Ensefalopati perinatal: penyebab dan penanganannya

Ensefalopati neonatal adalah sindrom klinis gangguan fungsi otak pada bayi baru lahir cukup bulan atau hampir cukup bulan selama minggu pertama kehidupan, yang ditandai dengan penurunan kesadaran dan/atau kejang, yang sering disertai dengan penurunan pernapasan, tonus, dan refleks. Subtipe penting adalah ensefalopati hipoksia-iskemik, yang mencakup sebagian besar kasus tetapi tidak mencakup semua penyebab. Terminologi yang tepat sangat penting, karena menentukan jalur diagnostik, prognosis, dan kesimpulan yang mengikat secara hukum terkait dengan hipoksia intrapartum. [1]

Selama dua dekade terakhir, pemahaman tentang penyebab dan konsekuensi sindrom ini telah berubah secara signifikan. Sebuah laporan oleh gugus tugas gabungan dari American College of Obstetricians and Gynecologists dan American Academy of Pediatrics menekankan berbagai jalur menuju cedera otak dan kehati-hatian dalam menyalahkan peristiwa intrapartum akut. Hal ini telah mengurangi insiden kesimpulan retrospektif yang salah dan meningkatkan kualitas perawatan perinatal. [2]

Tugas utama dokter adalah mengenali sindrom ini dengan cepat, menilai tingkat keparahannya menggunakan skala Sarnat yang dimodifikasi, menentukan kemungkinan asal hipoksia-iskemik berdasarkan kombinasi kriteria, dan mengidentifikasi penyebab alternatif yang dapat diobati, seperti hipoglikemia, sepsis, stroke, dan defisiensi piridoksin. Hal ini menentukan dimulainya terapi neuroprotektif secara tepat waktu, terutama hipotermia terapeutik. [3]

Strategi penanganan modern bergantung pada jendela waktu yang jelas dan penanda objektif: data gas darah dan laktat, EEG terintegrasi amplitudo, MRI dini, dan skala Sarnat. Rute yang tepat ke pusat pendingin pada jam-jam pertama kehidupan dapat mengurangi mortalitas dan kecacatan berat. [4]

Kode menurut ICD-10 dan ICD-11

Dalam ICD-10, ensefalopati hipoksia-iskemik pada bayi baru lahir dikodekan di blok P91 "Gangguan otak lainnya pada bayi baru lahir," sering kali sebagai P91.6, dengan kemungkinan penjelasan lebih lanjut menggunakan simbol klarifikasi. Hal ini penting untuk mencatat morbiditas dan mendokumentasikan rekam medis secara akurat. [5]

ICD-11 mengidentifikasi kode untuk ensefalopati hipoksik-iskemik sebagai penyakit sistem saraf, serta kode terpisah untuk varian pada bayi baru lahir. Kode yang paling umum digunakan adalah 8B24 "Ensefalopati hipoksik-iskemik" dan KB04 "Ensefalopati hipoksik-iskemik pada bayi baru lahir." Struktur ini menekankan pendekatan klinis-etiologis. [6]

Untuk kasus kerusakan otak hipoksia di luar periode neonatal, kategori yang berbeda digunakan, yang mencegah kesalahan statistik dan klinis. Pengkodean selalu didasarkan pada usia, konteks, dan etiologi yang telah dikonfirmasi. [7]

Dalam situasi kontroversial, ada baiknya untuk merujuk pada pedoman ICD-11 saat ini, karena pedoman tersebut menguraikan prinsip-prinsip pasca-koordinasi dan pilihan kode utama, yang meningkatkan akurasi formulasi diagnosis. [8]

Epidemiologi

Di negara-negara berpenghasilan tinggi, insiden ensefalopati hipoksia-iskemik berkisar antara 1 hingga 3 kasus per 1000 kelahiran hidup, dengan angka yang stabil dalam beberapa tahun terakhir di angka sekitar 1,7 per 1000 menurut kohort besar. Hal ini mencerminkan batas penurunan yang dicapai dengan tingkat perawatan obstetrik dan neonatal saat ini. [9]

