Gangguan bipolar: pengobatan

Pengobatan gangguan afektif bipolar dilakukan terutama dengan cara normotimik ("mempengaruhi stabilisator"), seperti preparat lithium, karbamazepin atau asam valproik.

Tapi terkadang mereka menggunakan obat yang relatif baru: olanzapine, risperidone, lamotrigin, gabapentin, antagonis kalsium. Perlakuan dibagi menjadi beberapa periode: periode stabilisasi "akut", yang menyebabkan penangkapan episode manik, kadang dengan bantuan beberapa obat; periode stabilisasi dan periode terapi pencegahan berkepanjangan untuk mencegah episode baru.

[1], [2], [3]

Persiapan litium

Lithium telah digunakan dalam pengobatan untuk waktu yang lama, dengan keberhasilan yang berbeda telah digunakan untuk berbagai penyakit. Pada awal 1900-an, lithium sering disertakan dalam produk populer yang dipatenkan yang membantu "dari semua penyakit." Persiapan yang mengandung litium direkomendasikan untuk pengobatan berbagai kondisi: dari malaise hingga berbagai "disfungsi sistem saraf". Lithium juga digunakan untuk mengobati asam urat, dan pada tahun 1940-an itu bahkan digunakan sebagai pengganti garam. Pada tahun 1949, Cade berhasil menggunakan lithium untuk mengobati suatu kondisi yang disebutnya "gairah psikotik." Penemuan ini bisa merevolusi pengobatan gangguan bipolar, yang pada saat itu hampir tidak diobati. Namun, ini terjadi hanya pada tahun 1970, ketika FDA memberi wewenang penggunaan obat lithium untuk pengobatan mania akut. Sejumlah penelitian double-blind, terkontrol plasebo telah menunjukkan bahwa dalam persiapan lithium mania akut rata-rata efektif pada 70-80% pasien. Namun, dalam penelitian baru-baru ini, efektivitas litium lebih rendah, yang dapat dijelaskan oleh proporsi pasien yang lebih tinggi yang tahan terhadap terapi atau mania campuran dimana monoterapi lithium tidak begitu berhasil. Meski demikian, lithium tetap menjadi obat yang paling banyak dipelajari dari kelompok agen normotimik.

Lithium digunakan untuk gangguan afektif bipolar dan sebagai agen pencegahan. Seperti yang ditunjukkan oleh studi terkontrol plasebo, dengan latar belakang terapi berkepanjangan dengan persiapan lithium, pada sekitar 70% pasien, jumlah dan intensitas episode afektif menurun. Sekitar 50% pasien yang tiba-tiba menghentikan penerimaan preventif lithium, dalam waktu 5 bulan kambuh mengalami kambuh. Dengan eliminasi litium yang lebih bertahap, tingkat kekambuhan menurun dari 94% (selama periode 5 tahun) sampai 53%.

Beberapa fitur individu pasien memungkinkan memprediksi efek litium. Misalnya, dengan mania klasik ("murni"), keefektifan litium secara signifikan lebih tinggi daripada mania campuran atau dysphoric. Di sisi lain, lithium kurang efektif dengan adanya siklus pendek (cepat). Persiapan litium menyebabkan peningkatan pada 60% pasien dengan gangguan afektif bipolar, tidak memiliki siklus pendek, dan hanya pada 18-25% pasien dengan siklus yang sama. Penyalahgunaan zat psikotropika bersamaan dengan rendahnya efektivitas lithium, namun jika obat tersebut tidak berhasil di masa lalu, ini tidak berarti bahwa usaha baru untuk penggunaannya tidak akan efektif.

Meskipun lithium memiliki salah satu indeks terapeutik terendah di antara obat psikotropika lainnya, namun lithium ini berhasil digunakan oleh banyak pasien dengan gangguan afektif bipolar. Konsentrasi terapeutik lithium dalam plasma biasanya 0,6-1,2 meq / L, walaupun pasien yang lebih muda kadang membutuhkan konsentrasi yang lebih tinggi, dan pada pasien lansia konsentrasi lebih rendah. Efek samping yang paling sering terjadi pada lithium meliputi rasa haus, poliuria, kehilangan ingatan, tremor, penambahan berat badan, kantuk, kelelahan, diare. Alasan untuk menghentikan obat lebih sering mencakup efek samping berikut (dalam mengurangi frekuensi): kehilangan memori, penambahan berat badan, tremor dan gangguan koordinasi, poliuria, mengantuk dan kelelahan. Tremor yang disebabkan oleh lithium dapat ditingkatkan dengan kafein, yang harus diperhatikan pasien. Biasanya tremor dihilangkan dengan baik oleh beta-blocker. Lithium mampu menyebabkan efek samping dari saluran pencernaan (misalnya mual atau tinja yang tidak berformat), sekaligus memicu eksaserbasi psoriasis atau jerawat. Selain itu, lithium sering menyebabkan granulositosis jinak. Di latar belakang pengobatan lithium, fungsi tiroid dapat terganggu, sementara pada 5% kasus hipotiroidisme secara klinis berkembang, dan pada 30% kasus, tingkat peningkatan TSH terungkap. Pada 15-30% pasien, ada peningkatan titer autoantibodi antitiroid. Dengan latar belakang pemberian lithium, hiperparatiroidisme juga dapat berkembang, namun jauh lebih jarang daripada hipotiroidisme.

