Depresi: obat-obatan (antidepresan)

Pengobatan farmakologis terhadap depresi

Khasiat antidepresan pada depresi berat telah ditunjukkan pada banyak penelitian terkontrol plasebo yang secara kolektif mencakup puluhan ribu pasien. Rata-rata, antidepresan efektif pada 55-65% pasien. Selama dekade terakhir, gudang dana untuk pengobatan depresi telah berkembang secara signifikan. Kemajuan signifikan telah dicapai dalam pengembangan produk baru dengan tingkat keamanan dan tolerabilitas yang lebih tinggi.

Baca juga: 8 hal yang perlu diketahui tentang antidepresan

Pada awal abad ke-20, metode utama mengobati depresi berat adalah terapi "kejut", yang dilakukan dengan pemberian insulin, yang menyebabkan hipoglikemia, atau serum kuda. Pada 1930-an, ECT digunakan, yang merupakan prestasi besar di bidang ini. ECT sekarang dianggap sebagai metode yang sangat efektif dan aman untuk mengobati depresi berat. Seiring dengan metode lain, metode ini digunakan pada depresi berat, depresi dengan gejala psikotik, episode gangguan bipolar yang beragam, dan juga jika terjadi ancaman langsung terhadap kehidupan karena niat bunuh diri atau penolakan untuk mengkonsumsi makanan dan minuman.

Pada tahun 1940-an dan 1950-an, psikostimulan (misalnya, D-amfetamin dan methylphenidate) digunakan sebagai antidepresan, namun penggunaannya terbatas karena efek samping. Psikostimulan masih digunakan sebagai bahan ajuvan (untuk meningkatkan efek antidepresan), dan kadang-kadang sebagai monoterapi pada pasien lansia atau yang secara medis lemah, walaupun keefektifan metode ini dalam penelitian terkontrol belum terbukti. Pada pertengahan 1950-an, ada terobosan signifikan dalam farmakoterapi depresi berat, ketika secara tidak sengaja menemukan bahwa iproniazide, penghambat monoamine oxidase (MAOI) yang digunakan untuk mengobati tuberkulosis, dapat meningkatkan mood. Sifat yang sama ditemukan pada imipramine, yang dikembangkan sebagai alternatif untuk chlorpromazine neuroleptik. Namun, ternyata obat tersebut tidak memiliki khasiat antipsikotik, namun bisa digunakan sebagai antidepresan. Untuk pengobatan depresi, imipramine mulai digunakan di AS pada tahun 19S8. Dalam beberapa tahun ke depan, serangkaian antidepresan antimikroba baru (TCAs) muncul yang memiliki efek farmakologis dan klinis serupa. TCA yang termasuk amina sekunder (misalnya, desipramin, yang merupakan metabolit amfesamin imipramin, atau nortriptyline-metabolite amitriptyline), lebih aman daripada amina tersier, namun tetap dapat menyebabkan sejumlah efek samping yang serius. Pada tahun 1982, trazodone diperkenalkan ke dalam praktik klinis, yang banyak digunakan sampai obat pertama dari kelompok penghambat reuptake selektif serotonin - fluoxetine (Prozac) muncul pada tahun 1988. Fluoxetine adalah obat pertama dari kelompok SSRI yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan depresi. Namun, lima tahun sebelumnya di Swiss, obat lain dari kelompok SSRI - fluvoxamine (luvox) mulai digunakan. SSRI merevolusi pengobatan depresi berat, karena efek sampingnya secara signifikan lebih sedikit dan lebih mudah digunakan tanpa memerlukan dosis titrasi selama TCA dan MAOI.

Pentingnya SSRI telah berkembang menjadi kerangka kerja medis murni, mereka telah menjadi bagian integral dari budaya Amerika dan telah melahirkan sejumlah isu yang terkait dengan penggunaannya. Berkat obat-obatan ini, opini publik telah memperbaiki pemahaman bahwa penyakit mental parah memiliki akar biologis, dan diagnosis kejiwaan dan kebutuhan akan perawatan psikiatri oleh banyak orang telah berhenti dianggap sebagai stigma. Pada saat yang sama, ada banyak pertanyaan - antidepresan yang tidak terlalu sering diresepkan dan apakah farmakoterapi mencegah metode pengobatan lain yang efektif untuk gangguan mental?

Pada tahun 1993, empat tahun kemudian dari pada fluoxetine, sertraline (zoloft), diikuti oleh paroxetine (paxil), disetujui oleh FDA dan mulai digunakan dalam pengobatan depresi berat. Kemudian, FDA menyetujui penggunaan kedua obat ini untuk gangguan panik dan gangguan obsesif-kompulsif (OCD). Fluvoxamine disetujui untuk digunakan di AS hanya untuk pengobatan OCD, namun di banyak negara juga digunakan untuk mengobati depresi. Beberapa saat kemudian, perwakilan kelompok SSRI lainnya, citalopram (cipramil), tersebar luas.

Baru-baru ini, praktik klinis telah diperkenalkan yang disebut antidepresan atipikal, berbeda dalam mekanisme tindakan dari SSRI. Bupropion (wellbutrin) - monocyclic aminoketone - pertama kali muncul di pasaran farmasi pada tahun 1989. Kendati demikian, mekanisme operasinya masih belum jelas sampai sekarang. Venlafaxine (efektor) - penghambat ganda reuptake (baik serotonin dan norepinephrine) - mendekati mekanisme tindakan terhadap TCA, namun, tidak seperti mereka, tidak memiliki sejumlah efek samping yang serius, termasuk efek toksik pada jantung. Nefazodone (serzone), obat yang secara farmakologis terkait dengan trazodone, merupakan penghambat lemah reuptake serotonin dan norepinephrine dan antagonis reseptor 5-HT 2 yang potensial. Antidepresan terakhir yang baru saja disetujui adalah mirtazapine (re-meron), antagonis reseptor 5-HT2 dan 5-HT3 dan agonis alpha adrenoreseptor α2. Banyak negara (tapi tidak di AS) menggunakan inhibitor monoamine oxidase reversibel, seperti moclobemide, yang, tidak seperti inhibitor MAO ireversibel tradisional, tidak memerlukan pembatasan diet.