Secara global, bebannya masih signifikan: di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah, tingkat prevalensi sangat bervariasi, dari sekitar 1,5 hingga lebih dari 20 per 1000, yang mencerminkan variasi dalam akses terhadap perawatan perinatal dan resusitasi neonatal yang berkualitas. Perbedaan definisi dan pencatatan juga memengaruhi estimasi prevalensi. [10]

Data dari studi Global Burden of Disease menunjukkan bahwa angka kematian akibat gangguan neonatal secara umum menurun antara tahun 1990 dan 2019, namun insiden ensefalopati neonatal masih tinggi di negara-negara dengan sumber daya terbatas, sehingga mendukung prioritas program untuk meningkatkan kualitas perawatan obstetrik. [11]

Bahkan dengan hipotermia terapeutik, insidensi hasil buruk tetap signifikan, sehingga upaya diarahkan pada pencegahan, standarisasi diagnosis dini, dan eksplorasi pendekatan neuroprotektif tambahan. [12]

Alasan

Etiologi ensefalopati neonatus bersifat multifaktorial. Subtipe utamanya adalah cedera hipoksia-iskemik, yang berhubungan dengan hipoksia dan iskemia akut atau subakut selama atau sesaat sebelum persalinan, terutama pada kejadian seperti solusio plasenta, prolaps tali pusat, dan gangguan irama jantung janin yang parah. Namun, sebagian besar kasus disebabkan oleh mekanisme lain. [13]

Penyebab lainnya meliputi infeksi pada ibu dan bayi baru lahir, peradangan, stroke pada bayi baru lahir, perdarahan intrakranial, gangguan metabolik dan elektrolit berat, paparan racun, defisiensi vitamin B6, dan penyakit metabolik bawaan. Mengidentifikasi faktor-faktor ini sangat penting, karena banyak di antaranya memerlukan terapi spesifik. [14]

Tinjauan kontemporer menekankan bahwa istilah "ensefalopati perinatal" tanpa menyebutkan penyebabnya tidak boleh menjadi diagnosis akhir: istilah operasional "ensefalopati neonatal" lebih tepat digunakan terlebih dahulu, diikuti dengan klarifikasi etiologi setelah pemeriksaan. Pendekatan ini mengurangi risiko kesalahan atribusi dan meningkatkan kualitas penelitian. [15]

Untuk menetapkan hubungan dengan kejadian hipoksia intranatal akut, serangkaian kriteria digunakan: asidosis metabolik yang jelas dalam gas darah tali pusat, skor rendah pada skala Apgar pada menit kesepuluh, kebutuhan untuk resusitasi yang berkepanjangan, lesi khas pada MRI dan tanda-tanda klinis dan elektrofisiologis. [16]

Faktor risiko

Faktor risiko maternal dan obstetrik meliputi preeklamsia, korioamnionitis, solusio plasenta, kelainan tali pusat, persalinan sulit yang berkepanjangan, serta hambatan pertumbuhan intrauterin dan hipoksia intrauterin. Kombinasi faktor-faktor ini meningkatkan kemungkinan hasil yang merugikan dan memerlukan kewaspadaan yang lebih tinggi. [17]

Faktor janin meliputi infeksi intrauterin, anemia, stroke, malformasi kongenital, dan defek metabolik genetik. Dalam beberapa kasus, kecelakaan vaskular pada bayi baru lahir menjadi penyebab utama, yang menentukan algoritma diagnostik yang berbeda. [18]

Faktor organisasi – terlambatnya pengenalan gawat janin, terlambatnya inisiasi resusitasi, kurangnya atau tidak adanya pemindahan ke pusat pendinginan pada waktu yang tepat – juga mempengaruhi hasil, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian tentang kualitas perawatan. [19]

Terakhir, faktor risiko untuk hasil neurologis persisten meliputi tingkat keparahan skala Sarnat, durasi dan tingkat keparahan gangguan aktivitas listrik latar belakang otak menurut EEG, dan pola kerusakan menurut MRI. [20]

Patogenesis

Cedera hipoksia-iskemik memicu serangkaian defisit energi, eksitotoksisitas, stres oksidatif, dan inflamasi. Proses ini berkembang secara bertahap: deplesi energi primer diikuti oleh fase laten, kemudian kegagalan energi sekunder, ketika sebagian besar kematian neuron terjadi. Jendela untuk intervensi hipotermia terapeutik adalah pada periode awal. [21]

