Siklosporin

Siklosporin adalah endekapeptida siklik, lipofilik, dan netral yang pertama kali diisolasi pada tahun 1970 dari dua strain jamur Tolypocladium inflatum dan Cylindrocarpon lucidum selama pengembangan obat antijamur baru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikasi Siklosporin

Direkomendasikan untuk digunakan ketika DMARD lainnya tidak efektif.

Kerugian obat ini:

• frekuensi efek samping yang tinggi;
• perlunya pemantauan laboratorium yang sering selama perawatan;
• tingginya insiden interaksi obat yang merugikan.

[ 5 ]

Farmakodinamik

Siklosporin, karena sifat lipofiliknya, memiliki kemampuan untuk berdifusi ke dalam sitoplasma melalui membran sel, di mana ia mengikat protein 17 kD spesifik (peptidyl-propyl cistransisomerase), yang disebut "siklofilin". Kelompok enzim ini (juga dikenal sebagai rotamase) memainkan peran penting dalam penerapan aktivitas fungsional banyak sel. Kehadiran siklofilin tidak hanya pada limfosit, tetapi juga pada berbagai sel yang tidak memiliki aktivitas imun, memungkinkan kita untuk menjelaskan beberapa efek toksik obat tersebut, tetapi bukan alasan efek spesifik siklosporin pada sintesis sitokin. Selain itu, siklosporin memengaruhi aktivitas fungsional beberapa protein nuklir (NF-AT, AP-3, NF-kB), yang berpartisipasi dalam regulasi transkripsi gen, sitokin. Siklosporin mengikat subunit katalitik serin/treonin fosfatase (kalsineurin), yang berfungsi sebagai kompleks yang bergantung pada Ca dan kalmodulin.

Sel target utama untuk siklosporin adalah limfosit T CD4 (pembantu), yang aktivasinya mendasari perkembangan respons imun. Pada saat yang sama, efisiensi tinggi dan toksisitas rendah siklosporin ditentukan oleh kemampuannya untuk secara selektif memblokir tahap awal aktivasi sel T yang bergantung kalsium yang dimediasi oleh kompleks TCR, dan dengan demikian mengganggu proses transduksi sinyal aktivasi tanpa mempengaruhi tahap akhir diferensiasi sel. Telah ditetapkan bahwa siklosporin secara selektif menghambat ekspresi gen (c-myc, srs) yang terlibat dalam aktivasi awal limfosit T, dan transkripsi mRNA beberapa sitokin, termasuk IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Titik penting penerapan siklosporin adalah pemblokiran parsial ekspresi reseptor IL-2 membran pada limfosit T. Semua ini mengarah pada perlambatan proliferasi limfosit T CD4 yang dimediasi oleh efek parakrin dan autokrin dari sitokin ini. Penekanan sintesis sitokin oleh limfosit T CD4 yang diaktifkan, pada gilirannya, mengarah pada penekanan proliferasi limfosit T sitotoksik yang bergantung pada sitokin dan memiliki efek tidak langsung pada aktivitas fungsional sel-sel lain dari sistem imun yang terlibat dalam pelaksanaan aktivitas fungsionalnya: limfosit B, sel fagosit mononuklear dan sel penyaji antigen (APC) lainnya, sel mast, eosinofil, sel pembunuh alami. Selain itu, ada bukti kemampuan siklosporin untuk secara langsung menekan aktivasi limfosit B, menghambat kemotaksis fagosit mononuklear, sintesis TNF-a, pada tingkat yang lebih rendah IL-1, dan menekan ekspresi antigen MHC kelas II pada membran APC. Yang terakhir mungkin lebih terkait dengan efek siklosporin pada sintesis IFN-γ, IL-4 dan FIO daripada efek langsung obat pada membran sel.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik utama siklosporin pada manusia.

• Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi maksimum adalah 2-4 jam.
• Ketersediaan hayati oral adalah 10-57%.
• Pengikatan protein plasma lebih dari 90%.
• Pengikatan ke eritrosit sekitar 80%.
• Tingkat metabolisme sekitar 99%.
• Waktu paruhnya 10-27 jam.
• Rute ekskresi utama adalah empedu.