Memilih antidepresan

Sedikit lebih dari separuh kasus setelah episode pertama depresi berat, penyakit ini kambuh kembali, namun tidak mungkin untuk memprediksi perjalanan selanjutnya dalam debut depresi.

Saat memilih obat yang bisa diresepkan selama bertahun-tahun, perlu mempertimbangkan keefektifannya, efek sampingnya, kemungkinan interaksi dengan obat lain, biaya obat dan mekanisme tindakannya. Tujuan pengobatan adalah mengembalikan keadaan euthymy lengkap, dan bukan hanya untuk mengurangi gejala, yang hanya dapat dianggap sebagai efek terapeutik parsial. Efek monoterapi dengan obat pertama yang dipilih mungkin tidak cukup untuk memenuhi tujuan jangka panjang, namun sebelum melanjutkan terapi kombinasi, seseorang harus mencoba menemukan obat yang monoterapinya memiliki efek yang diinginkan.

Kemungkinan efek samping antidepresan adalah sumber kecemasan yang konstan, baik untuk pasien maupun dokter. Banyak dari mereka dapat diprediksi, mengetahui fitur interaksi obat dengan berbagai jenis reseptor.

Namun, kadang efek sampingnya memiliki arti positif. Misalnya, pada pasien yang menderita depresi berat dan sindrom usus tersengal komorbiditas, kemampuan antidepresan untuk memblokir reseptor M-cholinergic akan memiliki efek menguntungkan, namun pada pasien lansia, tindakan antikolinergik obat akan memperburuk gangguan kognitif. Hipotensi ortostatik lebih berbahaya bagi wanita usia lanjut dengan osteoporosis (karena mereka dapat mematahkan paha jika mereka jatuh) daripada untuk pasien yang lebih muda. Salah satu masalah utama yang terkait dengan penerimaan jangka panjang TCA adalah kemungkinan peningkatan berat badan, yang terkadang signifikan. Pada pasien dengan kesulitan tertidur, sering ada godaan untuk menggunakan antidepresan dengan efek sedatif yang kuat, namun ingat bahwa ini hanya salah satu manifestasi depresi, dan karena itu Anda perlu mengobati penyakit ini secara keseluruhan, dan bukan gejala individualnya. Jadi, pasien yang menderita insomnia, pada awalnya, perawatan semacam itu bisa membantu, tapi kemudian, saat depresi memburuk, akan ada masalah yang terkait dengan pagi yang sulit terbangun.

Antara antidepresan dan obat-obatan dari kelompok lain, interaksi obat mungkin terjadi. Hal ini biasanya terjadi melalui penghambatan enzim sitokrom P450 yang secara metabolik menurunkan obat lain, dan dengan menggusur obat lain agar tidak mengikat protein. Isu interaksi obat dibahas lebih rinci di bawah ini.

Biaya perawatan yang relevan tidak hanya untuk pasien, tetapi juga untuk dokter dan sistem perawatan kesehatan. TCA non-eksklusif (generik) jauh lebih murah (per pil) daripada antidepresan generasi baru. Namun, harus diperhitungkan bahwa biaya obat hanya 4-6% dari biaya pengobatan pada pasien rawat jalan, dan penggunaan obat-obatan yang lebih modern yang lebih aman dan memberikan kepatuhan yang lebih tinggi terhadap perawatan pasien (kepatuhan) pada akhirnya menyebabkan pengurangan biaya pengobatan.

Ada beberapa tahap pengobatan depresi berat. Menurut Kupfer (1991) membedakan antara tahap pengobatan akut, berkepanjangan dan suportif. Tahap akut - awal pengobatan pada fase simtomatik penyakit. Ini melibatkan diagnosis, resep obat-obatan dan titrasi dosisnya. Durasi tahap ini biasanya dihitung dalam beberapa minggu. Begitu perbaikan atau remisi yang signifikan telah tercapai, tahap yang berkepanjangan berlangsung, yang berlangsung 4-9 bulan. Episode depresi yang berkembang pada tahap ini dianggap kambuh dan biasanya dianggap sebagai kelanjutan dari episode yang sama, tentang mana penanganan tahap akut dimulai. Pada akhir tahap ini pasien berada dalam keadaan remisi setelah episode depresif ini selesai. Terapi suportif diberikan kepada pasien yang perlu melanjutkan pengobatan. Durasinya tidak terbatas, tujuannya adalah untuk mencegah perkembangan episode baru. Terapi suportif ditunjukkan pada saat depresi berulang, terutama pada kasus-kasus ketika pasien telah mengalami tiga atau lebih episode depresi dengan tingkat keparahan atau setidaknya dua episode hebat. Jika pada tahap terapi perawatan ada peningkatan gejala, maka hal itu dipandang sebagai episode baru depresi, bukan kambuh yang lama.

Nomenklatur antidepresan. Kelompok antidepresan disebut dengan mekanisme kerjanya (misalnya, penghambat MAO atau SSRI) atau struktur kimia (misalnya, TCA atau antidepresan heterosiklik). Efek dari kebanyakan antidepresan dikaitkan dengan paparan sistem noradrenergik, serotonergik atau dopaminergik. Antidepresan berbeda dalam intensitas penghambatan pengambilan kembali monoamina yang berbeda.

Rasio efek antidepresan pada reuptake serotonin (5-HT) dan norepinephrine (NA), dinyatakan dalam bentuk logaritmik (menurut data yang diperoleh secara in vitro). Semakin lama kolom, semakin selektif obat tersebut mempengaruhi penangkapan serotonin; Semakin pendek kolomnya, semakin selektif obat tersebut mempengaruhi reuptake norepinephrine.

