Gangguan Afektif Bipolar - Pengobatan

Pengobatan gangguan bipolar terutama dilakukan dengan penstabil suasana hati, seperti litium, karbamazepin, atau asam valproat.

Namun terkadang mereka menggunakan obat-obatan yang relatif baru: olanzapine, risperidone, lamotrigine, gabapentin, antagonis kalsium. Beberapa periode dibedakan dalam pengobatan: periode stabilisasi "akut", yang melibatkan penghentian episode manik, terkadang dengan bantuan beberapa obat; periode stabilisasi dan periode terapi pencegahan jangka panjang untuk mencegah episode baru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Persiapan litium

Litium memiliki sejarah panjang dalam penggunaan medis, dan telah dicoba dengan berbagai tingkat keberhasilan untuk berbagai macam kondisi. Pada awal tahun 1900-an, litium sering disertakan dalam obat-obatan "penyembuh segala penyakit" yang dijual bebas. Sediaan yang mengandung litium direkomendasikan untuk berbagai kondisi mulai dari malaise umum hingga segala macam "disfungsi sistem saraf." Litium juga digunakan untuk mengobati asam urat, dan pada tahun 1940-an, bahkan digunakan sebagai pengganti garam. Pada tahun 1949, Cade berhasil menggunakan litium untuk mengobati suatu kondisi yang disebutnya "agitasi psikotik." Penemuan ini dapat merevolusi pengobatan gangguan bipolar, yang pada saat itu hampir tidak ada pengobatannya. Namun, baru pada tahun 1970 FDA menyetujui litium untuk digunakan dalam pengobatan mania akut. Sejumlah penelitian double-blind, terkontrol plasebo telah menunjukkan bahwa litium efektif pada 70-80% pasien dengan mania akut. Namun, dalam penelitian terkini, litium terbukti kurang efektif, yang mungkin disebabkan oleh lebih banyaknya pasien yang resistan terhadap terapi atau memiliki mania campuran, di mana monoterapi litium kurang berhasil. Meskipun demikian, litium tetap menjadi obat yang paling banyak diteliti dari kelompok agen normotimik.

Litium digunakan dalam gangguan afektif bipolar dan sebagai tindakan pencegahan. Seperti yang ditunjukkan oleh studi terkontrol plasebo, dengan terapi jangka panjang dengan sediaan litium, jumlah dan intensitas episode afektif menurun pada sekitar 70% pasien. Sekitar 50% pasien yang tiba-tiba berhenti mengonsumsi litium untuk tujuan pencegahan mengalami kekambuhan dalam waktu 5 bulan. Dengan penghentian litium yang lebih bertahap, tingkat kekambuhan menurun dari 94% (selama periode 5 tahun) menjadi 53%.

Beberapa karakteristik individu pasien memungkinkan kita untuk memprediksi efek litium. Misalnya, pada mania klasik ("murni"), efektivitas litium secara signifikan lebih tinggi daripada pada mania campuran atau disforik. Di sisi lain, litium kurang efektif jika terjadi siklus pendek (cepat). Sediaan litium menyebabkan perbaikan pada 60% pasien dengan gangguan afektif bipolar yang tidak memiliki siklus pendek, dan hanya pada 18-25% pasien dengan siklus tersebut. Penyalahgunaan zat psikotropika secara bersamaan memprediksi efektivitas litium yang rendah, tetapi jika obat tersebut tidak berhasil di masa lalu, ini tidak berarti bahwa upaya baru untuk menggunakannya akan tidak efektif.

Meskipun litium memiliki salah satu indeks terapi terendah di antara obat-obatan psikotropika lainnya, litium berhasil digunakan oleh banyak pasien dengan gangguan bipolar. Konsentrasi terapeutik litium dalam plasma biasanya 0,6-1,2 mEq/L, meskipun pasien yang lebih muda terkadang memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi, dan pasien yang lebih tua - yang lebih rendah. Efek samping litium yang paling umum meliputi rasa haus, poliuria, kehilangan ingatan, tremor, penambahan berat badan, kantuk, kelelahan, dan diare. Efek samping berikut ini paling sering menjadi alasan penghentian obat (dalam urutan frekuensi menurun): kehilangan ingatan, penambahan berat badan, tremor dan hilangnya koordinasi, poliuria, kantuk, dan kelelahan. Tremor yang disebabkan oleh litium dapat diperburuk oleh kafein, yang harus diperhatikan oleh pasien. Tremor biasanya berkurang dengan baik oleh beta-blocker. Litium dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal (seperti mual atau tinja encer) dan dapat memperburuk psoriasis atau jerawat. Selain itu, litium sering menyebabkan granulositosis jinak. Fungsi tiroid dapat terganggu selama pengobatan litium, dengan hipotiroidisme yang terbukti secara klinis berkembang pada 5% kasus dan kadar TSH yang meningkat pada 30%. Peningkatan titer autoantibodi antitiroid diamati pada 15-30% pasien. Hiperparatiroidisme juga dapat berkembang selama pengobatan litium, tetapi jauh lebih jarang daripada hipotiroidisme.