Lithium mengurangi reabsorpsi air di tubulus distal dan tabung pengumpul, yang menyebabkan terganggunya fungsi konsentrat ginjal dan perkembangan poliuria. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan polidipsia dan (jika pasien minum minuman berkarbonasi mengandung gula atau jus) meningkatkan berat badan. Namun, tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa lithium dalam dosis terapeutik menyebabkan disfungsi ginjal ireversibel.

Pengaruh litium pada jantung menyebabkan perataan dan pembalikan gelombang T, bradikardia, perpanjangan periode repolarisasi nodus sinus. Karena saat ini ada agen normotimik lain yang menyebabkan lebih sedikit efek samping dari sistem kardiovaskular, pasien dengan sinus bradikardia atau kelemahan nodus sinus harus menahan diri untuk menggunakan obat lithium atau menggunakannya dengan sangat hati-hati.

Selain preparat litium standar (misalnya eskalit, lytonat, litotabs), formulasi pelepasan terkontrol (misalnya eskalit CR) atau pelepasan lambat (lithobid) sedang diproduksi. Persiapan ini mengandung lithium carbonate. Namun, litium sitrat juga tersedia - dalam bentuk sirup (cibalite S). Pada saat bersamaan, 8 mg litium terkandung dalam 300 mg litium karbonat atau 5 ml litium sitrat. Lithium sepenuhnya diserap saat dikonsumsi secara oral, konsentrasi plasma maksimumnya tercapai setelah 1-1,5 jam (dengan obat standar) atau 4-4,5 jam (bila menggunakan bentuk dengan pelepasan terkendali dan lambat). Lithium diekskresikan terutama oleh ginjal. Periode separuh eliminasi adalah 18-24 jam.

Obat antiinflamasi non steroid dapat meningkatkan konsentrasi lithium dalam plasma, kecuali aspirin dan sulindac. Diuretik dan penghambat enzim pengubah angiotensin juga mampu meningkatkan konsentrasi serum lithium, meningkatkan ekskresi natrium oleh ginjal dan dengan demikian mengurangi ekskresi lithium.

Penggunaan obat lithium pada mania akut

Lithium masih banyak digunakan untuk mengobati mania, namun karena pengaruhnya hanya muncul setelah 5-10 hari, seringkali ada kebutuhan dana tambahan. Sebelum penunjukan lithium, dibutuhkan EKG, pemeriksaan fungsi ginjal dan tiroid. Wanita dengan fungsi reproduksi juga harus melakukan tes kehamilan, karena lithium memiliki efek teratogenik. Pengobatan dengan lithium biasanya dimulai dengan dosis 600-1200 mg / hari, yang dipecah menjadi beberapa dosis. Konsentrasi terapeutik lithium dalam plasma (0,8-1,2 meq / L) pada kebanyakan pasien dicapai pada dosis 1200-1800 mg / hari. Selama periode titrasi, konsentrasi litium ditentukan setiap 4-5 hari. Berbagai teknik telah dikembangkan untuk menentukan dosis lithium yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi terapeutik dalam serum. Menurut salah satu dari mereka, konsentrasi serum lithium diukur 24 jam setelah dimulainya terapi, menurut yang lain pada usia 12, 24 dan 36 jam. Menurut sampel ketiga, dua sampel darah, sampel urin harus diambil 4 jam setelah dimulainya terapi dan perkiraan kreatinin diperkirakan. Meski memiliki banyak teknik, banyak klinisi masih memilih dosis secara empiris, mengingat efek samping dan terapi. Konsentrasi obat dalam serum biasanya dievaluasi 12 jam setelah dosis terakhir. Jika keadaan pasien tetap stabil terhadap latar belakang terapi lithium berkepanjangan, maka konsentrasi lithium, serta fungsi ginjal dan tiroid, biasanya diperiksa setiap 6-12 bulan. Dalam 1 tablet escalite, lytonate, lithotabs dan lithobid mengandung 300 mg obat, dalam satu tablet escalite CR - 450 mg; 5 ml sediaan cair cibalite-S setara dengan 300 mg litium karbonat.

Efek toksik dari lithium mungkin muncul pada konsentrasi yang biasanya dianggap terapeutik, terutama pada pasien lansia. Tanda pertama dari keracunan - ataksia, tremor menyapu, disartria. Peningkatan konsentrasi litium dapat memiliki konsekuensi yang lebih serius: perubahan atau depresi kesadaran, hingga perkembangan koma, fasikulasi, mioklonus; hasil yang mungkin dan fatal. Faktor risiko keracunan, yang berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi lithium serum, termasuk dosis besar, penurunan clearance (dengan kerusakan ginjal, interaksi dengan obat lain, diet hipo-garam), penurunan volume distribusi (dehidrasi). Faktor-faktor yang meningkatkan kerentanan tubuh terhadap efek toksik lithium meliputi usia tua, penyakit somatik atau neurologis. Dengan efek toksik ringan, pengobatan terdiri dari menghilangkan obat dan memberikan hidrasi yang cukup. Pada kasus yang lebih parah, diuresis paksa digunakan untuk menyingkirkan lithium, dan hemodialisis jika mengancam kehidupan. Jika ada overdosis lithium yang dicurigai, minimal harus ditentukan dua kali dalam plasma dengan interval minimal 4 jam, pengukuran kedua harus lebih rendah dari yang pertama. Namun, saat mengonsumsi obat kolinolitik akibat penghambatan motilitas saluran pencernaan, penyerapan lithium bisa melambat, sehingga konsentrasi mencapai puncak dengan beberapa penundaan.