[1], [2], [3], [4], [5],

Trideclic aide depressants

Selama tiga puluh tahun terakhir, efektivitas antidepresan trisiklik telah berulang kali dikonfirmasi dalam percobaan terkontrol plasebo. Sebelum munculnya antidepresan generasi baru, antidepresan trisiklik adalah obat pilihan, dan obat-obatan seperti imipramine atau amitriptilin masih dipertimbangkan dalam banyak penelitian sebagai "standar emas" pengobatan. Disarankan bahwa mekanisme utama aksi antidepresan trisiklik adalah penghambatan di otak reuptake norepinefrin dengan ujung presinaptik, walaupun obat golongan ini menghambat reuptake serotonin. Pengecualiannya adalah clomipramine (anaphranil), yang merupakan inhibitor reuptake serotonin yang lebih manjur dan selektif dibanding antidepresan trisiklik lainnya. Clomipramine digunakan di AS terutama untuk mengobati gangguan obsesif-kompulsif, namun di negara-negara Eropa selama bertahun-tahun, ini juga digunakan sebagai antidepresan. Antidepresan trisiklik, yang terkait dengan amina sekunder, lebih selektif menghambat pengambilan kembali norepinefrin daripada prekursor tersiernya. Disarankan agar penghambatan reuptake norepinephrine adalah penyebab aktivasi perilaku dan hipertensi pada beberapa pasien yang memakai antidepresan trisiklik.

Antidepresan trisiklik - satu-satunya kelas antidepresan, yang ditandai oleh hubungan antara tingkat obat dalam aktivitas serum dan antidepresan. Konsentrasi terapeutik imipramin dalam plasma lebih dari 200 ng / ml (termasuk imipramine dan desipramine). Sebaliknya, di nortriptyline, jendela terapeutik berada pada kisaran 50-150 ng / ml; Jika konsentrasinya lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai tersebut, maka efek antidepresannya melemah.

Efek samping antidepresan trisiklik dapat membatasi penggunaannya pada beberapa pasien. Beberapa di antaranya bisa melemah jika kita memulai pengobatan dengan dosis kecil, lalu secara bertahap meningkatkannya. Dengan latar belakang penggunaan obat dalam jangka panjang, sedasi biasanya lewat, sementara hipotensi ortostatik biasanya tidak berkurang seiring berjalannya waktu. Penghapusan TCA yang tajam harus dihindari karena bahaya efek ricochet yang disebabkan oleh penghentian tindakan kolinolitik dan diwujudkan oleh insomnia dan diare. Masalah yang lebih serius adalah, dibandingkan dengan banyak antidepresan generasi baru, antidepresan trisiklik memiliki indeks terapeutik rendah dan memiliki efek buruk pada jantung. Overdosis dengan asupan satu kali dosis obat 7-10 hari dapat menyebabkan hasil yang fatal. Kardiotoksisitas dalam kasus overdosis disebabkan oleh blokade saluran natrium cepat, yang khas untuk agen antiaritmia tipe 1a.

Pengobatan biasanya dimulai dengan 25-50 mg / hari amitriptyline, desipramine atau imipramine atau dengan nortriptyline 10-25 mg / hari. Dengan adanya gangguan panik komorbid, batas bawah kisaran dosis yang ditunjukkan harus dipatuhi, karena pasien tersebut sangat sensitif terhadap efek samping. Dosisnya secara bertahap meningkat dalam waktu 7-14 hari sampai dosis terapeutik lebih rendah. Setelah 2-3 minggu, peningkatan dosis lebih lanjut dimungkinkan. Pada anak-anak dan orang di atas 40 tahun sebelum penunjukan antidepresan trisiklik, diperlukan EKG. Namun, banyak klinisi melakukan EKG pada semua pasien yang seharusnya menunjuk antidepresan trisiklik.

Sejumlah besar informasi telah terakumulasi mengenai pendekatan pemberian TCA dengan terapi pemeliharaan dan efektivitasnya dalam depresi rekuren. Berlawanan dengan praktik penggunaan dosis yang relatif tinggi pada tahap akut pengobatan dan dosis rendah pada tahap terapi pemeliharaan, penelitian dengan TCA menunjukkan bahwa dosis yang efektif pada tahap akut harus dilanjutkan dengan terapi lanjutan dan perawatan. Efektivitas terapi jangka panjang TCA dengan depresi rekuren ditunjukkan. Dalam sebuah penelitian, pasien dipilih, jumlah rata-rata episode depresi utama di mana 4,2, dengan dua episode terjadi dalam 4 tahun terakhir. Semua subjek diberi dosis terapeutik imipramine. Pasien dengan respon yang baik terhadap pengobatan diacak. Pada 80% pasien yang terus memakai imipramine pada dosis terapeutik awal setelah pengacakan, tidak ada eksaserbasi dalam 3 tahun. Pada kelompok yang sama di mana, setelah pengacakan, pasien mengambil plasebo, 90% di antaranya mengembangkan kambuh atau episode depresi baru.

Meskipun amoxapine dan maprotiline terkait dengan antidepresan tetrasiklin, keduanya sangat mirip dengan TCA. Maprotiline merupakan penghambat reuptake norepinephrine. Amoksapin dimetabolisme dengan pembentukan loxapine neuroleptik, sehingga secara simultan dapat mempengaruhi gangguan afektif dan psikotik. Tapi karena ini adalah kombinasi antidepresan dan antipsikotik dengan rasio aktivitasnya yang tetap, biasanya bukan pilihan, karena tidak mungkin memilih secara terpisah dosis metabolit yang memiliki aktivitas antipsikotik. Selain itu, dengan pengobatan berkepanjangan dengan amoxapine, ada risiko pengembangan tardive dyskinesia.