Karena variabilitas dalam penyerapan, dianjurkan untuk memantau konsentrasi siklosporin serum (atau darah lengkap) menggunakan radioimunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosis dan administrasi

Obat siklosporin tidak boleh diresepkan kepada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, hipertensi arteri berat, penyakit menular dan neoplasma ganas.

Sebelum memulai pengobatan, lakukan pemeriksaan klinis dan laboratorium terperinci: penentuan aktivitas enzim hati, konsentrasi bilirubin, kalium dan magnesium, asam urat, profil lipid serum, analisis urin umum.

Mulailah pengobatan dengan dosis obat tidak lebih dari 3 mg/kg per hari, dalam dua dosis.

Tingkatkan dosis ke dosis optimal sebesar 0,5-1,0 mg/kg per hari tergantung pada efektivitas (dievaluasi setelah 6-12 minggu) dan tolerabilitas. Dosis maksimum tidak boleh melebihi 5 mg/kg per hari.

Periksa tekanan darah dan kreatinin serum (tetapkan nilai dasar menggunakan setidaknya dua penentuan praperawatan) setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama terapi, kemudian setiap 4 minggu.

Jika kadar kreatinin meningkat lebih dari 30%, kurangi dosis obat sebesar 0,5-1,0 mg/kg per hari selama 1 bulan.

Jika kadar kreatinin menurun hingga 30%, lanjutkan pengobatan dengan siklosporin. Jika kadar kreatinin terus meningkat hingga 30%, hentikan pengobatan. Jika kadar kreatinin menurun hingga 10% dibandingkan dengan kadar awal, lanjutkan pengobatan.

Hindari kombinasi dengan obat yang memengaruhi konsentrasi siklosporin dalam darah.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gunakan Siklosporin selama kehamilan

Siklosporin tidak dianjurkan untuk digunakan selama kehamilan dan menyusui.

Kontraindikasi

Siklosporin dikontraindikasikan jika terdapat hipersensitivitas, kanker, penyakit infeksi, disfungsi organ seperti ginjal dan hati, hipertensi, peningkatan kadar asam urat dan kalium dalam darah, kehamilan dan menyusui.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Efek samping Siklosporin

Dibandingkan dengan obat imunosupresif lainnya, siklosporin umumnya menyebabkan lebih sedikit efek samping langsung dan lanjut, terutama terkait dengan perkembangan komplikasi infeksi dan neoplasma ganas. Pada saat yang sama, dengan latar belakang pengobatan dengan siklosporin, perkembangan beberapa komplikasi spesifik diamati, yang paling parah adalah kerusakan ginjal.

• Kardiovaskular: hipertensi arteri.
• SSP: sakit kepala, pusing, insomnia, depresi, migrain, kecemasan, gangguan konsentrasi, dll.
• Dermatologis: hirsutisme, hipertrikosis, purpura, gangguan pigmentasi, angioedema, selulit, dermatitis, kulit kering, eksim, folikulitis, pruritus, urtikaria, kerusakan kuku.
• Endokrin/metabolik: hipertrigliseridemia, menstruasi tidak teratur, nyeri payudara, tirotoksikosis, rasa panas, hiperkalemia, hiperurisemia, hipoglikemia, peningkatan/penurunan libido.
• Gastrointestinal: mual, diare, hiperplasia gingiva, nyeri perut, dispepsia; sembelit, mulut kering, disfagia, esofagitis, tukak lambung, gastritis, gastroenteritis.
• Ginjal: disfungsi/nefropati, peningkatan kreatinin lebih dari 50%.
• Paru-paru: infeksi saluran pernapasan atas, batuk, dispnea, sinusitis, bronkospasme, hemoptisis.
• Genitourinari: leukorea, nokturia, poliuria.
• Hematologi: anemia, leukopenia.
• Neuromuskular: parestesia, tremor, kram pada ekstremitas bawah, artralgia, patah tulang, mialgia, neuropati, kekakuan, kelemahan.
• Mata: gangguan penglihatan, katarak, konjungtivitis, nyeri mata.
• Infeksi.

[ 22 ], [ 23 ]

Overdosis

Gejala overdosis Siklosporin bertepatan dengan efek sampingnya.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]