Dianggap bahwa penerimaan lithium selama kehamilan secara dramatis meningkatkan risiko pengembangan kelainan janin Ebstein. Tapi, seperti penelitian terbaru, risiko ini lebih rendah dari perkiraan sebelumnya. Sebelum meresepkan obat psikotropika selama kehamilan, Anda harus mempertimbangkan dengan cermat kemungkinan manfaat dan risikonya. Perlu dicatat bahwa lithium selama kehamilan tampaknya lebih aman untuk janin daripada karbamazepin atau asam valproik. Pada kehamilan, dosis litium biasanya meningkat karena adanya peningkatan volume distribusi. Karena persalinan disertai dengan fluktuasi yang signifikan dalam volume media cair, diperlukan penyesuaian dosis yang tepat. Banyak dokter meresepkan pengobatan metil profilaksis kepada pasien hamil dengan gangguan bipolar sesaat sebelum penyerahan yang direncanakan, karena risiko kekambuhan tinggi pada periode pascapersalinan.

Asam valproik

Dalam pengobatan gangguan bipolar adalah efektif nomor obat antiepilepsi, termasuk asam valproik (Depakote), carbamazepine (Tegretol), lamotrigin (lamiktal), gabapentin (Neurontin), clonazepam. Asam valproik kini telah disetujui oleh FDA untuk digunakan sebagai obat untuk penanganan mania akut pada gangguan bipolar. Sebelum Meunier menemukan sifat anti-epilepsinya, asam valproik digunakan sebagai pelarut untuk obat-obatan. Tiga tahun kemudian, pada tahun 1966, Lambert pertama kali melaporkan keefektifannya pada gangguan bipolar. Untuk pengobatan gangguan afektif bipolar di Amerika Serikat, sodium divalproex (depakot) paling sering digunakan, yang mengandung valproate sodium valvalic acid dalam rasio 1: 1. Obat terlarut dalam cangkang yang larut dalam usus. Asam valproik juga diekspresikan dalam bentuknya yang murni (depakin), namun obat ini lebih sering menimbulkan efek samping dari saluran pencernaan daripada sodium divalproex.

Asam valproik hampir sepenuhnya diserap saat dikonsumsi secara oral. Konsentrasi maksimum dicapai 1-4 jam setelah pemberian asam valproik dan sekitar 3-4 jam setelah mengkonsumsi sodium divalproex. Bila menggunakan kapsul natrium divalproex dengan partikel kecil yang dienkapsulasi ("tetes" - taburan), konsentrasinya mencapai puncaknya sekitar 1,5 jam kemudian. Asupan makanan juga menunda penyerapan asam valproik. Pada konsentrasi serum 40 μg / ml, 90% asam valproik mengikat protein plasma, sedangkan pada 82 μg / ml dengan protein plasma hanya 82% zat yang terikat. Pengikatan asam valproik dengan protein berkurang pada orang dengan penyakit hati kronis, ginjal dan lansia. Beberapa obat (misalnya aspirin) dapat menggantikan asam valproik dari pengikatan ke protein. Karena obat ini terutama dimetabolisme di hati, dengan lesinya, penghapusan asam valproik terbatas, yang memerlukan pengurangan dosis. Periode separuh eliminasi asam valproik berkisar antara 6 sampai 16 jam. Efek terapi asam valproik dikaitkan dengan berbagai mekanisme, termasuk peningkatan penularan GABAergic, perubahan arus ion dalam natrium atau kalium saluran saraf dopamin membran pengurangan sirkuit, penurunan arus ion melalui saluran terkait dengan reseptor NMDA-glutamat.

Dalam studi terkontrol, telah ditunjukkan bahwa pada mania akut, asam valproik lebih unggul daripada plasebo dalam khasiat dan tidak kalah dengan persiapan lithium. Dalam studi 3 minggu, double blind, terkontrol plasebo, kemanjuran asam valproik ditunjukkan pada pasien dengan mania akut yang tidak menanggapi pengobatan lithium atau tidak mentolerirnya dengan baik. Hasil serupa diperoleh pada studi double-blind, placebo-controlled lainnya yang membandingkan keampuhan asam valproik dan litium. Dalam penelitian ini, pasien rawat inap dengan kelainan manik (menurut Kriteria Diagnostik Penelitian) diberi plasebo, asam valproik (dosis awal 250 mg, kemudian meningkat menjadi 2500 mg / hari) atau lithium carbonate. Pada hari ke 7, 14 dan 21, dosis rata-rata asam valproik masing-masing adalah 1116, 1683 dan 2006 mg / hari, litium adenosida - 1312, 1869, 1984 mg / hari. Hasilnya menunjukkan bahwa asam valproik lebih unggul dibanding plasebo dan konsisten dengan lithium.

