Aspek modern dari diagnosis dan pengobatan kanker ovarium

Pada awal milenium ketiga, kanker ovarium (OC) masih menjadi salah satu penyakit onkologis yang paling parah. Menempati tempat ketiga dalam patologi onkoginekologi dalam hal insiden, kanker ovarium merupakan penyebab kematian utama pada pasien kanker. Dalam struktur morbiditas onkologis, tumor ovarium menempati tempat ke-5-7, yang mencakup 4-6% tumor ganas pada wanita.

Tujuan dari tinjauan pustaka ini adalah untuk mempelajari aspek modern dari diagnosis dan pengobatan kanker ovarium.

Menurut Departemen Ginekologi Pusat Penelitian Kanker Rusia yang dinamai NN Blokhin, RAMS, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien dengan stadium I penyakit ini adalah 75,2%, dengan stadium II - 41,1%, dengan III - 35,0%, dengan IV - 17%. Menurut Federasi Internasional Dokter Kandungan dan Ginekolog (1998), berdasarkan 10.912 pengamatan kanker ovarium dari 100 pusat kanker di seluruh dunia, pada awal pengobatan primer 64% pasien sudah memiliki stadium akhir penyakit, sedangkan tingkat kelangsungan hidup lima tahun pasien di semua stadium tidak melebihi 69%, dan pada stadium III - IV berfluktuasi di berbagai negara dari 5 hingga 24%.

Di Ukraina, kejadian kanker ovarium adalah 16,4 per 100.000 penduduk, dan angka kematiannya adalah 9,8 per 100.000 penduduk.

Rentang usia penderita kanker ovarium berkisar antara 40-60 tahun ke atas. Puncak insiden di Ukraina terjadi pada usia 60-64 tahun. Kelompok terbesar dalam hal komposisi dan sifat lesi adalah tumor epitel. Tumor ini meliputi tumor serosa, musinosa, endometrioid, sel jernih, epitel campuran, epitel tak terklasifikasi, tumor Brenner, dan karsinoma tak berdiferensiasi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Apa penyebab kanker ovarium?

Tidak diragukan lagi bahwa neoplasma ganas (termasuk kanker ovarium) didasarkan pada kerusakan pada aparatus genetik di sel terminal (seks) dan sel somatik, yang membuat sel-sel ini sensitif terhadap efek faktor karsinogenik lingkungan yang dapat memicu proses keganasan. Bergantung pada sel tempat terjadinya mutasi awal - seks atau somatik, kanker dapat bersifat turun-temurun atau sporadis.

Karya fundamental yang ditujukan untuk mengidentifikasi bentuk-bentuk herediter kanker ovarium dan heterogenitas genetik adalah karya H. Lynch, di mana ia menyatakan bahwa sekitar 18% pasien kanker dalam riwayat keluarga memiliki kerabat yang terkena kanker di berbagai lokasi, terutama pada organ sistem reproduksi wanita.

Salah satu pencapaian penting dari studi genetik molekuler tentang bentuk herediter kanker ovarium dan payudara adalah penemuan gen BRCA1 (gen terkait kanker payudara) dan BRCA2, mutasi terminal yang tampaknya menentukan predisposisi herediter terhadap neoplasma ini. Diasumsikan bahwa sindrom kanker ovarium herediter setidaknya sebagian merupakan hasil pewarisan autosom dominan dari gen resesif dengan penetrasi tinggi. Pada tahun 1990, gen pertama, BRCA1, dipetakan pada lengan panjang kromosom 17, yang diklaim sebagai gen penekan untuk kanker payudara dan ovarium. Gen BRCA1 terletak di lokus 17q21. Ada versi yang menyatakan bahwa BRCA1 terlibat dalam proses regulasi transkripsi pembelahan sel, induksi apoptosis, perbaikan dan rekombinasi DNA, dan pemeliharaan stabilitas genom. Studi ekspresi BRCA1 juga mendukung gagasan bahwa gen ini terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan/atau diferensiasi sel.