Litium mengurangi penyerapan kembali air di tubulus distal dan duktus pengumpul, yang menyebabkan gangguan fungsi konsentrasi ginjal dan timbulnya poliuria. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan polidipsia dan (jika pasien minum minuman berkarbonasi atau jus yang mengandung gula) penambahan berat badan. Namun, tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa litium dalam dosis terapeutik menyebabkan disfungsi ginjal yang tidak dapat dipulihkan.

Efek litium pada jantung menyebabkan pendataran dan pembalikan gelombang T, bradikardia, dan perpanjangan periode repolarisasi nodus sinus. Karena saat ini ada agen normotimik lain yang menyebabkan lebih sedikit efek samping dari sistem kardiovaskular, pasien dengan bradikardia sinus atau kelemahan nodus sinus harus menahan diri dari penggunaan sediaan litium atau menggunakannya dengan sangat hati-hati.

Selain sediaan litium standar (misalnya, escalite, litonate, lithotabs), bentuk sediaan lepas terkendali (misalnya, escalite CR) atau lepas lambat (lithobid) saat ini juga diproduksi. Sediaan ini mengandung litium karbonat. Namun, litium sitrat juga diproduksi dalam bentuk sirup (cibalite S). Dalam hal ini, 300 mg litium karbonat atau 5 ml litium sitrat mengandung 8 mEq litium. Litium diserap sepenuhnya saat diminum secara oral, konsentrasi maksimumnya dalam plasma tercapai setelah 1-1,5 jam (saat menggunakan sediaan standar) atau setelah 4-4,5 jam (saat menggunakan bentuk lepas terkendali dan lepas lambat). Litium diekskresikan terutama oleh ginjal. Periode setengah eliminasi adalah 18-24 jam.

Obat antiinflamasi nonsteroid dapat meningkatkan konsentrasi litium plasma, kecuali aspirin dan sulindac. Diuretik dan penghambat enzim pengubah angiotensin juga dapat meningkatkan konsentrasi litium serum dengan meningkatkan ekskresi natrium ginjal dan dengan demikian menurunkan ekskresi litium.

Penggunaan preparat litium pada mania akut

Litium masih banyak digunakan untuk mengobati mania, tetapi karena efeknya membutuhkan waktu 5 hingga 10 hari untuk menjadi efektif, terapi tambahan sering kali diperlukan. EKG, tes fungsi ginjal, dan tes fungsi tiroid diperlukan sebelum litium diresepkan. Wanita dengan fungsi reproduksi normal juga harus menjalani tes kehamilan, karena litium bersifat teratogenik. Terapi litium biasanya dimulai dengan dosis 600 hingga 1.200 mg/hari, dibagi menjadi beberapa dosis. Kadar litium plasma terapeutik (0,8 hingga 1,2 mEq/L) dicapai pada sebagian besar pasien dengan dosis 1.200 hingga 1.800 mg/hari. Kadar litium diukur setiap 4 hingga 5 hari selama titrasi. Berbagai metode telah dikembangkan untuk menentukan dosis litium yang diperlukan untuk mencapai kadar serum terapeutik. Menurut salah satunya, konsentrasi litium serum diukur 24 jam setelah dimulainya terapi, menurut yang lain - setelah 12, 24, dan 36 jam. Menurut yang ketiga, perlu diambil dua sampel darah, sampel urin 4 jam setelah dimulainya terapi dan memperkirakan klirens kreatinin. Meskipun ada berbagai metode, banyak dokter masih memilih dosis secara empiris, dengan mempertimbangkan efek terapeutik dan efek samping. Konsentrasi obat dalam serum biasanya diperkirakan 12 jam setelah dosis terakhir. Jika kondisi pasien tetap stabil dengan latar belakang terapi litium jangka panjang, maka konsentrasi litium, serta fungsi ginjal dan kelenjar tiroid, biasanya diperiksa setiap 6-12 bulan sekali. 1 tablet escalite, lithonate, lithotabs dan lithobide mengandung 300 mg obat, satu tablet escalite CR - 450 mg; 5 ml obat cair cibalit-S setara dengan 300 mg litium karbonat.

Efek toksik litium dapat terjadi pada konsentrasi yang biasanya dianggap terapeutik, terutama pada pasien lanjut usia. Tanda-tanda pertama keracunan adalah ataksia, tremor menyapu, dan disartria. Peningkatan konsentrasi litium dapat menyebabkan konsekuensi yang lebih serius: perubahan atau depresi kesadaran, termasuk koma, fasikulasi, mioklonus; kematian juga mungkin terjadi. Faktor risiko keracunan yang berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi litium serum meliputi penggunaan dosis besar, penurunan klirens (dengan kerusakan ginjal, interaksi dengan obat lain, diet rendah garam), dan penurunan volume distribusi (dehidrasi). Faktor-faktor yang meningkatkan kerentanan tubuh terhadap efek toksik litium meliputi usia lanjut, penyakit somatik atau neurologis. Dalam kasus efek toksik ringan, pengobatan terdiri dari penghentian obat dan memastikan hidrasi yang cukup. Dalam kasus yang lebih parah, diuresis paksa digunakan untuk menghilangkan litium, dan dalam kasus yang mengancam jiwa, hemodialisis. Jika diduga terjadi overdosis litium, kadar plasma harus ditentukan setidaknya dua kali dengan interval setidaknya 4 jam, dan pengukuran kedua harus lebih rendah dari yang pertama. Namun, bila mengonsumsi obat antikolinergik, akibat penghambatan motilitas gastrointestinal, penyerapan litium dapat melambat, sehingga konsentrasi mencapai puncaknya dengan beberapa penundaan.

