Hipersensitivitas terhadap obat-obatan: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Hipersensitivitas terhadap obat adalah respons yang dimediasi oleh kekebalan tubuh. Gejala berkisar dari ringan sampai parah dan termasuk ruam kulit, anafilaksis, dan serum penyakit. Diagnosis dibuat secara klinis; informatif adalah tes kulit. Pengobatan terdiri dari menghentikan pengobatan, meresepkan antihistamin (sesuai indikasi) dan terkadang desensitisasi.

Hipersensitivitas obat harus dibedakan dari efek toksik dan efek samping yang mungkin terjadi saat meminum obat individual atau kombinasinya.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenesis

Beberapa protein dan kebanyakan obat polipeptida (seperti insulin, antibodi terapeutik) dapat secara langsung merangsang produksi antibodi. Namun, kebanyakan obat memainkan peran haptens, yang secara kovalen mengikat protein serum atau seluler, termasuk protein yang membentuk molekul kompleks utama histokompatibilitas MHC. Pengikatan semacam itu membuat protein ini bersifat imunogenik dengan merangsang produksi antibodi melawan obat-obatan, respons sel T terhadap obat tersebut, atau keduanya. Haptens juga dapat mengikat langsung molekul MHC kelas II, yang secara langsung mengaktifkan limfosit-T. Propagens menjadi haptes selama reaksi metabolik; Sebagai contoh, penisilin itu sendiri bukanlah antigen, namun produk degradasinya yang utama, asam benzilpenisat, dapat dikombinasikan dengan protein jaringan untuk membentuk benzilpenisilin (BPO), penentu antigenik utama. Beberapa obat secara langsung mengikat dan merangsang reseptor reseptor sel T (TCR, TCR-T-cell receptor); signifikansi klinis pengikatan neaptens ke TCR belum ditetapkan.

Tidak jelas bagaimana sensitisasi primer terjadi dan bagaimana kekuatan kekebalan bawaan awalnya terlibat, namun jika obat tersebut sekali merangsang respons imun, maka ada reaksi silang terhadap obat-obatan di dalam dan di antara obat-obatan individual dari kelas ini. Misalnya, kemungkinan sangat tinggi yang peka terhadap pasien penisilin akan memiliki respon terhadap penisilin semisintetik (misalnya, amoksisilin, karbenisilin, tikarsilin), dan sekitar 10% dari pasien ini akan memiliki reaksi yang mirip dengan sefalosporin dengan struktur beta-laktam. Namun, beberapa reaksi reaktivitas silang yang terlihat (misalnya, antara antibiotik sulfonamida dan non-antibiotik) terutama merupakan konsekuensi predisposisi terhadap reaksi alergi daripada akibat reaksi silang imun spesifik. Jadi, tidak setiap reaksi yang terlihat alergi; Sebagai contoh, amoxicillin adalah penyebab ruam, tapi tidak dimediasi kekebalan tubuh dan tidak mencegah resep obat ini di masa depan.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Gejala hipersensitivitas terhadap obat-obatan

Gejala dan tanda sangat beragam tergantung pada pasien dan obatnya, dan obat yang sama dapat menyebabkan reaksi yang berbeda pada pasien yang berbeda. Manifestasi yang paling serius adalah anafilaksis; lebih sering ada exanthema, urticaria dan demam. Reaksi yang kuat terhadap obat-obatan jarang terjadi.

Ada sindrom klinis khas lainnya. Penyakit serum biasanya dimulai pada hari ke 7-10 setelah kontak dengan obat tersebut dan dimanifestasikan dengan demam, artralgia dan ruam. Mekanisme pengembangan melibatkan pembentukan kompleks antibodi obat dan aktivasi pelengkap. Beberapa pasien mengalami artritis, pembengkakan, atau gejala saluran gastrointestinal yang parah. Gejala berhenti sendiri, durasinya adalah 1 sampai 2 minggu. Antibiotik beta-laktam dan sediaan sulfonamida, dekstran besi dan karbamazepin paling sering menyebabkan kondisi ini.