Kaitan ekspresi BRCA1 dengan proliferasi dan diferensiasi sel menunjukkan bahwa BRCA1 terlibat dalam pengaturan program genetik yang memastikan diferensiasi sel terminal dan kemampuan untuk mempertahankan fenotipe. Wilayah yang terkait dengan pewarisan BRCA2 secara fisik dipetakan ke 13ql2-13. Hilangnya alel heterozigot yang sering terjadi telah dicatat di wilayah kromosom 13 ini pada kanker payudara dan ovarium sporadis.

Pada tumor ovarium sporadis, persentase mutasi gen p53 yang tinggi (dari 29 hingga 79%), peningkatan ekspresi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (9-17%), ekspresi gen Her2/neu (16-32%) dan aktivasi gen Kiras terdeteksi.

Bagaimana kanker ovarium didiagnosis?

Diagnosis dini kanker ovarium sulit dilakukan, karena pada tahap awal penyakit ini tidak memiliki gejala klinis yang patognomonik. Hal ini menyebabkan fakta bahwa pada 70% pasien penyakit ini didiagnosis pada tahap akhir. Perkembangan kanker ovarium terjadi terutama karena penyebaran melalui peritoneum. Hal ini menjelaskan perjalanan penyakit yang tidak menimbulkan gejala pada tahap awal.

Pemeriksaan pasien primer kanker ovarium dilakukan berdasarkan Rekomendasi Persatuan Internasional Melawan Kanker (UICC) untuk diagnosis dan pemantauan pasien kanker ovarium yang lebih mendalam.

Saat ini, penentuan penanda terkait tumor CA-125 (Antigen Kanker-12,5) pada pasien dengan tumor ovarium banyak digunakan di klinik untuk tujuan diagnostik dini dan diferensial. Antibodi monoklonal terhadap antigen ini pertama kali diperoleh dan dijelaskan pada tahun 1981 oleh RC Bast et al. Tingkat diskriminatif dianggap 35 U/ml. Selama embriogenesis, CA-125 diekspresikan oleh sel epitel membran serosa janin dan turunannya, dan juga ditemukan dalam epitel coelom dan ekstrak plasenta. Pada orang dewasa, ekspresi protein yang tidak signifikan dipertahankan dalam jaringan yang berasal dari membran serosa janin - di mesothelium peritoneum dan rongga pleura, di perikardium, endometrium, di epitel tuba fallopi dan endoserviks. Pada saat yang sama, nilai penanda ini dalam serum darah mendekati nol.

Peningkatan kadar CA-125 dalam serum darah bukan hanya merupakan ciri khas tumor ovarium. Kasus reaksi positif terhadap penanda ini telah dijelaskan pada pasien dengan hepatitis akut, pankreatitis, peritonitis, tuberkulosis, efusi berbagai etiologi, endometriosis, dan selama menstruasi.

Saat memeriksa serum darah pasien dengan stadium I penyakit, nilai CA-125 tidak berbeda dari norma dan rata-rata 28,8 U/ml, yang menunjukkan bahwa penggunaan tes pada pasien ini untuk diagnosis dini dipertanyakan. Mulai dari stadium II penyakit, kadar penanda meningkat secara signifikan dan rata-rata 183,2 U/ml. Pada stadium lanjut penyakit, kadar penanda meningkat lebih banyak lagi, terkadang mencapai beberapa ribu unit. Semakin tinggi stadium penyakit dan semakin besar lesi metastasis peritoneum, semakin tinggi nilai rata-rata CA-125.

Penanda CA-125 dapat digunakan untuk memantau efektivitas pengobatan. Untuk itu, kadarnya harus ditentukan setelah setiap rangkaian kemoterapi.

Penggunaan CA-125 memungkinkan untuk deteksi dini kekambuhan penyakit. Jika pasien yang sedang dalam remisi memiliki kadar CA-125 "positif", maka ini berarti dengan probabilitas hampir 100% adanya kekambuhan tersembunyi.