Sebelumnya diyakini bahwa mengonsumsi litium selama kehamilan sangat meningkatkan risiko berkembangnya anomali Ebstein pada janin. Akan tetapi, penelitian terkini menunjukkan bahwa risiko ini lebih rendah dari yang diperkirakan sebelumnya. Sebelum meresepkan obat psikotropika apa pun selama kehamilan, manfaat dan risiko yang mungkin terjadi harus dipertimbangkan dengan saksama. Perlu dicatat bahwa litium selama kehamilan tampaknya lebih aman bagi janin daripada karbamazepin atau asam valproat. Dosis litium biasanya ditingkatkan selama kehamilan karena peningkatan volume distribusi. Karena persalinan disertai dengan fluktuasi volume cairan yang signifikan, penyesuaian dosis yang tepat diperlukan. Banyak dokter meresepkan pengobatan profilaksis litium kepada pasien hamil dengan gangguan bipolar sesaat sebelum persalinan yang direncanakan, karena risiko kambuhnya tinggi pada periode pascapersalinan.

Asam valproat

Sejumlah obat antiepilepsi telah terbukti efektif dalam pengobatan gangguan bipolar, termasuk asam valproat (Depakote), karbamazepin (Tegretol), lamotrigin (Lamictal), gabapentin (Neurontin), dan klonazepam. Asam valproat saat ini telah disetujui FDA untuk digunakan dalam pengobatan mania akut pada gangguan bipolar. Sebelum Meunier menemukan khasiat antiepilepsinya, asam valproat digunakan sebagai pelarut obat. Tiga tahun kemudian, pada tahun 1966, Lambert pertama kali melaporkan efektivitasnya dalam gangguan bipolar. Obat yang paling umum digunakan di Amerika Serikat untuk pengobatan gangguan bipolar adalah divalproex sodium (Depakote), yang mengandung natrium valproat dan asam valproat dalam rasio 1:1. Obat ini terbungkus dalam lapisan enterik. Asam valproat juga tersedia dalam bentuk murni (depakine), tetapi obat ini lebih sering menimbulkan efek samping dari saluran gastrointestinal daripada divalproex sodium.

Asam valproat hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral. Konsentrasi puncak dicapai 1-4 jam setelah mengonsumsi asam valproat dan sekitar 3-4 jam setelah mengonsumsi natrium divalproat. Saat menggunakan kapsul natrium divalproat dengan partikel kecil yang terbungkus dalam cangkang ("taburan"), konsentrasi mencapai puncaknya sekitar 1,5 jam kemudian. Asupan makanan juga menunda penyerapan asam valproat. Pada konsentrasi serum 40 μg/ml, 90% asam valproat terikat pada protein plasma, sedangkan pada konsentrasi 130 μg/ml, hanya 82% zat yang terikat pada protein plasma. Pengikatan asam valproat pada protein berkurang pada orang dengan penyakit hati kronis, penyakit ginjal, dan pada orang tua. Beberapa obat (misalnya, aspirin) dapat menggantikan asam valproat dari pengikatan protein. Karena obat ini terutama dimetabolisme di hati, pada kerusakan hati, eliminasi asam valproat terbatas, yang memerlukan pengurangan dosis. Waktu paruh asam valproat berkisar antara 6 hingga 16 jam. Efek terapeutik asam valproat telah dikaitkan dengan berbagai mekanisme, termasuk peningkatan transmisi GABAergik, perubahan arus ionik pada saluran natrium atau kalium membran neuronal, penurunan sirkulasi dopamin, dan penurunan arus ionik melalui saluran yang terkait dengan reseptor glutamat NMDA.

Studi terkontrol telah menunjukkan bahwa asam valproat lebih unggul daripada plasebo dan tidak kalah dengan litium dalam mania akut. Sebuah studi double-blind terkontrol plasebo selama 3 minggu menunjukkan kemanjuran asam valproat pada pasien dengan mania akut yang tidak merespons litium atau mentoleransinya dengan buruk. Hasil serupa diperoleh dalam studi double-blind terkontrol plasebo lain yang membandingkan kemanjuran asam valproat dan litium. Dalam studi ini, pasien rawat inap dengan gangguan manik (menurut Kriteria Diagnostik Penelitian) diberi resep plasebo, asam valproat (dosis awal 250 mg, kemudian ditingkatkan menjadi 2500 mg/hari) atau litium karbonat. Pada hari ke-7, ke-14 dan ke-21 studi, dosis rata-rata asam valproat masing-masing adalah 1116, 1683 dan 2006 mg/hari, dan dosis litium adalah 1312, 1869 dan 1984 mg/hari. Hasilnya menunjukkan bahwa asam valproat lebih unggul daripada plasebo dan setara dengan litium dalam hal kemanjuran.

