Ciclosporin

Ciclosporin adalah endecapeptida siklik, lipofilik, netral, pertama kali diisolasi pada tahun 1970 dari dua strain jamur Tolypocladium inflatum dan Cylindrocarpon lucidum dalam pengembangan agen antijamur baru.

[1], [2], [3], [4]

Indikasi Ciclosporin

Disarankan untuk digunakan dengan ketidakefektifan BPA lainnya.

Kekurangan obat:

• frekuensi tinggi efek samping;
• kebutuhan akan pemantauan laboratorium yang sering selama pengobatan;
• frekuensi interaksi obat yang tidak diinginkan.

[5]

Farmakodinamik

Cyclosporine, karena sifat lipofiliknya, memiliki kemampuan untuk menyebar ke dalam sitoplasma melalui membran sel, dimana ia mengikat protein spesifik 17kD (peptidil-propil cisransisomerase), yang disebut "siklofil". Keluarga enzim ini (yang juga dikenal sebagai rotamase) memainkan peran penting dalam merealisasikan aktivitas fungsional banyak sel. Kehadiran siklofil tidak hanya pada limfosit, tetapi juga pada berbagai sel yang kekurangan aktivitas kekebalan tubuh, memungkinkan untuk menjelaskan beberapa efek toksik obat tersebut, namun bukan penyebab efek siklosporin spesifik pada sintesis sitokin. Selain itu, siklosporin mempengaruhi aktivitas fungsional beberapa protein nuklir (NF-AT, AP-3, NF-KV), yang terlibat dalam regulasi transkripsi gen, sitokin. Cyclosporin berikatan dengan subunit katalitik serin / trionin fosfatase (kalsineurin), yang berfungsi sebagai Ca dan kompleks dependen calmodulline.

Sel target utama untuk siklosporin adalah limfosit CD4 (helper), aktivasi yang mendasari perkembangan respon imun. Dalam efisiensi tinggi dan toksisitas rendah dari siklosporin menentukan kemampuannya untuk selektif memblokir langkah awal aktivasi sel T tergantung kalsium dimediasi oleh TCR-kompleks dan dengan demikian mengganggu aktivasi dari proses transduksi sinyal, tanpa mempengaruhi tahap selanjutnya dari diferensiasi sel. Siklosporin selektif menghambat ekspresi gen (c-myc, SRS), yang terlibat dalam aktivasi T-limfosit awal dan transkripsi mRNA sitokin tertentu, termasuk IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Poin penting dari penerapan siklosporin - blocking parsial ekspresi membran IL-2 reseptor pada limfosit T. Semua ini menyebabkan proliferasi lebih lambat dari CD4 T-limfosit dimediasi parakrin dan efek autokrin sitokin tersebut. Penghambatan sintesis sitokin oleh C04 T-limfosit diaktifkan, pada gilirannya, menyebabkan penekanan tsitokinzavisimoy proliferasi limfosit T sitotoksik dan diberikannya efek tidak langsung pada aktivitas fungsional sel-sel lain dari sistem kekebalan tubuh dari tuan rumah untuk melaksanakan aktivitas fungsional:-limfosit B, fagosit mononuklear dan lainnya sel penyajian antigen (APC), sel mast, eosinofil. Sel pembunuh alami Selain itu, ada bukti kemampuan siklosporin langsung menghambat aktivasi limfosit B, untuk menghambat kemotaksis fagosit mononuklear, TNF-a sintesis, pada tingkat lebih rendah IL-1, dan menghambat ekspresi kelas II MHC pada antigen membran APC. Yang terakhir ini mungkin sebagian besar disebabkan oleh efek siklosporin pada sintesis IFN-y, IL-4 dan nama dari tindakan langsung obat pada membran sel.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik utama siklosporin pada manusia.

• Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi maksimal adalah 2-4 jam.
• Bioavailabilitas oral - 10-57%.
• Mengikat protein plasma - lebih dari 90%.
• Mengikat ke eritrosit - sekitar 80%.
• Tingkat metabolisme sekitar 99%.
• Waktu paruh eliminasi adalah 10-27 jam.
• Cara utama ekskresi adalah empedu.