Clomipramine adalah antidepresan trisiklik dengan efek farmakologis yang unik. Tidak seperti antidepresan trisiklik lainnya, clomipramine lebih selektif menghambat reuptake serotonin (kira-kira 5 kali lebih kuat dari norepinephrine). Banyak yang menganggapnya sebagai "campuran inhibitor re-taketake," yang memiliki beberapa keuntungan dalam mengobati kasus depresi yang paling parah. Namun, tidak semua berbagi pandangan ini. Kelompok ilmiah tentang studi antidepresan dari Universitas Denmark dalam dua studi yang berbeda membandingkan efektivitas clomipramine dengan khasiat paroksetin atau citalopram. Menurut hasil penelitian ini, clomipramine, inhibitor reuptake campuran, melampaui SSRI secara efektif. Dalam studi lain, membandingkan keampuhan imipramine dan paroxetine, tidak ada perbedaan yang signifikan, walaupun mungkin dosis rata-rata imipramine (150 mg / hari) terlalu rendah. Perbandingan khasiat fluoxetine dan imipramine dalam kondisi rumah sakit tidak menunjukkan perbedaan.

Antidepresan trisiklik memiliki beberapa kelebihan dibanding antidepresan generasi baru, termasuk keberhasilan yang terbukti meyakinkan, lebih dari 35 tahun pengalaman, biaya per tablet yang lebih rendah, kemampuan untuk mengkonsumsi obat sehari sekali. Namun, mereka secara signifikan kehilangan akibat efek samping dan keamanan yang relatif rendah. Antidepresan trisiklik terus memainkan peran penting dalam pengobatan depresi berat, meski mereka bukan lagi obat pilihan pertama.

Inhibitor Monoamine Oxidase

Di Amerika Serikat saat ini, terutama inhibitor MAO non-selektif ireversibel digunakan yang secara bersamaan memblokir MAO-A dan MAO-B. Di negara lain, obat reversibel dan lebih selektif, seperti moclobemide, digunakan. Karena fakta bahwa obat ini selektif hanya bertindak pada satu isoform enzim, asupannya tidak memerlukan pembatasan diet, yang diperlukan saat menggunakan persiapan awal kelompok ini. Di pasar farmasi AS, inhibitor MAO saat ini diwakili oleh tiga obat: phenelzine (nardyl), tranylcypromine (parnate) dan isocarboxazide (marplane). Mereka semua menghambat MAO-A, metabolisme norepinephrine, serotonin dan adrenalin, dan MAO-B, memetabolisme phenylethylamine, phenylethanolamine, tyramine dan benzylamine. Dopamin adalah substrat untuk kedua isoform enzim, namun pada sistem saraf pusat, metabolisme terutama didominasi oleh MAO-B.

Efek terapeutik inhibitor MAO sebanding dengan kemampuannya menghambat aktivitas platelet MAO. Dosis fenelzine terapeutik biasanya 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarboxazid - 30-50 mg / sug. Pengobatan dengan phenelzin sering dimulai dengan dosis 15 mg / sug selama 2-4 hari, dan kemudian meningkat menjadi 30 mg / sug dan kemudian 15 mg ditambahkan setiap minggu dengan setiap minggu. Pengobatan dengan tranylcipromine biasanya dimulai dengan dosis 10 mg / sug selama 2-4 hari, setelah itu meningkat menjadi 20 mg / hari, dan setelah 7 hari, peningkatan dosis tambahan mungkin dilakukan. Dosis awal isocarboxazide, secara umum adalah 10 mg / hari, kemudian meningkat menjadi 30-50 mg / hari.

Efek samping dari inhibitor MAO meliputi hipotensi ortostatik, mengantuk, insomnia, pembengkakan, takikardia, palpitasi, disfungsi seksual, penambahan berat badan. Berat badan dan pembengkakan lebih terasa bila menggunakan phenelzine, inhibitor MAO dari kelompok hidrazin, dari pada saat tranylcip romin diambil. Untuk koreksi hipotensi ortostatik, dianjurkan untuk meningkatkan asupan air dan garam, memakai stoking elastis, memberi resep fludrohidrokortison (florinef) atau dosis kecil kafein.

Karena bahaya interaksi yang tidak diinginkan dengan produk yang mengandung tyramine dan beberapa pengobatan dingin, inhibitor MAO bukan obat pilihan depresi. Saat mengobati dengan inhibitor MAO, orang harus menghindari makan makanan yang kaya akan tiramin. Oleh karena itu, produk yang sudah lama dipelihara dan difermentasi (misalnya, banyak keju, makanan asap, bumbu, ragi, banyak jenis anggur dan bir) dikontraindikasikan, kebanyakan obat yang dikonsumsi untuk pilek, dextrametorfan, meperidin dan adrenalin, sering digunakan bersamaan dengan anestesi lokal. Beberapa pasien berhasil memecahkan diet tanpa konsekuensi serius, namun harus diingatkan bahwa kandungan tiramin bahkan dalam satu keju pun bisa sangat bervariasi, dan kemungkinan konsekuensinya mencakup peningkatan risiko stroke dan infark miokard. Banyak klinisi meresepkan nifedipin pasien (10 mg) atau klorpromazin (100 mg), yang harus diambil pasien saat sakit kepala parah, dan segera mencari pertolongan medis.

Penghambat MAO adalah antidepresan yang efektif. Efektivitas mereka terbukti dalam kasus depresi berat, depresi dengan gejala atipikal, depresi pada gangguan bipolar, dan juga dengan dua gangguan kecemasan - gangguan panik dan fobia sosial.

Trazodone Trazodone mengacu pada triazolopiridin dan berbeda dari antidepresan lain dalam sifat kimia dan mekanisme aksi. Tidak seperti TCA, trazodone hampir tidak memiliki sifat kolinolitik dan antiaritmia, yang membuatnya menarik untuk pengobatan depresi. Untuk mengobati depresi, dosis 400-600 mg / hari biasanya diperlukan, namun saat mengambil dosis ini, banyak pasien mengalami hipotensi orthostatic yang luar biasa dan obat penenang, yang membatasi penggunaan obat tersebut. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 50-150 mg / hari, kemudian meningkat menjadi 400-600 mg / hari (dosis harian dibagi menjadi beberapa dosis).