Untuk mencapai efek yang lebih cepat pada mania akut, pengobatan dapat dimulai dengan dosis awal (saturasi) 20 mg/kg. Sebuah studi terbuka kecil mencatat bahwa teknik ini menghasilkan perbaikan signifikan pada 53% pasien dengan toleransi yang baik. Dengan teknik ini, efeknya terjadi secepat haloperidol. Respons yang cepat memungkinkan penggunaan obat yang sama untuk pengobatan akut dan profilaksis.

Studi prospektif terkontrol plasebo tentang kemanjuran asam valproat dalam pengobatan profilaksis gangguan bipolar belum dilakukan. Hasil studi terbuka menunjukkan bahwa valproat efektif dalam pengobatan jangka panjang dan mengurangi jumlah dan intensitas episode afektif. Dalam studi terbuka prospektif yang mencakup 101 pasien dengan gangguan bipolar tipe I atau II yang memiliki siklus pendek, asam valproat efektif dalam 87% kasus, baik dalam pengobatan keadaan manik akut dan campuran maupun dalam terapi profilaksis. Seperti banyak agen normotimik lainnya, asam valproat lebih efektif dalam mencegah episode manik dan campuran daripada episode depresi. Menurut hasil empat studi terbuka, hanya 58 dari 195 (30%) pasien dengan episode depresi mengalami perbaikan signifikan selama terapi dengan asam valproat.

Asam valproat memiliki kelebihan dibandingkan litium dalam pengobatan pasien dengan siklus pendek, mania campuran atau disforik, dan mania sekunder. Masih belum jelas apakah ada perbedaan kemanjuran antara asam valproat dan litium dalam pengobatan pasien dengan mania "murni" dan mereka yang memiliki siklus panjang.

Asam valproat umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal, sedikit peningkatan kadar transaminase hati, dan gangguan neurologis seperti tremor atau sedasi. Gangguan gastrointestinal dapat meliputi mual, muntah, dispepsia, anoreksia, dan diare. Efek samping ini biasanya lebih terasa pada awal pengobatan dan berkurang seiring waktu. Efek samping gastrointestinal dapat dikurangi dengan menggunakan kapsul natrium divalproex khusus, serta dengan meresepkan penghambat reseptor histamin H2 jangka pendek atau cisapride (propulsid). Kebanyakan dokter tidak mengambil tindakan lain ketika kadar transaminase meningkat 2-3 kali lipat dari normal, kecuali mengurangi dosis, dan hanya jika dibenarkan secara klinis. Trombositopenia sementara, yang dapat mengakibatkan peningkatan waktu perdarahan dan perkembangan petekie dan memar, kadang-kadang diamati dengan asam valproat. Pasien mungkin juga mengalami peningkatan nafsu makan dan penambahan berat badan. Gagal hati juga pernah dilaporkan akibat asam valproat, tetapi komplikasi ini terutama terlihat pada anak-anak di bawah usia 2 tahun yang menderita epilepsi. Penggunaan asam valproat pada trimester pertama kehamilan menyebabkan cacat tabung saraf pada 1-1,5% kasus. Cacat jantung bawaan juga pernah dilaporkan pada anak-anak yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama kehamilan. Akan tetapi, sebagian besar laporan ini diperoleh terutama dari penelitian terhadap wanita penderita epilepsi, dan kelompok ini memiliki insiden cacat bawaan yang lebih tinggi daripada populasi umum.

Interaksi asam valproat dengan obat-obatan yang mengikat protein plasma secara intensif adalah mungkin. Selain itu, asam valproat dapat berinteraksi dengan obat-obatan yang memengaruhi pembekuan darah. Tidak seperti banyak antikonvulsan lainnya, valproat bukanlah penginduksi enzim mikrosomal hati, meskipun dapat menghambat metabolisme obat-obatan lainnya.

Asam valproat tersedia dalam berbagai bentuk dan dosis. Satu kapsul natrium divalproat, yang terdiri dari partikel kecil dalam cangkang (depakote-sprinkles), mengandung 125 mg zat aktif, kapsul natrium divalproat dengan pelepasan tertunda (depakote) - 125, 250 dan 500 mg. Asam valproat (depakine) tersedia dalam kapsul 250 mg atau sebagai larutan (250 mg / 5 ml).

