada kelinci yang mengalami anoksia otak 15 menit. Pada periode posthypoxic, hewan dicatat untuk permintaan oksigen yang lebih kecil, penurunan asam lemak bebas serum, asam laktat. Mekanisme kerja guatimine dan analognya sangat kompleks baik pada tingkat seluler dan sistem. Dalam penerapan efek antihypoxic antihypoxants, sejumlah poin penting:

• penurunan kebutuhan oksigen tubuh (organ), yang berbasis, nampaknya, pada penghematan penggunaan oksigen dengan redistribusi alirannya ke organ yang bekerja secara intensif;
• aktivasi glikolisis aerob dan anaerobik "di bawah" tingkat regulasi fosforilasa dan cAMP;
• akselerasi signifikan pemanfaatan laktat;
• Penghambatan lipolisis yang tidak menguntungkan secara ekonomi pada jaringan adiposa di bawah kondisi hipoksia, yang menyebabkan penurunan kandungan asam lemak yang tidak teresterifikasi dalam darah, mengurangi bagiannya dalam metabolisme energi dan efek merusak pada struktur membran;
• aksi menstabilkan dan antioksidan langsung pada membran sel, mitokondria dan lisosom, yang disertai pelestarian peran penghalangnya, serta fungsi yang terkait dengan pembentukan dan penggunaan makroerges.

Antihypoxants dan urutan penggunaannya

Obat antihypoxic, urutan penggunaannya pada pasien pada periode akut infark miokard.

Antihypoxicant	Bentuk masalah	Pendahuluan	Dosis mg / kg hari.	Jumlah aplikasi per hari.
Amtizol	Ampul, 1,5% 5 ml	Intravena, tetes	2-4 (sampai 15)	1-2
Olefen	Ampul, 7% 2 ml	Intravena, tetes	2-4	1-2
Riboksin	Ampul, 2% 10 ml	Intravena, tetes, semprot	3-6	1-2
Sitokrom c	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravena, tetes, intramuskular	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampul, 10% 5 ml	Intravena bolus	5-10	1
Pyrocetam	Ampul, 20% 5 ml	Intravena, tetes	10-15 (sampai 150)	1-2
	TABEL, 200 mg	Lisan	5-10	3
Sodium oxybutyrate	Ampul, 20% 2 ml	Secara intramuskular	10-15	2-3
Aspisol	Ampul, 1 g	Intravena bolus	10-15	1
Solcoseryl	Ampul, 2ml	Secara intramuskular	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravena, tetes	0,30	1
ubiquinone (koэnzim Q-10)	Tab, 10 mg	Lisan	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab, 250 mg	Lisan	5-7	2
Trimetazidin	Tab, 20 mg	Lisan	0,8-1,2	3

Menurut N.Yu. Semigolovsky (1998), antihypoxant adalah cara efektif koreksi metabolik pada pasien dengan infark miokard akut. Penggunaannya selain perawatan intensif tradisional disertai dengan perbaikan dalam jalur klinis, pengurangan kejadian komplikasi dan mematikan, dan normalisasi indikator laboratorium.

Efek perlindungan yang paling menonjol pada pasien dengan infark miokard akut memiliki amtizol, piracetam, lithium hidroksibutirat dan ubiquinone agak kurang aktif - sitokrom C Riboxinum, mildronat dan pernis, tidak aktif solkoseril, boehmite, dan trimetazidine aspisol. Kemampuan protektif dari oksigenasi hiperbarik, yang diterapkan sesuai dengan prosedur standar, sangat tidak signifikan.

Data klinis ini dikonfirmasi dalam penelitian eksperimental NA Sysolyatin dan VV Artamonov (1998) dalam studi efek sodium oxybutyrate dan emoxipin pada keadaan fungsional miokardium yang rusak adrenalin dalam percobaan. Pengenalan sodium oxybutyrate dan emoxipin baik mempengaruhi jalannya proses patologis yang diinduksi katekolamin di miokardium. Yang paling efektif adalah pengenalan obat antihypoxic 30 menit setelah simulasi kerusakan: sodium oxybutyrate dengan dosis 200 mg / kg, dan emoxipin - dengan dosis 4 mg / kg.

Sodium oxybutarate dan emoxipin memiliki aktivitas antihypoxic dan antioksidan, yang disertai efek kardioprotektif, yang dicatat dengan metode enzymodiagnostics dan elektrokardiografi.

Masalah SRO dalam tubuh manusia menarik perhatian banyak peneliti. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa kegagalan sistem antioksidan dan penguatan SRO dipandang sebagai penghubung penting dalam pengembangan berbagai penyakit. Intensitas proses SRO ditentukan oleh aktivitas sistem yang menghasilkan radikal bebas, di satu sisi, dan perlindungan non-enzimatik, di sisi lain. Kecukupan perlindungan dipastikan dengan konsistensi tindakan semua tautan dari rantai kompleks ini. Di antara faktor-faktor yang melindungi organ dan jaringan dari peroksidasi berlebih, hanya antioksidan yang memiliki kemampuan untuk bereaksi langsung dengan radikal peroksida, dan pengaruhnya terhadap kecepatan SRO secara keseluruhan melebihi keefektifan faktor lain, yang menentukan peran khusus antioksidan dalam mengatur proses SRO.

Salah satu bioantioxidant yang paling penting dengan aktivitas antiradikal yang sangat tinggi adalah vitamin E. Saat ini, istilah "vitamin E" menggabungkan kelompok tocopherol alami dan sintetis yang cukup besar, hanya dapat larut dalam lemak dan pelarut organik dan memiliki berbagai tingkat aktivitas biologis. Vitamin E mengambil bagian dalam aktivitas vital sebagian besar organ, sistem dan jaringan tubuh, yang sebagian besar disebabkan oleh perannya sebagai pengatur SRO yang paling penting.

Perlu dicatat bahwa saat ini kebutuhan untuk memperkenalkan kompleks antioksidan vitamin (E, A, C) yang dibenarkan dapat meningkatkan perlindungan antioksidan sel normal dalam sejumlah proses patologis.

Peran penting dalam proses oksidasi radikal bebas juga diberikan pada selenium, yang merupakan oligoelement esensial. Kurangnya selenium dalam makanan menyebabkan sejumlah penyakit, terutama kardiovaskular, mengurangi sifat pelindung tubuh. Vitamin-antioksidan meningkatkan penyerapan selenium di usus dan berkontribusi pada peningkatan proses pertahanan antioksidan.

Penting untuk menggunakan banyak suplemen gizi. Yang terakhir, yang paling efektif adalah minyak ikan, minyak evening primrose, biji kismis hitam, kerang Selandia Baru, ginseng, bawang putih, madu. Sebuah tempat khusus ditempati oleh vitamin dan mikro, di antaranya vitamin E, A dan C dan microelement selenium, yang disebabkan oleh kemampuan mereka untuk mempengaruhi proses oksidasi radikal bebas dalam jaringan.

[11], [12], [13], [14]