Efek samping yang langka namun serius adalah priapisme, yang berkembang rata-rata di 1 dari 6000 pria. Dengan adanya manifestasi disfungsi ereksi, misalnya dengan pemanjangan ereksi atau kemunculannya yang berlebihan dalam situasi yang tidak tepat, pasien harus segera diperiksa. Saat ini, mengingat sifat sedatifnya, trazodone sering digunakan dalam kombinasi dengan SSRI dengan insomnia persisten. Untuk melakukan ini, biasanya diberi resep 25-100 mg trazodone selama 30-60 menit sebelum tidur.

Bupropion. Bupropion - senyawa dari kelompok aminoketones, merupakan penghambat lemah dari pengambilan kembali dopamin dan norepinephrine, namun tidak mempengaruhi reuptake serotonin. Biasanya dikonsumsi tiga kali sehari, saat menggunakan bentuk yang baru muncul dengan pelepasan tertunda - dua kali sehari. Tidak seperti antidepresan lainnya, khususnya SSRI, bupropion tidak mempengaruhi fungsi seksual, yang merupakan keuntungannya yang besar. Selain itu, bupropion tidak memiliki tindakan antikolinergik, dan peningkatan berat badan dengan latar belakang administrasinya sangat jarang terjadi. Ada bukti bahwa bupropion kurang sering memprovokasi transisi dari depresi ke mania pada pasien dengan gangguan bipolar.

Masuknya bupropion ke pasar farmasi AS dihentikan setelah beberapa kasus serangan epilepsi pada pasien dengan bulimia yang mengonsumsi obat tersebut. Ketika mengambil bentuk standar bupropion dalam dosis tidak melebihi 450 mg / hari, kemungkinan pengembangan kejang adalah 0,33-0,44% (untuk perbandingan: bila mengkonsumsi TCA 100 mg / hari, itu adalah 0,1%, dan dengan asupan 200 mg / hari TCA - 0,6-0,9%). Pengobatan dengan bentuk standar bupropion dimulai dengan dosis 75-100 mg / hari, kemudian meningkat menjadi 150-450 mg / hari. Untuk mengurangi risiko kejang dengan penggunaan bentuk standar bupropion, direkomendasikan lebih dari 150 mg pada satu waktu, dan interval antara dosis harus paling sedikit 4 jam. Bentuk pelepasan yang bertahan biasanya diberikan pada 150 mg dua kali sehari. Risiko serangan epilepsi saat mengambil bentuk ini lebih rendah - mungkin karena konsentrasi obat yang paling rendah. Baru-baru ini, bupropion telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan kecanduan nikotin dan sekarang dipasarkan dengan nama dagang "ziban".

Penghambat selektif pengambilan kembali

Saat ini, lima obat dari kelompok SSRI digunakan: fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine dan citalopram. Mereka semua efektif dalam mengobati depresi berat. Selain itu, efektivitas beberapa dari mereka terbukti dysthymia, episode depresi, gangguan bipolar, gangguan dysphoric akhir fase luteal (premenstrual syndrome), gangguan panik, gangguan stres pasca trauma, gangguan obsesif kompulsif dan fobia sosial. Diasumsikan bahwa semua anggota kelas ini bertindak dengan menghambat reuptake serotonin pada akhir presinaptik. Walaupun semua SSRI memiliki lebih banyak kesamaan daripada perbedaan, dan, tampaknya, mekanisme yang sama aksi, ada perbedaan dalam spektrum efek samping di antara mereka, tingkat interaksi dengan obat lain, farmakokinetik. Tidak adanya efek salah satu antidepresan pada kelompok ini tidak menyingkirkan keefektifan yang lain. Namun demikian, dalam banyak panduan merekomendasikan jika terjadi kegagalan untuk beralih ke antidepresan dari kelompok farmakologis lain.

Fluoxetine. Sampai saat ini, fluoxetine adalah salah satu antidepresan yang paling banyak digunakan. Penampilannya pada tahun 1988 menyebabkan perubahan signifikan dalam praktik terapi depresi. Saat ini, fluoxetine disetujui untuk digunakan pada kasus depresi berat, gangguan obsesif-kompulsif, dan bulimia. Selain itu, menurut penelitian terkontrol, ini efektif pada sejumlah gangguan afektif dan kecemasan lainnya, termasuk gangguan dysphoric pada fase luteal akhir (sindrom pramenstruasi) dan gangguan panik.

Berbeda dengan TCA, dimana kurva dosis respons agak curam dalam depresi, fluoxetine rata pada kisaran dosis 5 sampai 80 mg / hari. Kesulitan tertentu dalam menafsirkan ketergantungan ini dikaitkan dengan waktu paruh yang lama dari fluoxetine dan metabolit utamanya, norfluoxetine, yang juga mampu menghambat reuptake serotonin. Dalam fluoxetine, itu adalah 1-3 hari (pada awal pengobatan) dan 4-6 hari (dengan jangka panjang masuk). Periode setengah eliminasi norfluoxetine, berapa pun waktu masuknya, adalah 4-16 hari.

Uji coba terkontrol plasebo dan studi komparatif dengan antidepresan lainnya, di mana ribuan pasien dengan depresi berpartisipasi, selalu menunjukkan manfaat fluoxetine. Fluoxetine tidak menyebabkan efek samping dari sistem kardiovaskular, oleh karena itu lebih aman daripada TCA. Fluoxetine tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada reseptor M-kolinergik, reseptor H1 histamin, reseptor alfa 1-adrenoreseptor, dan reseptor serotonin 5-HT1 dan 5-HT2, yang menjelaskan spektrum efek samping yang lebih menguntungkan dibandingkan dengan TCA. Efek samping yang paling umum dari fluoxetine termasuk sakit kepala, mudah tersinggung, insomnia, mengantuk, cemas dan tremor. Terkadang ada akathisia (perasaan cemas internal, berkurangnya aktivitas motorik) dan distonia, yang sering terjadi saat mengonsumsi neuroleptik. Seringkali ada efek samping dari saluran gastrointestinal: mual, diare, mulut kering, anoreksia, dispepsia. Setelah diperkenalkannya obat ini ke dalam praktik, ternyata tidak sering menyebabkan mual, seperti yang dicatat dalam studi pendaftaran. Selain itu, mual dapat diminimalkan dengan mengonsumsi obat selama atau setelah makan dan menurunkan dosis awal pada pasien yang sangat sensitif. Sebagai aturan, mual bersifat sementara.