Untuk mencapai efek yang lebih cepat pada mania akut, pengobatan bisa dimulai dengan dosis kejut (saturating) 20 mg / kg. Dalam sebuah penelitian terbuka kecil, dicatat bahwa teknik ini menghasilkan peningkatan yang signifikan pada 53% pasien dengan tolerabilitas yang baik. Dengan menggunakan teknik ini, efeknya terjadi secepat dengan pengangkatan haloperidol. Respons cepat memungkinkan penggunaan obat yang sama untuk pengobatan akut dan pencegahannya.

Studi prospektif terkontrol plasebo tentang keampuhan asam valproik dalam pengobatan profilaksis gangguan afektif bipolar belum dilakukan. Hasil studi terbuka menunjukkan bahwa valproate efektif dalam pengobatan jangka panjang dan mengurangi jumlah dan intensitas episode afektif. Dalam sebuah penelitian prospektif yang disaring dimana 101 pasien dengan gangguan afektif bipolar tipe I atau II yang memiliki siklus pendek disertakan, asam valproik terbukti efektif pada 87% kasus, baik dalam pengobatan kondisi manic dan mixed akut, dan pada terapi profilaksis. Seperti banyak agen normotimik lainnya, asam valproik lebih efektif mencegah episode manik dan campuran daripada episode depresi. Berdasarkan hasil empat uji coba terbuka, hanya 58 dari 195 (30%) pasien dengan episode depresi yang mengalami perbaikan signifikan dalam pengobatan dengan asam valproik.

Asam valproik memiliki keunggulan dibandingkan lithium dalam pengobatan pasien dengan siklus pendek, mania campuran atau dysphoric, mania sekunder. Masih belum jelas apakah ada perbedaan khasiat antara asam valproik dan litium dalam pengobatan pasien dengan mania "murni", serta memiliki siklus panjang.

Sebagai aturan, asam valproik dapat ditoleransi dengan baik. Dari efek samping yang paling sering terjadi gangguan saluran cerna, sedikit peningkatan pada tingkat transaminase hati, kelainan neurologis, seperti tremor atau sedasi. Gangguan saluran cerna dapat dimanifestasikan oleh mual, muntah, dispepsia, anoreksia, diare. Biasanya efek samping ini lebih terasa pada awal pengobatan dan menurun seiring berjalannya waktu. Efek samping dari saluran gastrointestinal dapat dikurangi dengan penggunaan kapsul khusus sodium divalproex, serta dengan penunjukan penghambat histamin H2-reseptor histamin atau cisapride (propulside) jangka pendek. Mayoritas dokter tidak melakukan tindakan lain 2-3 kali lebih tinggi dari pada norm dengan kenaikan tingkat transaminase, kecuali pengurangan dosis, dan bahkan hanya jika dibenarkan secara klinis. Di latar belakang pengobatan dengan asam valproik, trombositopenia transien kadang-kadang diamati, yang dapat menyebabkan peningkatan waktu perdarahan dan munculnya petechiae dan memar. Pada pasien, juga memungkinkan untuk meningkatkan nafsu makan dan meningkatkan berat badan. Ini juga telah dilaporkan tentang perkembangan gagal hati dengan asam valproik, namun risiko komplikasi ini terutama dipengaruhi oleh anak-anak di bawah usia 2 tahun yang menderita epilepsi. Penggunaan asam valproik pada trimester pertama kehamilan menyebabkan cacat tabung saraf pada 1-1,5% kasus. Selain itu, anak-anak, yang ibunya menggunakan asam valproik selama kehamilan, juga memiliki cacat jantung bawaan. Namun, sebagian besar informasi ini diperoleh terutama dalam penelitian wanita yang menderita epilepsi, dan kelompok ini ditandai dengan kejadian malformasi kongenital yang lebih tinggi daripada rata-rata populasi.

Mungkin interaksi asam valproik dengan obat yang mengikat protein plasma secara intens. Selain itu, asam valproik mampu berinteraksi dengan obat-obatan yang mempengaruhi penggumpalan darah. Tidak seperti banyak antikonvulsan lainnya, valproate bukan merupakan inducer enzim hati mikrosomal, meski bisa menghambat metabolisme obat lain.

Asam valproat tersedia dalam berbagai bentuk dan dosis. Satu kapsul sodium divalproex, terdiri dari partikel halus di membran (depakot sprinkles), mengandung 125 mg bahan aktif, pelepasan slow release divalprox sodium capsules (Depakot) 125, 250 dan 500 mg. Asam valproik (depakin) tersedia dalam kapsul 250 mg atau sebagai larutan (250 mg / 5 ml).