Sebelum meresepkan asam valproat, pemeriksaan harus dilakukan, termasuk tes fungsi hati dan hitung darah lengkap (termasuk jumlah trombosit). Wanita dengan fungsi reproduksi yang utuh harus menjalani tes kehamilan, karena valproat memiliki efek teratogenik. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 500-1000 mg / hari, yang dibagi menjadi beberapa dosis, tetapi kadang-kadang dosis pemuatan (jenuh) 20 mg / kg diresepkan. Selama titrasi dosis, konsentrasi obat dalam serum harus diukur secara teratur (misalnya, dengan interval 12 jam). Konsentrasi terapeutik minimum dalam plasma biasanya sekitar 50 mcg / ml, kisaran terapeutik adalah dari 50 hingga 120 mcg / ml. Saat mengobati dengan asam valproat, dianjurkan untuk mengonsumsi multivitamin dengan seng dan selenium untuk mencegah rambut rontok, yang dapat disebabkan oleh obat tersebut. Pada awal pengobatan, perlu untuk secara teratur (setiap 1-2 minggu) melakukan tes darah klinis (termasuk tes trombosit), serta tes hati. Selama terapi jangka panjang, setelah kondisi pasien stabil, indikator-indikator ini dapat dinilai dengan interval sekitar 6 bulan. Selama pengobatan, peningkatan sementara kadar transaminase mungkin terjadi, tetapi biasanya tidak signifikan secara klinis. Ketika obat dihentikan, indikator kembali normal. Namun, kadar transaminase harus diuji secara teratur sampai indikator stabil. Hal yang sama berlaku untuk indikator hematologi. Pasien harus diperingatkan bahwa ia harus segera memberi tahu dokter tentang terjadinya perdarahan.

Karbamazepin

Karbamazepin (Tegretol, Finlepsin) telah digunakan di Eropa sejak tahun 1960-an untuk mengobati epilepsi dan sindrom nyeri paroksismal, terutama neuralgia trigeminal. Efektivitasnya dalam BPAR pertama kali dilaporkan pada tahun 1971. Pada tahun 1974, karbamazepin disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan epilepsi, dan kemudian untuk pengobatan neuralgia trigeminal. Hingga saat ini, penggunaan karbamazepin untuk pengobatan gangguan bipolar belum mendapat persetujuan FDA, meskipun obat ini sering digunakan untuk tujuan ini.

Secara kimia, karbamazepin termasuk dalam golongan iminostilbena dan secara struktural mirip dengan antidepresan trisiklik. Sejumlah penelitian telah membuktikan kemanjurannya dalam kejang umum dan kejang epilepsi psikomotor. Sifat antikonvulsan karbamazepin tampaknya terkait dengan kemampuannya untuk mengurangi respons polisinaptik dan memblokir potensiasi pasca-tetanik. Mekanisme kerja karbamazepin dalam BPAR masih belum jelas, meskipun upaya telah dilakukan untuk menjelaskan efek antimanik obat tersebut melalui efeknya pada saluran natrium, fungsi sistem yang terkait dengan asetilkolin, adenosin, aspartat, dopamin, GABA, glutamat, norepinefrin, serotonin, substansi P. Karbamazepin juga bekerja pada sistem "pembawa pesan kedua", mengurangi aktivitas adenilat siklase dan guanilat siklase, serta sistem fosfoinositol.

Penyerapan karbamazepin setelah pemberian oral sangat bervariasi, dengan bioavailabilitas rata-rata 75-85%. Bila obat diminum dalam bentuk suspensi, konsentrasi plasma mencapai puncaknya setelah 1,5 jam, tablet standar - setelah 4-5 jam, dan bila diminum dalam bentuk lepas lambat - dari 3 hingga 12 jam.

Sekitar 75% obat yang diserap berikatan dengan protein plasma. Konsentrasi karbamazepin dalam cairan serebrospinal kira-kira sama dengan konsentrasi obat bebas dalam plasma. Karbamazepin dimetabolisme terutama di hati oleh sistem sitokrom P450. Metabolit primer, 10,11-epoksida, dibentuk dengan partisipasi isoenzim CYP3A4. Obat ini memiliki aktivitas yang kira-kira sama dengan obat primer, dan konsentrasinya kira-kira 50% dari konsentrasi karbamazepin. Dengan pemberian asam valproat dan karbamazepin secara bersamaan, 10,11-epoksida terakumulasi. Seperti banyak antikonvulsan, karbamazepin merupakan penginduksi enzim mikrosomal hati. Induksi isoenzim CYP3A4 dapat menyebabkan sejumlah interaksi obat yang signifikan secara klinis. Karena karbamazepin mempercepat metabolismenya sendiri, setelah 3-5 minggu pengobatan, periode setengah eliminasinya berkurang dari 25-65 jam menjadi 12-17 jam. Hal ini mengharuskan peningkatan dosis secara bertahap untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik obat dalam darah yang dicapai pada awal pengobatan. Intensitas metabolisme karbamazepin dengan cepat kembali normal jika obat dihentikan. Setelah "liburan" obat selama 7 hari, autoinduksi berkurang lebih dari 65%. Jadi, jika pasien berhenti minum obat secara mandiri, maka saat melanjutkan pengobatan, ia harus diberi resep dosis yang lebih rendah daripada yang diminumnya sebelum obat dihentikan. Dan kemudian peningkatan dosis secara bertahap diperlukan saat autoinduksi berkembang.