Secara morfologis, bayi cukup bulan lebih mungkin mengalami lesi di ganglia basal dan talamus, dengan keterlibatan ekstremitas posterior kapsula interna, atau mengembangkan pola kortikal-subkortikal "borderline". Jenis pola ini berkaitan dengan sifat dan durasi hipoksia serta berkorelasi dengan luaran motorik dan kognitif. [22]

Pemeriksaan elektrofisiologis menunjukkan gangguan aktivitas latar belakang dengan transisi ke pola tegangan rendah atau "penekanan ledakan", seringkali disertai aktivitas kejang dini. Derajat dan durasi depresi latar belakang pada EEG secara andal berkaitan dengan prognosis, yang tetap ada bahkan selama hipotermia. [23]

Pada tingkat sistemik, kerusakan multiorgan sering terjadi—disfungsi miokard, gagal ginjal, koagulopati—yang mencerminkan tingkat keparahan hipoksia primer dan memperburuk iskemia serebral. Dukungan komprehensif terhadap organ target merupakan bagian dari terapi patogenetik. [24]

Gejala

Gambaran klinisnya berkisar dari lesu ringan dan hiporefleksia hingga stupor dan koma, gangguan pernapasan, apnea, dan kejang umum atau fokal. Skala Sarnat mengklasifikasikan tingkat keparahan hipotermia menjadi ringan, sedang, dan berat dalam enam domain, yang menstandardisasi penilaian dan skrining hipotermia. [25]

Bentuk ringan biasanya memiliki prognosis yang baik, tetapi data terkini menunjukkan risiko defisit kognitif laten, yang memerlukan rencana pemantauan dan intervensi dini. Hal ini mendorong pentingnya neuromonitoring yang cermat, bahkan dengan gejala minimal. [26]

Pada bentuk sedang dan berat, risiko kejang, gagal napas, perlunya perawatan intensif dan dampak buruk pada perkembangan saraf sangat tinggi, sehingga diperlukan tindakan pendinginan dan pemantauan EEG sedini mungkin. [27]

Penting untuk diingat variabilitas fenotipe dalam etiologi alternatif: misalnya, pada sepsis, demam dan ketidakstabilan hemodinamik ditambahkan, sedangkan pada hipoglikemia, gejala dapat berfluktuasi dan ditutupi sebagai kerusakan hipoksia. [28]

Bentuk dan tahapan

Klasifikasi Sarnat tetap menjadi standar klinis: penilaian tingkat kesadaran, aktivitas spontan, tonus otot, refleks, fungsi otonom, dan kejang. Skala yang dimodifikasi meningkatkan reproduktifitas dan memperluas penerapannya pada jam-jam pertama kehidupan. [29]

Penentuan stadium membantu stratifikasi risiko, memprediksi luaran, dan menentukan indikasi hipotermia. Namun, di era pendinginan, nilai prognostik penilaian klinis murni agak berubah, sehingga memerlukan integrasi dengan data EEG dan neuroimaging. [30]

Dalam praktik rutin, skala ini dilengkapi dengan metrik elektroensefalografi kuantitatif dan tren aktivitas latar belakang otomatis, yang sudah dalam 6-12 jam pertama memberikan akurasi prognostik yang tinggi. [31]

Fenotipe berdasarkan pola kerusakan MRI dibedakan secara terpisah, karena berkorelasi dengan jenis gangguan perkembangan dan membantu merencanakan rehabilitasi dini. [32]

Komplikasi dan konsekuensi

Fase akut dapat disertai kejang, gagal napas, hipertensi pulmonal, disfungsi miokard, gagal ginjal akut, dan koagulopati. Kondisi-kondisi ini memerlukan penanganan protokol di unit perawatan intensif neonatal. [33]

Dampak jangka panjang meliputi palsi serebral, gangguan kognitif, epilepsi, serta gangguan bicara dan perilaku. Tingkat keparahan Sarnat, depresi aktivitas latar belakang yang berkepanjangan pada EEG, dan kerusakan materi abu-abu yang dalam pada MRI merupakan prediktor kuat untuk dampak yang buruk. [34]