Sebelum menunjuk asam valproik, pemeriksaan harus dilakukan, termasuk tes hati dan tes darah klinis (dengan penentuan jumlah platelet). Wanita dengan fungsi reproduksi yang aman harus menjalani tes kehamilan, karena valproate memiliki efek teratogenik. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 500-1000 mg / hari, yang dibagi menjadi beberapa dosis, namun terkadang dosis kejut 20 mg / kg sudah ditentukan. Selama periode titrasi, konsentrasi obat dalam serum harus diukur secara teratur (misalnya dengan interval 12 jam). Konsentrasi terapeutik minimum dalam plasma biasanya sekitar 50 μg / ml, kisaran terapeutik adalah dari 50 sampai 120 μg / ml. Bila diobati dengan asam valproik, dianjurkan untuk mengkonsumsi multivitamin dengan seng dan selenium untuk mencegah kerontokan rambut, yang bisa disebabkan oleh tindakan obat. Pada awal pengobatan, perlu melakukan tes darah biasa (1 kali dalam 1-2 minggu), termasuk tes platelet darah, serta tes hati. Dengan terapi yang berkepanjangan, setelah kondisi pasien stabil, indikator ini dapat dievaluasi pada interval sekitar 6 bulan. Dengan latar belakang pengobatan, peningkatan sementara tingkat transaminase mungkin terjadi, namun biasanya tidak signifikan secara klinis. Bila obat tersebut dihapuskan, indikatornya kembali normal. Namun, tingkat transaminase harus diperiksa secara teratur sampai indikator stabil. Hal yang sama berlaku untuk indikator hematologis. Pasien harus diberi peringatan bahwa ia harus segera memberi tahu dokter tentang kemunculan pendarahan.

Karbamazepin

Carbamazepine (tegretol, finlepsin) telah digunakan di Eropa sejak tahun 60an untuk pengobatan sindrom nyeri epilepsi dan paroksismal, terutama neuralgia trigeminal. Efektivitasnya di BIPAR pertama kali diketahui pada tahun 1971. Pada tahun 1974, karbamazepin diizinkan di AS untuk pengobatan epilepsi, dan kemudian untuk pengobatan neuralgia trigeminal. Sampai saat ini, penggunaan karbamazepin untuk pengobatan gangguan bipolar belum disetujui oleh FDA, walaupun obat ini sering digunakan untuk tujuan ini.

Menurut struktur kimianya, karbamazepin termasuk famili iminostilbenes dan menyerupai antidepresan trisiklik dalam struktur. Sejumlah penelitian telah menunjukkan keefektifannya pada kejang epilepsi general kejang dan kejang. Sifat antikonvulsan karbamazepin tampaknya terkait dengan kemampuannya untuk mengurangi respons polisinagik dan menghambat potensiase post-tetanik. Mekanisme kerja dari carbamazepine di BPAR masih belum jelas, meskipun efek antimanik obat telah mencoba untuk menjelaskan efeknya pada saluran sodium, operasi sistem yang terkait dengan asetilkolin, aspartat adenosin, dopamin, GABA, glutamate, norepinefrin, serotonin, zat P. Karbamazepin juga bertindak pada sistem "Mediator kedua", mengurangi aktivitas adenilat siklase dan guanylate cyclase, serta sistem fosfoinositol.

Penyerapan karbamazepin setelah konsumsi sangat bervariasi, rata-rata bioavailabilitasnya adalah 75-85%. Saat mengambil obat dalam bentuk suspensi, konsentrasinya di plasma mencapai puncaknya setelah 1,5 jam, tablet standar dalam 4-5 jam, dan saat mengambil bentuk slow release, dari 3 sampai 12 jam.

Sekitar 75% dari obat yang diserap berikatan dengan protein plasma. Konsentrasi karbamazepin dalam cairan serebrospinal kira-kira sama dengan konsentrasi dalam plasma dari sediaan bebas. Metabolisme karbamazepin terutama dilakukan di hati oleh sistem sitokrom P450. Metabolit utama - 10,11-epoksida terbentuk dengan partisipasi isoenzim CYP3A4. Ini memiliki aktivitas yang sama dengan obat utama, dan konsentrasinya kira-kira 50% dari konsentrasi karbamazepin. Dengan pemberian simultan asam valproik dan karbamazepin, akumulasi 10,11-epoksida terjadi. Seperti banyak antikonvulsan, karbamazepin adalah inducer enzim hati mikrosomal. Induksi isoenzim CYP3A4 dapat menyebabkan sejumlah interaksi obat yang signifikan secara klinis. Karena carbamazepine mempercepat metabolismenya sendiri, setelah 3-5 minggu pengobatan, periode separuh eliminasinya menurun dari 25-65 jam menjadi 12-17 jam. Hal ini membuat perlu meningkatkan dosis secara bertahap untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik obat dalam darah yang dicapai. Pada awal pengobatan. Intensitas metabolisme karbamazepin cepat kembali normal jika Anda berhenti minum obat. Setelah 7 hari "autoinduksi" liburan berkurang lebih dari 65%. Jadi, jika pasien berhenti menggunakan obat secara terpisah, kemudian dengan dimulainya kembali pengobatan, dia harus diberi dosis lebih rendah dari yang dia minum sebelum obat dihentikan. Dan selanjutnya perlu ditingkatkan secara bertahap dosisnya sebagai pengembangan autoinduction.