Penelitian saat ini sedang dilakukan untuk menggunakan antigen karsinoembrionik (CEA) dan CA-19-9 untuk mendiagnosis kanker ovarium.

Tumor ovarium epitel ganas ditandai terutama oleh metastasis implantasi, yang terjadi baik sepanjang maupun oleh pengelupasan sel tumor dari permukaan jaringan ovarium yang terkena dengan aliran cairan intraperitoneal.

Bagaimana kanker ovarium diobati?

Dalam pengobatan pasien kanker ovarium, ada 3 metode utama yang digunakan: pembedahan, pengobatan, dan radiasi.

Intervensi bedah saat ini dianggap sebagai metode independen dan tahap terpenting dalam serangkaian tindakan pengobatan. Pada hampir semua tumor ovarium, laparotomi median harus dilakukan. Tindakan ini memungkinkan dilakukannya revisi menyeluruh pada organ perut dan ruang retroperitoneal.

Radikalitas operasi dinilai berdasarkan ukuran tumor residual: operasi sitoreduktif optimal - tidak ada tumor residual, tetapi kadar CA-125 tetap tinggi, kadang-kadang asites atau pleuritis diamati; subtotal - tumor residual hingga 2 cm dalam dimensi terbesar atau penyebaran kecil sepanjang peritoneum; non-optimal - tumor residual lebih dari 2 cm.

Operasi pengawetan organ tidak dapat dilakukan jika diferensiasi tumor sedang atau rendah atau terdapat temuan intraoperatif yang mengubah stadium penyakit. Dalam kasus ini, dilakukan ekstirpasi uterus beserta apendiksnya.

Data literatur menunjukkan bahwa bahkan pada pasien dengan kanker ovarium stadium I-II, yang dianggap oleh dokter sebagai "awal", metastasis ke kelenjar getah bening retroperitoneal dari berbagai lokasi didiagnosis dengan pemeriksaan yang ditargetkan. Menurut sebuah studi kooperatif yang besar, laparotomi ternyata menjadi metode yang paling akurat untuk menentukan stadium kanker ovarium. Pada saat yang sama, dari 100 pasien dengan kanker ovarium stadium I-II, 28% dengan dugaan stadium I dan 43% dengan dugaan stadium II penyakit didiagnosis dengan stadium lanjut dari proses tersebut. Ada kesulitan dalam palpasi dan diagnosis visual metastasis ke kelenjar getah bening retroperitoneal, yang dijelaskan oleh fakta bahwa bahkan kelenjar getah bening yang terkena tumor tidak membesar, memiliki konsistensi elastis yang padat, bebas atau relatif dapat dipindahkan. Selain itu, ada 80 hingga 120 kelenjar getah bening retroperitoneal di zona paraaorta saja, dan hampir masing-masing dapat terkena metastasis.

Jika terjadi lesi metastasis pada kelenjar getah bening retroperitoneal dan tidak adanya tumor residual di rongga perut setelah operasi standar, operasi lanjutan dilakukan (volume standar dan diseksi kelenjar getah bening). Dalam kasus ini, kelenjar getah bening iliaka, paraaorta, dan, jika perlu, inguinal diangkat.

Bila ada tumor yang menyerang organ di sekitarnya, dilakukan operasi gabungan. Bila operasi gabungan dilakukan pada pasien kanker ovarium, tindakan yang dilakukan terutama adalah reseksi sebagian usus, saluran kemih, hati, dan pengangkatan limpa.

Perlu dicatat bahwa perluasan cakupan standar intervensi bedah, yaitu pelaksanaan operasi gabungan, dianggap tepat oleh banyak penulis dalam kasus pelaksanaan operasi yang optimal. Dalam kasus di mana, saat melakukan operasi gabungan, terdapat tumor sisa lebih dari 2 cm, hasil pengobatan jangka panjang tidak membaik.