Anemia hemolitik berkembang ketika kompleks antibodi-obat-eritrosit terbentuk atau ketika obat (misalnya, metildopa) mengubah selaput eritrosit, memperlihatkan antigen yang menyebabkan produksi autoantibodi. Beberapa obat menyebabkan kerusakan paru-paru. Nefritis tubulointerstitial adalah reaksi alergi yang umum terjadi pada ginjal; methicillin, antimikroba, simetidin sering menyebabkan kondisi ini. Hydralazine dan procainamide dapat menyebabkan perkembangan sindrom SLE-like. Sindrom ini terjadi secara relatif baik, hemat ginjal dan sistem saraf pusat; Tes antibodi antinuklear positif. Penicillamine dapat menyebabkan SLE dan penyakit autoimun lainnya (mis. Miastenia gravis).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Diagnostik hipersensitivitas terhadap obat-obatan

Diagnosis dibuat saat reaksi obat berkembang dalam waktu singkat: dari beberapa menit sampai beberapa jam setelah minum obat. Namun, banyak pasien mencatat reaksi akhir yang tidak pasti. Dalam beberapa kasus, bila tidak memungkinkan untuk menemukan pengganti yang setara (misalnya, penisilin dalam pengobatan sifilis), tes kulit harus dilakukan.

tes kulit. Tes kulit untuk hipersensitivitas tipe-cepat (IgE-mediated) membantu dalam diagnosis reaksi terhadap antibiotik beta-laktam, serum asing (xenogeneic), vaksin tertentu dan hormon polipeptida. Namun, biasanya hanya 10-20% pasien yang memiliki reaksi terhadap penisilin memiliki tes kulit positif. Untuk banyak obat-obatan (termasuk sefalosporin), sampel tidak dapat diandalkan, dan karena mereka hanya mendiagnosis alergi yang dimediasi oleh lgE, mereka tidak memprediksi perkembangan ruam krustasea, anemia hemolitik, atau nefritis.

Tes kulit penisilin diperlukan untuk pasien dengan riwayat hipersensitivitas langsung yang perlu memberi resep penisilin. Konjugat VPO-polylysine dan penisilin G digunakan dengan histamin dan garam sebagai kontrol. Pertama, teknik menusuk (prik-test) digunakan. Jika pasien memiliki riwayat reaksi kekerasan berat, untuk sampel utama perlu untuk mengencerkan reagen 100 kali. Jika hasil tes tusukan itu negatif, Anda bisa melakukan tes intradermal. Jika hasil tes kulit positif, maka pengobatan pasien dengan penisilin dapat menyebabkan reaksi anafilaksis. Jika hasil tesnya negatif, reaksi yang serius tidak mungkin terjadi, namun tidak dikesampingkan. Meskipun pengujian kulit penisilin tidak menginduksi hipersensitivitas de novo , pasien menghabiskan sampel segera sebelum pengobatan dengan penisilin.

Saat melakukan tes kulit untuk serum gen xeno, pasien yang tidak memiliki riwayat atopi dan yang sebelumnya tidak pernah menerima sediaan dari serum kuda pertama diberi tusukan dengan menggunakan dilusi 1:10; Jika hasil uji negatif, 0,02 ml dilusi 1: 1000 diberikan secara intradermal. Pada pasien sensitif, bentuk melepuh lebih besar dari 0,5 cm diameternya dalam 15 menit. Semua pasien yang dapat menerima persiapan serum sebelumnya - apakah mereka memiliki reaksi atau tidak - dan dengan dugaan alergi pada anamnesis, sampel pertama diencerkan 1: 1000. Hasil negatif menyingkirkan kemungkinan anafilaksis, namun jangan biarkan memprediksi terjadinya penyakit serum di masa depan.

sampel lainnya. Untuk melakukan sampel provokatif obat, obat yang dapat menghasilkan reaksi hipersensitivitas digunakan dalam meningkatkan dosis sebelum munculnya reaksi. Tes semacam itu tampaknya aman dan efektif jika dilakukan di bawah kontrol. Sampel untuk obat hematologi meliputi tes antiglobulin langsung dan tidak langsung. Sampel obat yang menyebabkan jenis hipersensitivitas lainnya (misalnya RAST, pelepasan histamin, degranulasi sel mast atau basofil, transformasi limfosit) tidak dapat diandalkan atau sedang dalam pengembangan eksperimental.

[22], [23], [24], [25], [26]

Perbedaan diagnosa

Hipersensitivitas obat harus dibedakan dari efek toksik dan efek samping yang mungkin terjadi saat meminum obat individual atau kombinasinya.

Pengobatan hipersensitivitas terhadap obat-obatan

Pengobatan terdiri dari penolakan dari penerimaan sediaan yang menyebabkan reaksi; Sebagian besar gejala dan keluhan menjadi sangat jelas dalam beberapa hari setelah obat dihentikan. Terapi suportif untuk reaksi akut terdiri dari penunjukan antihistamin untuk menghilangkan pruritus, NSAID untuk artralgia, glukokortikoid dalam reaksi yang lebih parah (dermatitis eksfoliatif, bronkospasme) dan adrenalin untuk anafilaksis. Kondisi seperti demam obat, ruam kulit yang tidak sehat, reaksi ringan dari organ dan sistem lain, tidak memerlukan perawatan (pengobatan reaksi klinis spesifik, lihat bab lain dari publikasi ini).