Efektivitas carbamazepine dalam gangguan bipolar telah ditunjukkan pada sejumlah penelitian yang dilakukan pada kelompok kecil pasien, di mana dibandingkan dengan kemanjuran plasebo, obat-obatan lithium dan antipsikotik. Menurut penelitian ini, monoterapi dengan carbamazepine efektif pada mania akut pada 50% kasus, sementara lithium efektif pada 56% kasus, dan antipsikotik - pada 61% kasus. Namun, perbedaan dalam khasiat obat tidak signifikan secara statistik. Efek karbamazepin muncul secepat neuroleptik, tapi agak lebih cepat dari pada lithium. Seperti obat normotimik lainnya, carbamazepine kurang efektif dalam depresi, hanya 30-35% pasien yang mengalami perbaikan. Carbamazepine sangat efektif dalam pengobatan BPAR dengan siklus pendek. Adanya siklus pendek, mania campuran atau dysphoric memungkinkan untuk memprediksi reaksi yang baik terhadap karbamazepin. Kurangnya perbaikan saat mengambil antikonvulsan lain tidak berarti bahwa karbamazepin tidak akan efektif.

Efek samping karbamazepin yang paling sering terjadi, akibat pengaruhnya pada sistem saraf pusat, meliputi pusing, kantuk, gangguan koordinasi, kebingungan, sakit kepala, kelelahan. Dengan peningkatan dosis yang bertahap, probabilitasnya diminimalkan. Efek toksik karbamazepin dapat dimanifestasikan oleh ataksia, pusing, pusing, kantuk. Dengan konsentrasi carbamazepine serum tinggi, nistagmus, ophthalmoplegia, gejala serebelum, gangguan kesadaran, kejang, dan kegagalan pernafasan mungkin muncul. Mual, muntah dan gangguan saluran cerna terjadi, namun lebih sering - pada awal pengobatan. Pada beberapa pasien, jumlah sel darah putih menurun, tapi biasanya tidak turun di bawah 4000. Dan terkadang ada trombositopenia. Penekanan ekspresif hematopoiesis memiliki karakter idiosyncrasy dan terjadi pada 1 dari 10.000-125.000 pasien. Karbamazepin dapat menyebabkan ruam - dalam situasi ini, banyak dokter membatalkan obat tersebut. Dalam pengobatan karbamazepin, hiponatremia kadang terjadi, yang dikaitkan dengan efek antidiuretiknya. Frekuensi hiponatremia adalah 6 sampai 31%, pada lansia risiko perkembangannya lebih tinggi.

Carbamazepine memiliki efek teratogenik dan bila digunakan pada trimester pertama kehamilan meningkatkan risiko cacat tabung saraf, hipoplasia lempeng kuku, cacat tengkorak wajah dan keterlambatan perkembangan.

Carbamazepine berinteraksi dengan sejumlah obat lain, yang disebabkan oleh kemampuannya menginduksi sitokrom P450 (CYP3F4). Perhatian khusus harus diberikan pada fakta bahwa karbamazepin dapat mengurangi keefektifan kontrasepsi oral.

Sebelum meresepkan karbamazepin, pasien harus diperiksa, termasuk tes darah klinis (dengan penentuan jumlah trombosit) dan menilai fungsi hati. Wanita dengan fungsi reproduksi memerlukan tes kehamilan. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg / sug, diberikan dalam 2-3 dosis. Tapi terkadang pengobatan dimulai dengan shock (saturating) dosis 20 mg / kg. Selama periode titrasi, konsentrasi serum obat harus diukur setiap 12 jam. Konsentrasi terapeutik dalam plasma biasanya dari 4 sampai 12 μg / ml (namun, nilai ini adalah hasil ekstrapolasi data yang diperoleh dari pasien dengan epilepsi). Dosis terapeutik karbamazepin biasanya berkisar antara 1000 sampai 2000 mg / hari. Karena tidak ada korespondensi yang jelas antara respon terhadap pengobatan dan konsentrasi obat dalam serum, dosis harus dipilih, dipandu oleh efek yang diperoleh, dan bukan pada konsentrasi serum obat yang direncanakan. Karena autoinduksi metabolisme setelah 3-5 minggu, peningkatan dosis mungkin diperlukan (kadang dua kali). Carbamazepine tersedia dalam bentuk tablet 100 mg, tablet standar 200 mg dan tablet pelepasan bertahan 100, 200 dan 400 mg, dan dalam bentuk suspensi 100 mg / 5 ml.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Obat lain untuk pengobatan gangguan afektif bipolar

Clozapine (clozaril, leponex, azaleptin) dan olanzapine (ziprexa) adalah antipsikotik atipikal, yang dilaporkan efektif pada mania akut. Namun, kebutuhan untuk mingguan menentukan jumlah leukosit dalam darah (karena ancaman agranulositosis), dan juga kemungkinan efek samping membatasi penggunaan clozapine, dan hanya ditentukan pada kasus BPAR yang tahan terhadap pengobatan. Tidak seperti clozapine, olanzapine tidak memerlukan tes darah mingguan dan memiliki profil efek samping yang lebih baik. Saat ini, studi terkontrol plasebo menilai efektivitas monoterapi dengan olanzapine pada mania akut. Dosis terapeutik olanzapine pada mania akut biasanya 10-20 mg - seluruh dosis dapat diminum satu kali sebelum tidur.