Sebaliknya, frekuensi disfungsi seksual dalam studi pendaftaran lebih rendah daripada praktiknya. Mungkin ini karena fakta bahwa pada penelitian awal, pasien tidak ditanyai tentang pelanggaran tersebut. SSRI dapat menyebabkan onset orgasme atau anorgasmia yang tertunda, penurunan libido. Untuk memperbaiki efek samping ini, berbagai tindakan telah diusulkan: pengurangan dosis, liburan obat-obatan (untuk persiapan dengan periode paruh paruh yang relatif singkat), dan juga penambahan tugas buspirone, yohimbine, amantadine, cyproheptadine atau bupropion.

Dosis awal yang direkomendasikan untuk fluoxetine adalah 20 mg / hari, walaupun pasien dengan peningkatan sensitivitas terhadap efek sampingnya mungkin mulai pada dosis yang lebih rendah. Pada banyak pasien dengan depresi atau dysthymia, dosis 20 mg / hari mengembalikan keadaan euthymia, namun pasien lain memerlukan dosis yang lebih tinggi. Titrasi dosis harus sangat lambat, karena keadaan ekuilibrium setelah kenaikan berikutnya dalam dosis ditetapkan setelah 40-80 hari. Jika efek antidepresan dikurangi dengan latar belakang terapi berkepanjangan dengan SSRI, maka kemungkinannya dapat meningkat dengan meningkatkan atau menurunkan dosis. Untuk mengatasi gangguan obsesif-kompulsif, dosis fluoxetine dosis tinggi sering diperlukan daripada pengobatan depresi berat.

Sertraline Itu adalah SSRI kedua, yang digunakan di AS untuk pengobatan depresi. Itu juga disetujui untuk pengobatan gangguan obsesif-kompulsif dan panik. Dengan metabolisme sertraline, tidak ada senyawa aktif yang terbentuk yang memiliki efek terapeutik.

Efektivitas sertraline dalam depresi berat telah ditunjukkan dalam sejumlah uji klinis. Dalam sebuah penelitian kecil, dicatat bahwa sertraline lebih efektif mencegah episode depresi berulang kali dibandingkan fluvoxamine. Sebuah studi yang lebih luas menunjukkan bahwa dalam pengobatan sertystine dysthymia pada dosis rata-rata 139,6 ± 58,5 mg / hari setara dengan pengaruhnya terhadap imipramine dalam dosis 198,8 ± 91,2 mg / hari.

Efek samping sertraline yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal, seperti mual, diare dan dispepsia. Selain itu, sering menyebabkan tremor, pusing, insomnia, kantuk, berkeringat, mulut kering, disfungsi seksual.

Pengobatan dianjurkan dimulailah dengan dosis 50 mg / hari. Tetapi banyak pasien lebih baik mentolerir skema dengan dosis awal yang lebih rendah: 25 mg / hari selama 4 hari, kemudian 50 mg / hari selama 5 hari dan lebih lanjut 100 mg / hari. Dalam studi buta terkontrol dengan dosis fleksibel pada pasien dengan depresi, dosis efektif rata-rata melebihi 100 mg / hari, sementara banyak pasien memerlukan dosis dalam kisaran 100 sampai 200 mg / hari.

Paroxetine. Ini digunakan di AS untuk pengobatan depresi sejak 1993. Belakangan, indikasi lainnya juga tercatat: gangguan obsesif-kompulsif dan panik. Efektivitas paroksetin untuk depresi berat secara meyakinkan ditunjukkan dalam serangkaian penelitian double-blind dan placebo-controlled. Perbandingan kemanjuran dosis yang berbeda dengan depresi besar menunjukkan bahwa paroxetine memiliki kurva efek dosis datar dalam kisaran dosis 20 sampai 50 mg / hari. Namun demikian, pada beberapa pasien, peningkatan dosis menyebabkan peningkatan efek. Studi banding pada pasien rawat jalan menunjukkan bahwa paroxetine tidak kalah dengan imipramine, clomipramine, nefazodone dan fluoxetine dalam efektivitas. Dua studi banding yang dilakukan di sebuah rumah sakit menunjukkan bahwa paroxetine tidak inferior dalam keefektifan imipramine dan amitriptyline. Namun, dalam studi komparatif lain yang dilakukan di rumah sakit, paroxetine melepaskan klomipramine secara efektif. Dalam semua studi perbandingan, paroxetine menyebabkan lebih sedikit efek samping daripada TCA. Dalam studi 12 bulan, efek stabil dengan paroksetina sebanding dengan imipramine, namun dengan TCA, jumlah pasien yang meninggalkan penelitian karena efek samping yang tidak dapat ditoleransi dua kali lebih tinggi dibandingkan paroxetine.

Efek samping yang paling umum dari paroxetine adalah mual, mulut kering, sakit kepala, asthenia, konstipasi, pusing, insomnia, diare, disfungsi seksual. Perlu dicatat bahwa sakit kepala sangat umum pada pasien yang memakai plasebo. Seperti halnya SSRI lainnya, mual dalam perawatan paroxetine dapat dikurangi dengan mengkonsumsi obat selama atau setelah makan. Pada kebanyakan pasien, mual bersifat sementara. Dosis awal yang direkomendasikan dari paroxetine adalah 20 mg / hari. Pada pasien yang sangat sensitif terhadap efek sampingnya, pengobatan harus dimulai dengan dosis rendah 10 mg / hari, dan setelah 4 hari dapat ditingkatkan menjadi 20 mg / hari. Studi klinis terkontrol telah menunjukkan bahwa dosis efektif minimum adalah 20 mg / hari. Jika dosis yang lebih tinggi diperlukan, maka akan meningkat pada interval 1 minggu.

Fluvoxamine. Di AS digunakan untuk mengobati gangguan obsesif-kompulsif. Tapi, seperti SSRI lainnya, fluvoxamine efektif bahkan jika terjadi depresi berat. Dosis terapeutik biasanya berkisar antara 100 sampai 250 mg / hari.