Sehubungan dengan variabilitas penyerapan, disarankan untuk memantau konsentrasi siklosporin dalam serum (atau seluruh darah) dengan menggunakan metode radioimmunoassay.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dosis dan administrasi

Obat siklosporin tidak boleh diresepkan untuk pasien dengan fungsi ginjal yang terganggu, hipertensi arterial berat, penyakit menular dan neoplasma ganas.

Sebelum memulai perawatan, lakukan pemeriksaan klinis dan laboratorium yang terperinci: penentuan aktivitas enzim hati, konsentrasi bilirubin, potassium dan magnesium, asam urat, profil lipid dalam serum, analisis urin umum.

Mulai pengobatan dengan dosis obat tidak lebih dari 3 mg / kg per hari, dalam dua tahap.

Tingkatkan dosis menjadi optimal 0,5-1,0 mg / kg per hari, tergantung keefektifannya (dievaluasi setelah 6-12 minggu) dan tolerabilitas. Dosis maksimum tidak boleh melebihi 5 mg / kg per hari.

Evaluasi tekanan darah dan kreatinin serum (tetapkan awal setidaknya dua penentuan sebelum perawatan) setiap 2 minggu untuk terapi 3 bulan pertama, kemudian setiap 4 minggu.

Dengan peningkatan tingkat kreatinin lebih dari 30%, kurangi dosis obat sebesar 0,5-1,0 mg / kg per hari selama 1 bulan.

Dengan penurunan kadar kreatin hingga 30% lanjutkan pengobatan dengan siklosporin. Jika peningkatan konsentrasi kreatinin 30% dipertahankan, hentikan pengobatan. Jika kandungan kreatinin berkurang 10% dibandingkan dengan tingkat basal, lanjutkan perawatan.

Hindari kombinasi dengan obat-obatan yang mempengaruhi konsentrasi siklosporin dalam darah.

[25], [26], [27], [28], [29]

Gunakan Ciclosporin selama kehamilan

Cyclosporine tidak direkomendasikan untuk digunakan selama kehamilan dan selama menyusui.

Kontraindikasi

Cyclosporine dikontraindikasikan dengan adanya hipersensitivitas, tumor kanker, penyakit menular, gangguan fungsi organ tubuh seperti ginjal dan hati, hipertensi, peningkatan kadar asam urat dan potassium dalam darah, kehamilan dan menyusui.

[18], [19], [20], [21], [22]

Efek samping Ciclosporin

Dibandingkan dengan obat imunosupresif lainnya, siklosporin umumnya menyebabkan lebih sedikit efek samping segera dan jauh, terutama terkait dengan perkembangan komplikasi infeksi dan neoplasma ganas. Pada saat bersamaan, dengan latar belakang pengobatan dengan siklosporin, perkembangan beberapa komplikasi spesifik diamati, yang paling serius adalah kerusakan ginjal.

• Kardiovaskular: hipertensi arterial.
• SSP: sakit kepala, pusing, insomnia, depresi, migrain, cemas, gangguan kemampuan berkonsentrasi, dll.
• Dermatologis: hirsutisme, hipertrikosis, purpura, kelainan pigmentasi, angioedema, selulitis, dermatitis, kulit kering, eksim, folikulitis, gatal kulit, urtikaria, kerusakan kuku.
• Endokrin / metabolik: hipertrigliseridemia, gangguan haid, kelenjar susu, hipertiroidisme, hot flushes, hiperkalemia, hyperuricemia hypoglycemia, peningkatan / penurunan libido.
• Saluran gastrointestinal: mual, diare, hiperplasia gingiva, sakit perut, gangguan pencernaan; sembelit, mulut kering, disfagia, esophagitis, tukak lambung, gastritis, gastroenteritis.
• Ginjal: disfungsi / nefropati, peningkatan kreatinin lebih dari 50%.
• Paru: infeksi saluran pernapasan bagian atas, batuk, sesak napas, sinusitis, bronkospasme, hemoptisis.
• Genitourinaria: leukorrhea, nokturia, poliuria.
• Hematologi: anemia, leukopenia.
• Neuromuskular: parestesia, tremor, kejang pada ekstremitas bawah, artralgia, patah tulang, mialgia, neuropati, kekakuan, kelemahan.
• Oftalmik: gangguan penglihatan, katarak, konjungtivitis, nyeri pada mata.
• Infeksi.

[23], [24],

Overdosis

Gejala overdosis Cyclosporin bersamaan dengan efek samping.

[30], [31], [32], [33]