Lamotrigin (lamicatal) dan gabapentin (neurontin) adalah dua antikonvulsan baru dari generasi baru, yang mungkin efektif dalam mania, walaupun penelitian terkontrol yang relevan belum dilakukan. Pengobatan dengan obat ini tidak memerlukan pemantauan konsentrasi serumnya. Gabapentin telah digunakan untuk mengobati epilepsi sejak 1993. Terlepas dari kenyataan bahwa dalam strukturnya mirip dengan asam y-aminobutyric, mekanisme aksinya tidak sepenuhnya jelas. Ketersediaan hayati gabapentin sekitar 60%, meskipun menurun dengan dosis yang lebih tinggi. Hanya sebagian kecil obat yang mengikat protein plasma (<3%). Periode setengah eliminasi adalah 5-7 jam. Gabapentin diekskresikan tidak berubah dalam urine. Efek samping gabapentin yang paling sering adalah kantuk, pusing, ketidakstabilan, nistagmus, tremor, penglihatan ganda. Dosis awal gabapentin adalah 300 mg / hari, kemudian meningkat 300 mg setiap 3-5 hari. Dosis terapeutik dalam pengobatan BPAR biasanya 900-3200 mg / hari. Gabapentin, tampaknya, tidak berinteraksi dengan asam valproik atau karbamazepin.

Ulamotrigin, yang digunakan untuk mengobati epilepsi sejak tahun 1994, juga menemukan aktivitas normotimik. Seperti gabapentin, lamotrigin memiliki spektrum efek samping yang menguntungkan, namun saat ini, data efektivitasnya dalam gangguan afektif bipolar tidak cukup. Lamotrigin bertindak dengan menghambat saluran natrium yang bergantung pada potensial. Selain itu, ini adalah antagonis lemah reseptor 5-HT3. Ketersediaan hayati lamotrigin adalah 98% dan tidak tergantung pada asupan makanan. Konsentrasi serum mencapai maksimum 1,4-4,8 jam setelah konsumsi. Efek samping yang paling umum dari lamotrigin adalah pusing, sakit kepala, penglihatan ganda, ketidakstabilan, mual. Muntah, terganggunya akomodasi, kantuk, dan ruam juga mungkin terjadi. Munculnya ruam memerlukan perhatian khusus, karena ini mungkin pertanda perkembangan sindrom Stevens-Johnson dan, yang lebih jarang, epidermal toksik toksik dengan kemungkinan hasil fatal.

Lamotrigin dapat berinteraksi dengan asam valproik dan karbamazepin. Pada terapi motorik, dosis awal lamotrigin adalah 25-50 mg / hari, kemudian meningkat 25-50 mg setiap 1-2 minggu. Dosis terapeutik, yang ditentukan oleh efek klinis, berkisar antara 100 sampai 400 mg / hari. Dosis yang melebihi 50 mg / hari ditentukan dalam beberapa dosis. Bila dikombinasikan dengan asam valproik, dosis awal lamotrigin harus lebih rendah - 12,5 mg / hari, dan kemudian secara bertahap meningkatkannya. Karena asam valproik memperlambat metabolisme lamotrigin, peningkatan dosis lamotrigin dalam kasus ini sering menyebabkan ruam. Tetapi dengan pemberian carbamazepin secara simultan, yang mempercepat metabolisme lamotrigin, dosis yang terakhir, sebaliknya, harus meningkat lebih cepat.

Dalam pengobatan gangguan afektif bipolar, antagonis kalsium juga digunakan, walaupun peran mereka tidak sepenuhnya dipahami. Pengalaman terbesar diakumulasi dengan penggunaan verapamil. Nimodipin mungkin berguna pada pasien dengan siklus ultrashort.

Clonazepam (antelepsin) adalah benzodiazepin dengan potensi tinggi yang digunakan pada mania akut dan sebagai monoterapi, dan sebagai adjuvant (pada awal pengobatan). Dalam penelitian terkontrol, khasiat clonazepam lebih tinggi daripada plasebo dan litium, sebanding dengan haloperidol, namun lebih rendah dari pada lorazepam. Namun, jumlah total pasien yang termasuk dalam penelitian ini sangat kecil. Memiliki persenjataan yang luas dari obat normotimik, dokter sekarang lebih sering menggunakan benzodiazepin untuk meningkatkan efek obat antimanik lainnya daripada sebagai monoterapi.

Depresi pada gangguan bipolar

Pengobatan depresi pada gangguan afektif bipolar tidak begitu dipahami sebagai pengobatan mania, terlepas dari kenyataan bahwa episode depresi dan campuran sering menyebabkan maladaptasi pada pasien. Selain itu, efektivitas pengobatan depresi pada gangguan afektif bipolar sulit diperkirakan karena sering terjadi remisi spontan, sering berpindah ke mania, dan pemberian beberapa obat secara simultan, yang sekarang lebih mungkin merupakan aturan daripada pengecualian. Pendekatan pengobatan depresi pada pasien dengan BPAR tergantung pada tingkat keparahannya dan terapi yang diterima pada saat fase depresif berkembang. Pertama-tama, Anda harus melanjutkan minum obat normotimik atau meningkatkan dosisnya sampai batas atas kisaran terapeutik (dengan tolerabilitas yang baik).