Venlafaxine. Menghambat reuptake serotonin dan norepinephrine. Menurut beberapa laporan, disfungsi sistem noradrenergik dan serotonergik penting dalam patogenesis depresi. Venlafaxine bekerja pada kedua sistem ini, namun tidak memiliki efek samping yang melekat pada TCA, dan tidak memerlukan pembatasan pada asupan obat dan diet lain, sebagai penghambat MAO. Dalam hal ini, venlafaxina memiliki sejumlah sifat unik yang membedakannya dari antidepresan lainnya. Tidak seperti SSRI, dalam pengobatan depresi dengan venlafaxine, kurva dosis-respons bersifat linier, seperti pada TCA.

Sebagai uji coba rawat jalan menunjukkan, venlafaxin tidak inferior dalam keefektifan imipramine dan trazodone. Sebuah studi klinis yang dilakukan di rumah sakit menunjukkan bahwa venlafaxine (dengan dosis rata-rata 200 mg / hari) lebih unggul dari fluoxetine (pada dosis rata-rata 40 mg / hari) setelah 4 dan 6 minggu terapi untuk efektivitas. Dalam sebuah penelitian, terbukti bahwa venlafaxine dapat bermanfaat dalam depresi yang tahan terhadap pengobatan. Dalam penelitian ini, depresi dianggap tahan terhadap terapi bila tidak efektif:

1. tiga antidepresan berbeda, efeknya diperkuat oleh zat bantu, atau
2. ECT dan dua antidepresan yang berbeda dengan alat bantu. Pada minggu ke 12 terapi venlafaxin, sekitar 20% pasien memiliki efek penuh (skor depresi Hamilton <9 poin) atau efek parsial (penurunan skor depresi Hamilton setidaknya 50%).

Berbagai efek samping dari venlafaxine adalah mirip dengan SSRI, yang asthenia paling umum, berkeringat, mual, sembelit, anoreksia, muntah, mengantuk, mulut kering, pusing, mudah marah, kecemasan, tremor, gangguan akomodasi, ejakulasi gangguan / orgasme dan mengurangi potensi pada pria Pengalaman klinis obat menunjukkan bahwa disfungsi seksual dapat terjadi pada wanita. Banyak efek samping ini, terutama mual, dapat diminimalisir jika memulai pengobatan dengan dosis lebih rendah daripada yang dianjurkan dalam instruksi obat. Banyak pasien mentolerir venlafaxina dengan baik jika dosis awal adalah 18,75 mg (setengah tablet 37,5 mg) dua kali sehari. Setelah 6 hari, dosisnya meningkat menjadi 37,5 mg dua kali sehari. Dosis efektif venlafaxin berkisar antara 75 sampai 375 mg / hari.

Saat ini, bentuk pelepasan venlafaxine (XR) yang tertunda tersedia dalam bentuk kapsul yang mengandung 37,5 mg, 75 mg, dan 150 mg zat aktif. Pengobatan dengan obat ini dimulai dengan dosis 37,5 mg / hari, seminggu kemudian meningkat menjadi 75 mg / hari. Kisaran dosis efektif dalam kasus ini mungkin sama seperti saat memakai venlafaxine biasa, walaupun dalam uji klinis, venlafaxine XR diuji pada dosis yang tidak melebihi 225 mg / hari. Bentuk dengan pelepasan tertunda kurang sering menimbulkan efek samping daripada bentuk venlafaxin biasa.

Nefazodone (serzon) adalah antidepresan yang mendekati trazodone dalam struktur kimianya. Nefazodone adalah penghambat lemah reuptake serotonin dan norepinephrine, serta antagonis reseptor serotonin 5-HT 2. Sebagai tambahan, nefazodon menghalangi reseptor alfa1-adrenergik, sehingga menyebabkan hipotensi ortostatik. Rupanya, nefazodone ada klinis efek signifikan pada alpha 1 dan reseptor beta-adrenergik, reseptor M-kolinergik, reseptor 5-HT1A, reseptor dopamin dan reseptor GABA. Metabolisme nefazodone terbentuk serangkaian senyawa aktif, termasuk gidroksinefazodon (serupa dalam sifat farmakologi, untuk yang mulai senyawa) metahlorfenilpiperazin (MCPP), yang merupakan agonis 5-HT, di - dan 5-NT1S reseptor dan 5-HT 2 antagonis - dan Reseptor 5-HT3, serta metabolit triazolidione, yang sifatnya kurang dipahami. Konsentrasi nefazodone plasma mencapai keseimbangan dalam 4-5 hari, dengan nefazodone dan gidroksinefazodon menumpuk pada konsentrasi yang 2-4 kali lebih tinggi dari konsentrasi setelah dosis tunggal. Menerima nefazodone selama makan memperlambat penyerapannya, akibatnya konsentrasi puncak obat dalam plasma dapat dikurangi hingga 20%.

Di AS, nefazodone telah disetujui oleh FDA sebagai obat untuk mengobati depresi berat. Efektivitasnya dalam depresi berat telah terbukti dalam penelitian terkontrol plasebo. Dosis terapeutik rata-rata dalam pengobatan depresi berat adalah 400-600 mg / hari, dosis terbagi menjadi dua dosis. Pengobatan rawat jalan dianjurkan mulai dengan dosis 50 mg 2 kali sehari, maka setiap 4-7 hari meningkat.

Efek samping yang paling umum dari nefazodone adalah: kantuk, mulut kering, mual, pusing, konstipasi, asthenia, kebingungan, pelanggaran akomodasi.