Desensitisasi. Desensitisasi yang cepat mungkin diperlukan dalam kasus sensitivitas yang didefinisikan dengan tepat dan, jika perlu, pengobatan dengan obat ini tanpa adanya pilihan alternatif. Jika memungkinkan, desensitisasi paling baik dilakukan dengan kerja sama dengan ahli alergi. Prosedur ini tidak dilakukan pada pasien dengan sindrom Stevens-Johnson. Sebelum melakukan desensitisasi, 0 ₂, epinefrin, dan peralatan lain untuk resusitasi harus selalu disiapkan jika terjadi anafilaksis.

Desensitisasi didasarkan pada peningkatan bertahap dosis alergen yang diberikan setiap 30 menit, dimulai dengan dosis minimal yang menginduksi anafilaksis subklinis, membawa paparan dosis terapeutik. Efek dari prosedur ini didasarkan pada konstan kehadiran obat dalam serum darah dan administrasinya tidak boleh terganggu; diikuti oleh desensitisasi diikuti dengan dosis terapeutik penuh. Reaksi hipersensitivitas biasanya diamati 24-48 jam setelah penghentian pemberian obat. Selama proses desensitisasi, reaksi minimal (misalnya, pruritus, ruam) sering diamati.

Untuk penisilin, rute pemberian oral atau intravena dapat digunakan; Rute administrasi subkutan atau intramuskular tidak dianjurkan. Dengan sampel intradermal positif, 100 unit (atau μg / ml) disuntikkan secara intravena dalam balon 50 ml (total 5000 unit) sangat lambat. Jika tidak ada gejala yang diamati, tingkat administrasi secara bertahap meningkat sampai balon sepenuhnya dikosongkan dalam waktu 20-30 menit. Prosedur ini kemudian diulang pada konsentrasi 1000 atau 10 000 U / ml, diikuti dengan pengenalan dosis terapeutik yang lengkap. Jika ada gejala alergi yang berkembang selama prosedur, tingkat pemberian harus dikurangi dan pasien menjalani terapi obat yang tepat. Jika hasil tes berdarah sampai penisilin positif atau jika pasien mengalami reaksi alergi yang parah, dosis awal harus lebih rendah.

Bila tidak sensitif terhadap per os, dosisnya dimulai dengan 100 unit (μg); Dosisnya dua kali lipat setiap 15 menit sampai 400.000 unit (dosis 13). Kemudian obat tersebut disuntikkan secara parenteral, dan jika gejala alergi muncul, obat tersebut dihentikan dengan obat anti-anafilaksis yang sesuai.

Untuk trimetoprim-sulfametoksazol dan vankomisin, prosedur yang sama digunakan untuk penisilin.

Untuk serum xenogeneic. Jika hasil tes kulit untuk serum xenogeneic positif, risiko anafilaksis sangat tinggi. Jika pengobatan dengan serum diperlukan, maka harus didahului dengan desensitisasi. Untuk menentukan dosis awal yang tepat untuk desensitisasi, tes kulit digunakan dan dosis minimum yang diperoleh sebagai hasil dari seri pengenceran (konsentrasi dimana tidak ada reaksi atau sangat lemah) dipilih. 0,1 ml larutan ini diberikan secara subkutan atau perlahan secara intravena; Rute pemberian intravena, walaupun tidak konvensional, memerlukan kontrol medis sampai konsentrasi terapeutik dan tingkat administrasi tercapai. Jika tidak terjadi reaksi dalam 15 menit, dosisnya 15 menit sebelum mencapai 1 ml serum yang tidak dicerna. Pemberian dosis ini diulang secara intramuskular, dan jika tidak ada reaksi yang diamati dalam 15 menit ke depan, dosis penuh diberikan. Jika reaksi telah muncul, pengobatan mungkin masih mungkin terjadi; Dosisnya berkurang, antihistamin diresepkan, seperti pada urtikaria akut, dan kemudian dosisnya naik sedikit.

Ramalan cuaca

Seiring waktu, hipersensitivitas berkurang. IgE hadir pada 90% pasien dalam setahun setelah reaksi alergi, dan hanya dalam 20-30% dalam 10 tahun. Pada pasien anafilaksis dalam sejarah antibodi terhadap obat bertahan lebih lama. Pasien dengan alergi obat harus mengingat kebutuhan untuk menghindari minum obat dan memakai gelang identifikasi atau "gelisah"; Pada peta medis harus selalu ditandai dengan tanda yang sesuai.

[27], [28], [29], [30]