Khasiat karbamazepin pada gangguan bipolar telah dibuktikan dalam sejumlah penelitian yang dilakukan pada kelompok pasien kecil, yang mana dibandingkan dengan khasiat plasebo, sediaan litium, dan neuroleptik. Menurut penelitian ini, monoterapi karbamazepin efektif pada mania akut pada 50% kasus, sedangkan litium efektif pada 56% kasus, dan neuroleptik - pada 61% kasus. Akan tetapi, perbedaan khasiat obat-obatan tersebut tidak signifikan secara statistik. Efek karbamazepin terwujud secepat neuroleptik, tetapi agak lebih cepat daripada litium. Seperti obat normotimik lainnya, karbamazepin kurang efektif pada depresi, dengan perbaikan yang hanya terlihat pada 30-35% pasien. Karbamazepin sangat efektif dalam pengobatan BPAR dengan siklus pendek. Adanya siklus pendek, mania campuran atau disforik memungkinkan seseorang untuk memprediksi respons yang baik terhadap karbamazepin. Kegagalan membaik dengan antikonvulsan lain tidak berarti bahwa karbamazepin juga tidak akan efektif.

Efek samping karbamazepin yang paling umum karena efeknya pada sistem saraf pusat meliputi pusing, kantuk, gangguan koordinasi, kebingungan, sakit kepala, dan kelelahan. Dengan peningkatan dosis secara bertahap, kemungkinan terjadinya efek samping tersebut dapat dikurangi hingga minimum. Efek toksik karbamazepin dapat bermanifestasi sebagai ataksia, pusing, penglihatan kabur, dan kantuk. Dengan konsentrasi serum karbamazepin yang tinggi, nistagmus, oftalmoplegia, gejala serebelum, gangguan kesadaran, kejang, dan gagal napas dapat terjadi. Mual, muntah, dan gangguan gastrointestinal, jika terjadi, lebih sering terjadi pada awal pengobatan. Pada beberapa pasien, jumlah leukosit menurun, tetapi biasanya tidak turun di bawah 4.000. Dan trombositopenia terkadang diamati. Penekanan hematopoiesis yang parah bersifat idiosinkratik dan terjadi pada 1 dari 10.000-125.000 pasien. Karbamazepin dapat menyebabkan ruam - dalam situasi ini, banyak dokter menghentikan obat tersebut. Hiponatremia terkadang terjadi selama pengobatan dengan karbamazepin, yang dikaitkan dengan efek antidiuretiknya. Insiden hiponatremia berkisar antara 6 hingga 31%, dengan risiko perkembangannya lebih tinggi pada orang lanjut usia.

Karbamazepin memiliki efek teratogenik dan bila digunakan pada trimester pertama kehamilan dapat meningkatkan risiko cacat tabung saraf, hipoplasia lempeng kuku, cacat tengkorak wajah dan keterlambatan perkembangan.

Karbamazepin berinteraksi dengan sejumlah obat lain karena kemampuannya menginduksi sitokrom P450 (CYP3F4). Perhatian khusus harus diberikan pada fakta bahwa karbamazepin dapat mengurangi efektivitas kontrasepsi oral.

Sebelum meresepkan karbamazepin, pasien harus diperiksa, termasuk tes darah klinis (dengan penentuan jumlah trombosit) dan penilaian fungsi hati. Pada wanita dengan fungsi reproduksi yang utuh, tes kehamilan diperlukan. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg/hari, diberikan dalam 2-3 dosis. Namun, terkadang pengobatan dimulai dengan dosis awal (penuh) 20 mg/kg. Selama periode titrasi, konsentrasi serum obat harus diukur setiap 12 jam. Konsentrasi plasma terapeutik biasanya dari 4 hingga 12 μg/ml (namun, nilai-nilai ini merupakan hasil ekstrapolasi data yang diperoleh pada pasien dengan epilepsi). Dosis terapeutik karbamazepin biasanya berkisar antara 1000 hingga 2000 mg/hari. Karena tidak ada korespondensi yang jelas antara respons terhadap pengobatan dan konsentrasi obat dalam serum, dosis harus dipilih berdasarkan efek yang diperoleh, dan bukan pada konsentrasi serum obat yang diinginkan. Karena autoinduksi metabolisme, peningkatan dosis (kadang-kadang dua kali lipat) mungkin diperlukan setelah 3-5 minggu. Karbamazepin tersedia dalam bentuk tablet kunyah 100 mg, tablet standar 200 mg, dan tablet lepas lambat 100, 200, dan 400 mg, serta suspensi dengan konsentrasi 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Obat lain untuk mengobati gangguan bipolar

Clozapine (Clozaril, Leponex, Azaleptin) dan olanzapine (Zyprexa) adalah antipsikotik atipikal yang telah terbukti efektif dalam mania akut. Namun, kebutuhan untuk hitung sel darah putih mingguan (karena risiko agranulositosis) dan potensi efek samping membatasi penggunaan clozapine dan obat ini hanya digunakan untuk kasus BPD yang resistan terhadap pengobatan. Tidak seperti clozapine, olanzapine tidak memerlukan hitung darah mingguan dan memiliki profil efek samping yang lebih baik. Monoterapi olanzapine saat ini sedang dievaluasi dalam uji coba terkontrol plasebo untuk mania akut. Dosis terapeutik olanzapine untuk mania akut biasanya 10–20 mg, seluruh dosis dapat diminum sebagai dosis tunggal sebelum tidur.