Jika episode depresi berkembang dengan latar belakang asupan lithium, Anda perlu mengukur tingkat obat plasma, dan juga memeriksa fungsi kelenjar tiroid untuk menyingkirkan hipotiroidisme, yang dapat menyebabkan lithium. Penunjukan litium sebagai antidepresan pada gangguan afektif bipolar berhasil pada sekitar 30% kasus - kira-kira persentase pasien yang sama disebabkan oleh peningkatan asam valproik dan karbamazepin. Efektif pada fase depresif BPAR dan antidepresan. Dalam percobaan double-blind, placebo-controlled, antidepresan menyebabkan perbaikan pada 48-86% pasien. Efektif mengurangi manifestasi depresi pada pasien dengan BPAR imipramine, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine, fluoxetine.

Namun, penggunaan antidepresan di BPAR menghalangi kemungkinan merangsang mania. Sebuah tinjauan retrospektif dari uji klinis menunjukkan bahwa transisi dari fase manic depressive terjadi pada 3,7% pasien yang mengambil sertraline atau paroxetine, di 4,2% dari pasien yang menerima plasebo, dan 11,2% dari pasien yang diobati dengan antidepresan trisiklik. Dalam studi registrasi SSRI dalam pengobatan depresi berat, gangguan obsesif-kompulsif dan gangguan panik, induksi mania dicatat pada 1% kasus.

Pada beberapa pasien, antidepresan membantu memperpendek siklus gangguan afektif bipolar. Wihr (1988) mengevaluasi efek antidepresan pada 51 pasien dengan siklus pendek dan 19 pasien dengan siklus panjang, mayoritas wanita. Pada 73% pasien dengan siklus pendek, episode pertama hypomania atau mania terjadi dengan latar belakang obat antidepresan, sedangkan pada pasien dengan siklus panjang hubungan ini hanya diamati pada 26% kasus. Kira-kira setengah (51%) pasien dengan siklus pendek di latar belakang pengobatan dengan antidepresan mengubah siklusnya, dan setelah penarikannya - melambat. TCA sering memprovokasi transisi ke mania dan kurang efektif daripada inhibitor SSRI atau MAO. Sebuah studi double-blind terkontrol baru-baru ini menunjukkan khasiat paroksetin, diberikan pada tingkat lithium suboptimal, pada depresi pada pasien dengan BPAR. Pada saat yang sama, pada pasien dengan tingkat optimal lithium dalam plasma, penambahan parcosine tidak menyebabkan peningkatan efek antidepresan.

Dengan demikian, penggunaan antidepresan untuk pengobatan depresi pada gangguan afektif bipolar dikaitkan dengan risiko pengembangan mania atau hypomania, serta kemungkinan percepatan perubahan siklus. Dalam hal ini, terutama dalam perkembangan depresi, dengan gangguan afektif bipolar, perlu dioptimalkan terapi dengan agen normotimik, serta evaluasi fungsi kelenjar tiroid. Jika tindakan ini tidak berhasil, maka Anda bisa menggunakan antidepresan atau ECT. SSRI dan bupropion jarang menyebabkan mania atau hypomania daripada inhibitor MAO dan TCA. Pemeliharaan peta khusus yang menunjukkan dinamika siklus dan efektivitas tindakan pengobatan memungkinkan penanganan penyakit ini lebih efektif yang menyertai sebagian besar pasien sepanjang sisa hidupnya.

[10], [11], [12]

Algoritma untuk pengobatan mania akut

Efektivitas pengobatan mania akut bergantung pada kebenaran diagnosis gangguan afektif bipolar (yang sangat sulit pada stadium III mania), ciri dinamika siklus (siklus pendek atau panjang), seperti mania (klasik atau campuran). Pilihan pengobatan yang tepat membutuhkan pertimbangan semua faktor ini.

Pengobatan yang berhasil secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien dengan depresi berat atau gangguan afektif bipolar. Dalam bab ini, fokusnya adalah pada metode pengobatan untuk mengobati kondisi ini, namun bagi kebanyakan pasien kombinasi farmakoterapi dan psikoterapi optimal. Misalnya, psikoterapi dapat ditujukan untuk menormalisasi hubungan pasien dengan orang lain dan menciptakan suasana hati untuk secara jelas memenuhi janji dokter.

Meskipun saat ini dokter memiliki sejumlah besar alat efektif untuk pengobatan gangguan afektif, metode pengobatan psikofarmakologis telah muncul di gudang senjata mereka relatif baru-baru ini. Selama ribuan tahun, simpati untuk pasien, berkomunikasi dengan dia, kepedulian adalah alat utama di tangan dokter. Dan hari ini, terlepas dari kenyataan bahwa farmakoterapi dapat menyelamatkan nyawa pasien dengan gangguan afektif, ini hanya salah satu komponen dari keseluruhan sistem pengobatan.

[13], [14], [15]