Bahkan anak-anak dengan gejala awal yang ringan pun dapat mengalami defisit kognitif ringan di usia prasekolah, sehingga menyoroti perlunya pemantauan jangka panjang dan intervensi dini. [35]

Rehabilitasi interdisipliner yang komprehensif dengan terapi fisik, okupasi dan wicara dini meningkatkan hasil fungsional, terutama dengan identifikasi gangguan dini. [36]

Diagnostik

Diagnosis didasarkan pada pemeriksaan klinis menggunakan skala Sarnat, data kejadian perinatal akut, gas darah tali pusat, dan penanda laboratorium awal. Kriteria asfiksia berat meliputi pH rendah dan/atau defisit basa tinggi selama jam pertama kehidupan, skor Apgar rendah pada menit ke-10, dan kebutuhan resusitasi jangka panjang. [37]

EEG terintegrasi amplitudo dan/atau EEG skala penuh diindikasikan untuk semua anak dengan ensefalopati sedang hingga berat, serta untuk kejang: pemeriksaan ini mengonfirmasi diagnosis, mengidentifikasi kejang diam, dan membantu prognosis. Pemantauan jangka panjang terhadap siklus latar belakang dan tidur selama 24 jam pertama meningkatkan akurasi penilaian. [38]

Neuroimaging memainkan peran kunci: USG otak dini membantu menyingkirkan perdarahan mayor dan hidrosefalus, sementara MRI pada hari ketiga hingga kelima kehidupan mengungkapkan pola kerusakan pada materi abu-abu bagian dalam dan/atau zona perbatasan, sehingga memungkinkan prognosis dan rencana rehabilitasi yang lebih tepat. Spektroskopi MRI meningkatkan akurasi penilaian kerusakan metabolik. [39]

Pemeriksaan lanjutan meliputi glukosa, elektrolit, laktat, amonia, penanda inflamasi, dan kultur darah jika dicurigai adanya infeksi, serta skrining penyakit metabolik jika gambaran klinisnya atipikal atau tidak ada tanda-tanda hipoksia. Algoritma ini mencegah terlewatnya penyebab yang dapat diobati. [40]

Tabel 1. Kriteria diagnostik dan ambang batasnya

Komponen	Apa yang kita evaluasi?	Ambang batas dan catatan
Gas darah	pH, kekurangan basa	pH ≤ 7,0 dan atau defisit basa ≥ 16 mmol per liter pada jam pertama kehidupan
Apgar	Titik pada menit kesepuluh	Kurang dari atau sama dengan 5 poin atau perlu ventilasi pada 10 menit
EEG, aEEG	Aktivitas latar belakang, kejang	Latar belakang tegangan rendah atau "penekanan ledakan", kejang elektroklinis
Pencitraan saraf	MRI, spektroskopi MR	Lesi pada ganglia basal dan talamus dan/atau zona perbatasan, perubahan fosfokreatin
Klinik	Skala Sarnath	Tingkat sedang atau berat berdasarkan jumlah domain

Diagnosis banding

Ensefalopati neonatal adalah suatu sindrom, bukan gejala hipoksia. Sepsis, meningoensefalitis, hipoglikemia berat, hipokalsemia, hiponatremia, stroke akut pada bayi baru lahir, perdarahan intraserebral, penyakit metabolik, dan defisiensi piridoksin harus disingkirkan. Menentukan penyebabnya akan mengubah tata laksana dan prognosis. [41]

Elektroensefalografi dan neuroimaging membantu membedakan pola hipoksia dari stroke, perdarahan, dan inflamasi. Pada stroke, perubahan fokal dan lateralisasi pada EEG lebih sering terdeteksi, sementara pada lesi hipoksia, gangguan latar belakang difus diamati. [42]

Penanda laboratorium memandu pencarian: hipoglikemia dan hipokalsemia memerlukan koreksi segera, sementara kultur darah dan cairan serebrospinal yang positif memerlukan terapi antibakteri. Jika diduga terdapat kelainan metabolik herediter, skrining ekstensif untuk asam organik dan asilkarnitin diindikasikan. [43]