Lamotrigin (Lamictal) dan gabapentin (Neurontin) adalah dua antikonvulsan generasi baru yang mungkin efektif dalam mengobati mania, meskipun studi terkontrol belum dilakukan. Pengobatan dengan obat-obatan ini tidak memerlukan pemantauan konsentrasi serumnya. Gabapentin telah digunakan untuk mengobati epilepsi sejak 1993. Meskipun secara struktural mirip dengan asam γ-aminobutyric, mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dipahami. Gabapentin memiliki perkiraan bioavailabilitas sebesar 60%, meskipun menurun pada dosis yang lebih tinggi. Hanya sebagian kecil obat yang berikatan dengan protein plasma (<3%). Waktu paruhnya adalah 5-7 jam. Gabapentin diekskresikan tidak berubah dalam urin. Efek samping gabapentin yang paling umum meliputi kantuk, pusing, ketidakstabilan, nistagmus, tremor, dan penglihatan ganda. Dosis awal gabapentin adalah 300 mg/hari, kemudian ditingkatkan sebesar 300 mg setiap 3-5 hari. Dosis terapi untuk pengobatan BPAR biasanya 900-3200 mg/hari. Gabapentin tampaknya tidak berinteraksi dengan asam valproat atau karbamazepin.

Ulamotrigin, yang telah digunakan untuk mengobati epilepsi sejak 1994, juga ditemukan memiliki aktivitas normotimik. Seperti gabapentin, lamotrigin memiliki spektrum efek samping yang menguntungkan, tetapi saat ini tidak ada cukup data tentang kemanjurannya dalam gangguan bipolar. Lamotrigin bekerja dengan menghambat saluran natrium yang bergantung pada voltase. Selain itu, ia merupakan antagonis lemah reseptor 5-HT3. Bioavailabilitas lamotrigin adalah 98% dan tidak bergantung pada asupan makanan. Konsentrasi serum mencapai maksimum 1,4-4,8 jam setelah pemberian oral. Efek samping lamotrigin yang paling umum adalah pusing, sakit kepala, penglihatan ganda, ketidakstabilan, dan mual. Muntah, gangguan akomodasi, kantuk, dan ruam juga mungkin terjadi. Munculnya ruam memerlukan perhatian khusus, karena dapat menjadi pertanda perkembangan sindrom Stevens-Johnson dan, yang lebih jarang, nekrolisis epidermal toksik, yang dapat berakibat fatal.

Lamotrigin dapat berinteraksi dengan asam valproat dan karbamazepin. Dalam motonoterapi, dosis awal lamotrigin adalah 25-50 mg/hari, kemudian ditingkatkan 25-50 mg setiap 1-2 minggu. Dosis terapeutik, yang ditentukan oleh efek klinis, berkisar antara 100 hingga 400 mg/hari. Dosis yang melebihi 50 mg/hari diresepkan dalam beberapa dosis. Bila dikombinasikan dengan asam valproat, dosis awal lamotrigin harus lebih rendah - 12,5 mg/hari, dan kemudian ditingkatkan secara bertahap. Karena asam valproat memperlambat metabolisme lamotrigin, peningkatan dosis lamotrigin yang cepat dalam kasus ini lebih sering menyebabkan ruam. Namun dengan penggunaan karbamazepin secara bersamaan, yang mempercepat metabolisme lamotrigin, dosis yang terakhir, sebaliknya, harus ditingkatkan lebih cepat.

Antagonis kalsium juga digunakan dalam pengobatan gangguan bipolar, meskipun perannya tidak sepenuhnya jelas. Pengalaman terbesar diperoleh dengan verapamil. Nimodipine mungkin berguna pada pasien dengan siklus yang sangat pendek.

Klonazepam (Antelepsin) adalah benzodiazepin berkekuatan tinggi yang digunakan pada mania akut baik sebagai monoterapi maupun sebagai adjuvan (pada awal pengobatan). Dalam studi terkontrol, klonazepam lebih efektif daripada plasebo dan litium, sebanding dengan haloperidol, tetapi lebih rendah daripada lorazepam. Akan tetapi, jumlah total pasien yang diikutsertakan dalam studi ini sangat kecil. Dengan banyaknya agen normotimik, dokter saat ini lebih sering menggunakan benzodiazepin untuk meningkatkan efek obat antimanik lain daripada sebagai monoterapi.

Depresi pada Gangguan Bipolar

Pengobatan depresi pada gangguan afektif bipolar belum diteliti sebaik pengobatan mania, meskipun episode depresi dan campuran sering kali menyebabkan maladjustment yang signifikan pada pasien. Selain itu, efektivitas pengobatan depresi pada gangguan afektif bipolar cukup sulit dinilai karena remisi spontan yang sering terjadi, transisi yang sering ke mania, dan pemberian beberapa obat secara bersamaan, yang saat ini merupakan aturan daripada pengecualian. Pendekatan untuk mengobati depresi pada pasien dengan BPD bergantung pada tingkat keparahannya dan terapi yang diterima pada saat fase depresi berkembang. Pertama-tama, perlu untuk melanjutkan penggunaan obat normotimik atau meningkatkan dosisnya hingga batas atas kisaran terapeutik (jika ditoleransi dengan baik).