Nefazadone menghambat aktivitas sitokrom P450 3A dan dapat berinteraksi dengan obat-obatan yang merupakan substrat enzim ini. Selain itu, ia berinteraksi dengan obat-obatan yang mengikat protein plasma. Karena itu, pabrikan tidak merekomendasikan penggabungan nefazodone dengan terfenadine (seldane), astemisole (gismanalom), cisapride (propulsi). Dengan penerimaan simultan dengan digoksin pada pria muda, nefazadone meningkatkan konsentrasi maksimum dan minimum masing-masing sebesar 29 dan 27%, sementara area di bawah kurva waktu konsentrasi (AUC) meningkat sebesar 15%. Perhatian harus dikombinasikan dengan nefazadonom triazol (haltsion) dan alprazolam (ksanaks), karena menghambat metabolisme benzodiazepin. Dengan nefazadonom, tidak mungkin menggabungkan inhibitor MAO. Bila beralih dari inhibitor MAO ke nefazadone (atau sebaliknya), diperlukan waktu cuci yang cukup lama. Nefazodone tersedia dalam tablet 100 mg, 150 mg, 200 mg dan 250 mg.

Mirtazapine (remeron) adalah antidepresan tetrasiklin yang memiliki struktur piperazino-azepine. Efek terapeutik mirtazapine dijelaskan oleh peningkatan transmisi noradrenergik dan serotonergik pada sistem saraf pusat. Dalam percobaan itu ditunjukkan bahwa blok mirtazapine reseptor alfa 1-adrenergik, yang menyebabkan peningkatan pelepasan norepinephrine dan serotonin dari ujung saraf. Selain itu, mirtazapine adalah antagonis reseptor 5-HT2 dan 5-HT3, namun tidak mempengaruhi reseptor 5-HT1A dan 5-HT1B. Blokade reseptor histamin Hj mungkin merupakan penyebab efek obat penenang yang diucapkan ketika dosis rendah diberikan. Hipotensi ortostatik relatif jarang terjadi dan mungkin karena efek adrenoblocking moderat pada obat di pinggiran.

Konsentrasi puncak mirtazapine dalam plasma dicapai 2-4 jam setelah pemberian. Periode separuh eliminasi adalah 20-40 jam. Metabolisme mirtazapine terjadi dengan demethylation dan hydroxylation, diikuti dengan conjugation with glukuronide. Hydroxylation dilakukan oleh isoenzim 1A2 dan 2D6 dari sistem sitokrom P450, sedangkan isoenzyme ZA mengkatalisis pembentukan metabolit N-desmethyl dan N-oxide. Dalam kisaran dosis 15 sampai 80 mg / hari ada hubungan linier antara dosis dan konsentrasi obat dalam plasma. Rata-rata separuh eliminasi mirtazepine lebih panjang pada wanita (37 jam) dibandingkan pria (26 jam), walaupun signifikansi klinis perbedaan ini tidak ditentukan.

Efikasi mirtazapine dalam depresi berat ditunjukkan pada empat penelitian terkontrol plasebo yang dilakukan pada pasien rawat jalan dewasa. Dosis efektif rata-rata dalam penelitian ini berkisar antara 21 sampai 32 mg / hari. Efek samping mirtazapine yang paling umum adalah: kantuk, nafsu makan meningkat, penambahan berat badan, pusing. Pada 15% pasien yang memakai mirtazepine, kenaikan kadar kolesterol setelah makan lebih dari 20% (dibandingkan dengan normalnya). Dalam studi registrasi, dua dari 2.796 pasien memiliki agranulositosis, dan pasien ketiga memiliki neutropenia. Martazapine tidak dapat dikombinasikan dengan inhibitor MAO, dan bila beralih dari inhibitor MAO (atau sebaliknya), diperlukan waktu cuci yang cukup lama. Meskipun tidak ada data tentang interaksi mirtazapine secara klinis dengan sistem sitokrom P450, masalah ini belum dipelajari secara memadai.

Mirtazapine tersedia dalam tablet 15 mg dan 30 mg. Dosis awal biasanya 15 mg / hari, selanjutnya meningkat setiap 7-14 hari. Jika pada dosis 7,5-15 mg / hari ada kantuk, sering terjadi setelah menaikkan dosis menjadi 30-45 mg / hari. Pada orang tua, serta pada penyakit hati dan ginjal, dosis mirtazapine harus dikurangi.

Farmakokinetik dan interaksi obat

Antidepresan generasi baru berbeda secara signifikan selama periode separuh eliminasi (bervariasi dari beberapa jam sampai beberapa hari) dan tingkat pengikat protein plasma.

Kemungkinan interaksi obat antara antidepresan generasi baru dan obat lain menarik perhatian. Namun, masih belum cukup informasi mengenai signifikansi klinis dan frekuensi interaksi dana tersebut. Dengan penggunaan antidepresan, dua jenis interaksi obat sangat umum terjadi: perpindahan obat lain dari senyawa dengan protein plasma dan penghambatan sitokrom P450. Induksi sitokrom P450 enzim di bawah pengaruh antidepresan diamati lebih jarang. Dalam plasma, obat-obatan tidak terkait terutama dengan albumin atau asam alpha-1-glikoprotein. Bila zat terlantar dari ikatan dengan protein, konsentrasi obat aktif meningkat, yang dapat menyebabkan efek yang disempurnakan pada dosis yang sama. Bahkan lebih banyak data tentang interaksi obat karena penghambatan sitokrom P450 enzim.

Adanya interaksi obat harus dipertimbangkan saat pengobatan atau efek samping terjadi pada dosis yang lebih rendah dari biasanya. Beberapa interaksi obat tidak muncul secara klinis dan tetap tidak diketahui sampai menyebabkan komplikasi serius. Pada akhirnya, interaksi farmakokinetik menyebabkan hasil farmakodinamik.

Signifikansi klinis penghambatan sitokrom P450 bergantung pada sejumlah faktor. Faktor risiko interaksi obat adalah penerimaan sejumlah besar obat yang berbeda, pelanggaran fungsi ginjal dan hati, dan usia. Faktor risiko juga merupakan asupan inhibitor aktif sitokrom P450, seperti quinidine dan ketoconazole. Kesadaran akan kemungkinan interaksi obat dan pemantauan mereka yang cermat merupakan taktik terbaik untuk meningkatkan efektivitas pengobatan dan mengurangi kemungkinan efek samping.