Dalam kasus kontroversial, dinamika EEG dan MRI ulang sangat penting, karena beberapa lesi muncul kemudian, terutama pada anak-anak setelah hipotermia. [44]

Perlakuan

Terapi utama untuk ensefalopati hipoksia-iskemik pada bayi cukup bulan dan prematur akhir adalah hipotermia terapeutik: dimulai dalam enam jam pertama kehidupan, dengan target suhu sekitar 33,5 derajat Celcius, dan berlangsung selama 72 jam dengan penghangatan terkontrol. Metode ini mengurangi mortalitas dan disabilitas berat, menurut meta-analisis dan rekomendasi. [45]

Kriteria seleksi meliputi usia kehamilan 36 minggu atau lebih, berat badan 1.800 gram, tanda-tanda biokimia asfiksia berat pada jam pertama kehidupan, dan ensefalopati sedang atau berat secara klinis dan/atau latar belakang abnormal berdasarkan EEG terintegrasi amplitudo. Dalam kasus yang meragukan, keputusan dibuat setelah berkonsultasi dengan pusat pendinginan. [46]

Pengendalian kejang dilakukan sesuai protokol: fenobarbital tetap menjadi obat lini pertama, diikuti oleh fosfenitoin, levetiracetam, dan midazolam, sesuai indikasi. Uji coba acak telah menunjukkan fenobarbital sangat efektif sebagai terapi awal pada bayi baru lahir, meskipun profil efek sampingnya memerlukan pemantauan. Obat-obatan dihentikan sebelum pasien pulang jika tidak ada kejang yang berkelanjutan atau tanda-tanda epilepsi. [47]

Perawatan intensif meliputi memastikan ventilasi dan oksigenasi yang adekuat, mempertahankan normotermia di luar periode pendinginan, koreksi glukosa dan elektrolit, penggunaan oksigen secara hati-hati dengan kontrol oksimetri nadi, dukungan hemodinamik, dan koreksi koagulopati. Jika dicurigai adanya infeksi, terapi antibakteri segera dimulai. [48]

Tabel 2. Hipotermia terapeutik: parameter kunci

Parameter	Rekomendasi
Indikasi	Ensefalopati sedang atau berat pada ≥ tiga puluh enam minggu dengan kriteria asfiksia dan/atau latar belakang abnormal menurut EEG terintegrasi amplitudo
Awal	Dalam enam jam pertama kehidupan, sebaiknya sedini mungkin
Target	Suhu sekitar tiga puluh tiga setengah derajat selama tujuh puluh dua jam
Pemanasan	Lambat, sekitar setengah derajat per jam di bawah pemantauan

Tabel 3. Penanganan kejang pada bayi baru lahir dengan ensefalopati

Garis	Persiapan	Dosis muatan tipikal	Komentar
Pertama	Fenobarbital	dua puluh miligram per kilogram secara intravena	Lebih efektif daripada levetiracetam sebagai terapi awal menurut data RCT
Kedua	Fosphenytoin atau levetiracetam	dua puluh miligram per kilogram atau enam puluh miligram per kilogram secara intravena	Pilihannya tergantung pada komorbiditas, termasuk penyakit jantung
Tahan panas	Midazolam, lidokain dan lainnya	Sesuai dengan protokol departemen	Tinjauan dalam kolaborasi dengan dokter spesialis neonatologi-neurologi

Tabel 4. Perawatan suportif di unit perawatan intensif

Arah	Target	Catatan
Dukungan pernapasan	Normokapnia dan oksigenasi yang adekuat	Hindari hiperoksia, fokus pada oksimetri nadi dan gas darah
Hemodinamika	Tekanan perfusi yang stabil	Inotropik sesuai indikasi, terapi infus hati-hati
Metabolisme	Normoglisemia dan normonatremia	Pemantauan rutin, koreksi dini pelanggaran
Pembekuan	Pencegahan pendarahan	Pemantauan trombosit dan koagulogram, koreksi sesuai indikasi

Tabel 5. Apa yang saat ini dianggap sebagai tambahan terhadap hipotermia

Mendekati	Kondisi bukti saat ini
Neuroprotektor adjuvan, seluler, dan teknologi baru lainnya	Telah diteliti secara aktif namun belum rutin; hipotermia masih menjadi standar