Berdasarkan ukuran tumor residual, operasi dibagi menjadi beberapa jenis berikut:

1. Operasi sitoreduktif primer: pengangkatan tumor dan metastasis sebanyak mungkin sebelum memulai terapi berikutnya. Tujuannya harus menghilangkan tumor secara menyeluruh atau sebanyak mungkin.
2. Bedah sitoreduktif menengah: dilakukan pada pasien setelah menjalani kemoterapi induksi jangka pendek (biasanya 2-3 kali).
3. Operasi “Second look” merupakan laparotomi diagnostik yang dilakukan untuk menilai sisa tumor tanpa adanya manifestasi klinis penyakit setelah menjalani kemoterapi.
4. Operasi sitoreduktif sekunder: Sebagian besar operasi sitoreduktif sekunder dilakukan untuk kekambuhan lokal yang terjadi setelah terapi kombinasi.
5. Operasi paliatif: terutama dilakukan untuk meringankan kondisi pasien, misalnya pada kasus obstruksi usus akibat perlengketan atau perkembangan penyakit.

Operasi dapat mengecilkan tumor dengan cepat dan efektif, tetapi tidak dapat menghilangkan semua sel tumor yang masih hidup. Oleh karena itu, signifikansi biologis dari operasi tidak boleh dilebih-lebihkan. Operasi pengurangan tumor seberat satu kilogram menjadi tumor sisa seberat 1 gram akan mengurangi jumlah sel dari hanya 1012 menjadi 109. Upaya ini jelas tidak berguna tanpa perawatan tambahan, tetapi sangat penting untuk keberhasilan penerapan kemoterapi.

Kemoterapi, bersama dengan pembedahan, dianggap sebagai komponen penting dalam pengobatan pasien kanker ovarium. Sebagian besar dokter menyadari perlunya kemoterapi pada semua stadium penyakit.

Kemoterapi praoperatif dianjurkan untuk lesi tumor masif pada peritoneum dan omentum mayor dengan tanda-tanda pertumbuhan ke dalam dinding perut anterior; pertumbuhan infiltratif tumor ovarium (dibuktikan dengan penyebaran konfluen sepanjang peritoneum pelvis kecil, dengan perpindahan signifikan lengkung usus, perubahan topografi organ pelvis, lokasi tumor retroperitoneal dengan tanda-tanda pertumbuhan ke dalam pembuluh utama); eksudasi parah - pleuritis/asites.

Setelah menilai efek kemoterapi, operasi sitoreduktif dilakukan.

Terapi radiasi untuk kanker ovarium, yang digunakan sejak awal abad ke-20, telah mengalami sejarah perkembangan yang sangat kompleks. Selama bertahun-tahun, berbagai upaya telah dilakukan untuk menggunakan semua jenis dan metode terapi radiasi yang tersedia untuk tumor ovarium ganas: mulai dari terapi sinar-X dalam, aplikator kobalt dan radium genggam, pemberian obat radioaktif secara intravena dan intrakavitas hingga terapi gamma jarak jauh. Terapi radiasi jarak jauh bervariasi dari penyinaran lokal pada fokus tumor individual hingga penyinaran organ panggul dan rongga perut; dalam mode statis dan rotasi; bidang terbuka dan dengan pelindung organ vital. Dalam kasus ini, paparan radiasi digunakan dalam berbagai kombinasi dan urutan dengan intervensi bedah dan kemoterapi pada pasien dengan proses tumor lokal dan luas.

Terapi radiasi untuk kanker ovarium secara tradisional telah digunakan sebagai pengobatan tambahan bagi pasien dengan tumor yang tidak merespons kemoterapi dan bagi pasien dengan kekambuhan setelah pengobatan primer, termasuk kemoterapi dan pembedahan. Terapi radiasi juga dapat berguna untuk pengobatan paliatif bagi pasien yang tidak dapat disembuhkan dengan tumor panggul simptomatik atau metastasis jauh.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Aspek modern diagnostik dan pengobatan kanker ovarium.