Azathioprine

Ada dua analog purin utama - 6-merkaptopurin dan azatioprin, namun hanya yang terakhir yang saat ini digunakan dalam praktik klinis.

6-merkaptopurin adalah analog hipoksantin, di mana radikal 6-OH digantikan oleh gugus tiol. Sebaliknya, azatioprin adalah molekul yang berbeda dari 6-merkaptopurin dengan adanya cincin imidazol pada posisi S. Dibandingkan dengan 6-merkaptopurin, azatioprin lebih baik diserap saat diminum dan memiliki durasi kerja yang lebih lama. Di dalam tubuh, azatioprin dimetabolisme dalam eritrosit dan hati untuk membentuk molekul yang aktif secara biologis (asam 6-tioguanin dan 6-tioinosinat), dan diekskresikan oleh ginjal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Taktik pengobatan

Untuk menyingkirkan reaksi hipersensitivitas akut terhadap azathioprine, pengobatan harus dimulai dengan dosis uji 25-50 mg per hari selama minggu pertama.

Kemudian dosis dinaikkan 0,5 mg/kg per hari setiap 4 minggu. Dosis optimal adalah 1-3 mg/kg per hari. Pada awal pengobatan, perlu dilakukan pemeriksaan darah umum (dengan penentuan jumlah trombosit) secara teratur (setiap 1 minggu), dan bila dosis stabil tercapai, pemantauan laboratorium harus dilakukan setiap 6-8 minggu. Perlu diingat bahwa efek azatioprin mulai terlihat tidak lebih awal dari 5-12 bulan setelah dimulainya terapi. Dosis azatioprin harus dikurangi secara signifikan (sebesar 50-75%) pada pasien yang menerima allopurinol atau yang mengalami gagal ginjal.

Karakteristik umum

Berdasarkan mekanisme kerjanya, azathioprine termasuk dalam golongan zat yang disebut "antimetabolit". Zat ini memiliki kemampuan untuk dimasukkan sebagai "basa palsu" dalam molekul DNA dan dengan demikian mengganggu replikasinya. Azathioprine dianggap sebagai obat spesifik fase yang memengaruhi sel dalam fase pertumbuhan tertentu, terutama dalam fase G. Dalam dosis yang lebih tinggi, azathioprine mengganggu sintesis RNA dan protein dalam fase G1 dan G2. Tidak seperti agen alkilasi, azathioprine memiliki aktivitas sitostatik daripada sitotoksik.

Mekanisme kerja azathioprine

Azathioprine menyebabkan limfopenia T dan B perifer, dalam dosis tinggi mengurangi kadar sel T-helper, dan dengan penggunaan jangka panjang mengurangi sintesis antibodi. Namun, karena sel T-supresan sangat sensitif terhadap aksi azathioprine, sintesis antibodi dapat sedikit meningkat dengan latar belakang penggunaan obat dalam dosis rendah. Azathioprine ditandai dengan penekanan aktivitas sel NK dan sel K, yang masing-masing berpartisipasi dalam pengembangan sitotoksisitas seluler alami dan yang bergantung pada antibodi.

Aplikasi klinis

Khasiat azathioprine dengan dosis 1,25-3 mg/kg/hari pada RA telah dikonfirmasi oleh serangkaian studi terkontrol. Secara umum, khasiat klinis azathioprine pada artritis reumatoid sebanding dengan siklofosfamid, sediaan emas yang diberikan secara parenteral, D-penisilamin, dan obat antimalaria. Diasumsikan bahwa pada artritis reumatoid, azathioprine harus diresepkan kepada pasien lanjut usia dengan onset yang menyerupai polimialgia rematik, ketika efek penghemat steroid diperlukan.

Pada lupus eritematosus sistemik, menurut pengamatan jangka pendek (1-2 tahun), tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam efikasi klinis antara kelompok pasien yang hanya menerima glukokortikoid atau glukokortikoid dalam kombinasi dengan azatioprin. Namun, ketika mengevaluasi hasil pengobatan setelah 5-15 tahun, ditemukan bahwa terapi kombinasi memiliki beberapa keuntungan, termasuk memperlambat perkembangan kerusakan ginjal, mengurangi jumlah eksaserbasi, dan kemungkinan penggunaan dosis pemeliharaan glukokortikoid yang lebih rendah. Namun, pada pasien yang menerima azatioprin, frekuensi berbagai efek samping meningkat secara signifikan, termasuk komplikasi infeksi (terutama herpes zoster), kegagalan ovarium, leukopenia, kerusakan hati, dan peningkatan risiko tumor.

Pada miopati inflamasi idiopatik, sekitar sepertiga pasien yang resistan terhadap glukokortikoid merespons dosis azatioprin yang umum digunakan (2-3 mg/kg/hari), dan efek penghemat steroid diamati pada setengah kasus, yang agak lebih buruk daripada pengobatan metotreksat. Efek klinis dan laboratorium maksimum dari pengobatan azatioprin baru muncul setelah 6-9 bulan. Dosis pemeliharaan obat adalah 50 mg/hari.

Hasil penelitian terkontrol kecil menunjukkan efektivitas azathioprine pada artritis psoriatis, sindrom Reiter, dan penyakit Behcet.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]