Jika episode depresi berkembang saat mengonsumsi litium, kadar obat dalam plasma dan fungsi tiroid perlu diukur untuk menyingkirkan hipotiroidisme, yang dapat disebabkan oleh litium. Pemberian litium sebagai antidepresan untuk gangguan afektif bipolar berhasil pada sekitar 30% kasus - asam valproat dan karbamazepin menyebabkan perbaikan pada persentase pasien yang hampir sama. Antidepresan juga efektif dalam fase depresi BPAR. Dalam studi terkontrol plasebo double-blind, antidepresan menyebabkan perbaikan pada 48-86% pasien. Imipramine, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine, dan fluoxetine secara efektif mengurangi manifestasi depresi pada pasien dengan BPAR.

Namun, penggunaan antidepresan pada BD telah terbukti membatasi kemungkinan terjadinya mania. Tinjauan retrospektif terhadap hasil uji klinis menunjukkan bahwa transisi dari fase depresi ke fase manik terjadi pada 3,7% pasien yang mengonsumsi sertraline atau paroxetine, 4,2% pasien yang mengonsumsi plasebo, dan 11,2% pasien yang mengonsumsi TCA. Dalam studi registrasi SSRI dalam pengobatan depresi mayor, gangguan obsesif-kompulsif, dan gangguan panik, induksi mania diamati pada 1% kasus.

Pada beberapa pasien, antidepresan memperpendek siklus gangguan bipolar. Wihr (1988) mengevaluasi efek antidepresan pada 51 pasien dengan siklus pendek dan 19 pasien dengan siklus panjang, yang sebagian besar adalah perempuan. Pada 73% pasien dengan siklus pendek, episode pertama hipomania atau mania terjadi selama pengobatan antidepresan, sementara pada pasien dengan siklus panjang, hubungan seperti itu hanya diamati pada 26% kasus. Pada sekitar setengah (51%) pasien dengan siklus pendek, siklusnya meningkat selama pengobatan antidepresan dan melambat setelah penghentiannya. TCA lebih sering memicu transisi ke mania dan kurang efektif dibandingkan SSRI atau inhibitor MAO. Sebuah studi double-blind terkontrol baru-baru ini menunjukkan efektivitas paroxetine, yang diresepkan dengan latar belakang kadar litium suboptimal, dalam depresi pada pasien dengan BPD. Pada saat yang sama, pada pasien dengan kadar litium plasma optimal, penambahan parkosetin tidak menyebabkan peningkatan efek antidepresan.

Dengan demikian, penggunaan antidepresan untuk pengobatan depresi pada gangguan afektif bipolar dikaitkan dengan risiko berkembangnya mania atau hipomania, serta kemungkinan percepatan perubahan siklus. Dalam hal ini, pertama-tama, ketika depresi berkembang, pada gangguan afektif bipolar, perlu untuk mengoptimalkan terapi dengan agen normotimik, dan juga untuk mengevaluasi fungsi tiroid. Jika tindakan ini tidak berhasil, maka antidepresan atau ECT dapat digunakan. SSRI dan bupropion cenderung tidak menyebabkan mania atau hipomania dibandingkan inhibitor MAO dan TCA. Menyimpan grafik khusus yang menampilkan dinamika siklus dan efektivitas tindakan pengobatan memungkinkan pengobatan yang lebih efektif untuk penyakit ini, yang menyertai sebagian besar pasien sepanjang sisa hidup mereka.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritma untuk pengobatan mania akut

Efektivitas pengobatan mania akut bergantung pada diagnosis gangguan afektif bipolar yang tepat (yang khususnya sulit pada mania tahap III), dinamika siklus (siklus pendek atau panjang), dan jenis mania (klasik atau campuran). Pilihan pengobatan yang tepat memerlukan pertimbangan terhadap semua faktor ini.

Perawatan yang berhasil secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien dengan depresi berat atau gangguan bipolar. Bab ini difokuskan pada perawatan obat untuk kondisi ini, tetapi bagi sebagian besar pasien, kombinasi terapi obat dan psikoterapi adalah yang terbaik. Misalnya, psikoterapi dapat ditujukan untuk menormalkan hubungan pasien dengan orang lain dan menciptakan suasana hati untuk mematuhi perintah dokter secara ketat.

Meskipun dokter saat ini memiliki banyak cara efektif untuk mengobati gangguan afektif, metode pengobatan psikofarmakologis muncul dalam gudang senjata mereka relatif baru-baru ini. Selama ribuan tahun, simpati terhadap pasien, komunikasi dengannya, dan perawatan adalah alat utama di tangan dokter. Dan saat ini, meskipun fakta bahwa farmakoterapi dapat menyelamatkan nyawa pasien dengan gangguan afektif, itu hanya satu komponen dari keseluruhan sistem pengobatan.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]