Pencegahan

Pencegahan primer ditujukan untuk mengurangi risiko hipoksia intranatal akut: manajemen kehamilan berkualitas tinggi, diagnosis dan pengobatan infeksi dan preeklamsia yang tepat waktu, pemantauan pertumbuhan janin, manajemen persalinan yang rasional dan kesiapan untuk intervensi obstetrik darurat. [49]

Pencegahan sekunder melibatkan pengenalan dini dan rujukan bayi baru lahir dengan tanda-tanda ensefalopati ke pusat yang memiliki akses hipotermia dan neuromonitoring, dengan pendinginan dimulai dalam jam-jam pertama kehidupan. Standarisasi protokol mengurangi keterlambatan dan meningkatkan luaran. [50]

Pencegahan tersier meliputi identifikasi dini dan koreksi faktor-faktor yang memperburuk hasil, seperti hipoglikemia, hipokalsemia, anemia, infeksi, serta inisiasi rehabilitasi dan dukungan keluarga yang tepat waktu. [51]

Elemen kunci di semua tingkatan adalah pelatihan staf dan koordinasi interdisipliner antara dokter kandungan, ahli anestesi, ahli neonatologi, dan ahli saraf. [52]

Ramalan

Prognosis bergantung pada tingkat keparahan awal menurut skala Sarnat, durasi depresi EEG latar belakang, dan pola lesi pada MRI. Kerusakan materi abu-abu yang dalam dan latar belakang yang tidak menguntungkan dalam jangka panjang dikaitkan dengan risiko tinggi konsekuensi yang parah. [53]

Hipotermia terapeutik mengurangi risiko kematian dan kecacatan parah, namun tidak menghilangkannya sepenuhnya, sehingga rehabilitasi dini dan pemantauan dinamis oleh tim multidisiplin sangat penting. [54]

Metode analisis EEG otomatis dan kuantitatif pada jam-jam pertama kehidupan menunjukkan akurasi prognostik yang tinggi dan kemungkinan akan menjadi standar untuk pengambilan keputusan dan informasi keluarga. [55]

Meskipun tanda-tanda awal sudah baik, pemantauan fungsi kognitif dan bahasa pada anak usia dini tetap diperlukan, karena beberapa defisit muncul di kemudian hari. Intervensi dini dapat meningkatkan hasil pendidikan dan sosial. [56]

Tanya Jawab Umum

• Apakah "ensefalopati perinatal" dan "ensefalopati neonatal" adalah hal yang sama?

Tidak. Praktik saat ini merekomendasikan penggunaan istilah "ensefalopati neonatal" sebagai diagnosis sindromik pada minggu pertama kehidupan, dan kemudian menentukan penyebabnya, misalnya, "akibat cedera hipoksia-iskemik." Istilah "ensefalopati perinatal" tanpa menentukan genesisnya dianggap tidak informatif. [57]

• Kapan waktu yang optimal untuk memulai hipotermia?

Sesegera mungkin, tetapi tidak lebih dari enam jam setelah lahir. Durasi: tujuh puluh dua jam dengan suhu target sekitar tiga puluh tiga setengah derajat dan pemanasan terkendali. [58]

• Obat antikonvulsan mana yang harus saya pilih pertama?

Fenobarbital tetap menjadi obat lini pertama pada neonatus, termasuk mereka yang mengalami ensefalopati hipoksia-iskemik. Jika tidak efektif, fosfenitoin, levetiracetam, dan midazolam digunakan sesuai protokol. [59]

• Apa saja tanda-tanda yang paling tidak menguntungkan pada MRI?

Lesi pada ganglia basal, talamus, dan tungkai posterior kapsula interna, terutama bila disertai depresi latar belakang EEG yang berkepanjangan, dapat meningkatkan risiko gangguan motorik dan kognitif.[60]

• Benarkah bentuk yang ringan selalu berlalu tanpa konsekuensi?

Tidak selalu. Data terbaru menunjukkan adanya risiko masalah kognitif dan perilaku yang tidak kentara, sehingga semua anak harus dipantau dan menerima intervensi dini. [61]