Hipersensitivitas terhadap obat-obatan: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Hipersensitivitas terhadap obat merupakan reaksi yang dimediasi oleh sistem imun. Gejalanya berkisar dari ringan hingga berat dan meliputi ruam kulit, anafilaksis, dan serum sickness. Diagnosis bersifat klinis; uji kulit bersifat informatif. Penanganannya meliputi penghentian obat, pemberian antihistamin (jika diindikasikan), dan terkadang desensitisasi.

Hipersensitivitas obat harus dibedakan dari efek samping dan toksik yang mungkin terjadi saat mengonsumsi obat individual atau kombinasinya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesis

Beberapa protein dan sebagian besar obat polipeptida (misalnya, insulin, antibodi terapeutik) dapat secara langsung merangsang produksi antibodi. Namun, sebagian besar obat bertindak sebagai hapten, yang mengikat secara kovalen ke protein serum atau seluler, termasuk yang terdiri dari molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC). Pengikatan ini menjadikan protein ini imunogenik, merangsang produksi antibodi antiobat, respons sel T terhadap obat, atau keduanya. Hapten juga dapat mengikat langsung ke molekul MHC kelas II, secara langsung mengaktifkan sel T. Prohapten menjadi hapten melalui reaksi metabolik; misalnya, penisilin sendiri bukanlah antigen, tetapi produk degradasi utamanya, asam benzilpenisiloat, dapat bergabung dengan protein jaringan untuk membentuk benzilpenisiloil (BPO), determinan antigenik utama. Beberapa obat mengikat langsung ke dan merangsang reseptor sel T (TCR); signifikansi klinis dari pengikatan nonhapten ke TCR masih harus ditetapkan.

Tidak jelas bagaimana sensitisasi primer terjadi dan bagaimana mekanisme imun bawaan awalnya terlibat, tetapi setelah suatu obat menstimulasi respons imun, reaktivitas silang terhadap obat-obatan dalam dan antar obat dalam kelas tersebut terlihat. Misalnya, pasien yang peka terhadap penisilin sangat mungkin bereaksi terhadap penisilin semisintetik (misalnya, amoksisilin, karbenisilin, tikarsilin), dan sekitar 10% dari pasien tersebut akan bereaksi terhadap sefalosporin, yang memiliki struktur beta-laktam yang serupa. Namun, beberapa reaktivitas silang yang tampak (misalnya, antara antibiotik sulfonamida dan nonantibiotik) lebih mungkin disebabkan oleh kecenderungan reaksi alergi daripada reaktivitas silang imun spesifik. Jadi, tidak setiap reaksi yang tampak bersifat alergi; misalnya, amoksisilin menyebabkan ruam, tetapi ruam tersebut tidak dimediasi oleh imun dan tidak menghalangi penggunaan obat di masa mendatang.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gejala hipersensitivitas terhadap obat-obatan

Gejala dan tanda sangat bervariasi tergantung pada pasien dan obatnya, dan obat yang sama dapat menimbulkan reaksi yang berbeda pada pasien yang berbeda. Manifestasi yang paling serius adalah anafilaksis; eksantema, urtikaria, dan demam lebih umum terjadi. Reaksi obat yang terus-menerus jarang terjadi.

Ada sindrom klinis khas lainnya. Penyakit serum biasanya dimulai 7 hingga 10 hari setelah terpapar obat dan ditandai dengan demam, artralgia, dan ruam. Mekanisme perkembangannya melibatkan pembentukan kompleks obat-antibodi dan aktivasi komplemen. Beberapa pasien mengalami artritis parah, edema, atau gejala gastrointestinal. Gejalanya sembuh sendiri dan berlangsung selama 1 hingga 2 minggu. Antibiotik beta-laktam dan sulfonamid, dekstran besi, dan karbamazepin adalah agen penyebab yang paling umum.

Anemia hemolitik terjadi ketika kompleks antibodi-obat-eritrosit terbentuk atau ketika suatu obat (misalnya, metildopa) mengubah membran sel darah merah, sehingga memperlihatkan antigen yang memicu produksi autoantibodi. Beberapa obat memicu kerusakan paru-paru. Nefritis tubulointerstitial merupakan reaksi alergi ginjal yang umum; methicillin, antimikroba, dan cimetidine merupakan penyebab umum. Hidralazin dan prokainamid dapat menyebabkan sindrom mirip SLE. Sindrom ini relatif jinak, tidak menyerang ginjal dan sistem saraf pusat; tes antibodi antinuklear positif. Penisilamin dapat menyebabkan SLE dan penyakit autoimun lainnya (misalnya, miastenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostik hipersensitivitas terhadap obat-obatan

Diagnosis dibuat ketika reaksi terhadap obat berkembang dalam waktu singkat: dari beberapa menit hingga beberapa jam setelah mengonsumsi obat. Namun, banyak pasien melaporkan reaksi yang terlambat dengan asal yang tidak pasti. Dalam beberapa kasus, ketika tidak mungkin menemukan pengganti yang setara (misalnya, penisilin dalam pengobatan sifilis), perlu dilakukan tes kulit.

Pengujian kulit. Pengujian kulit dalam kasus hipersensitivitas tipe langsung (yang diperantarai IgE) membantu dalam mendiagnosis reaksi terhadap antibiotik beta-laktam, serum asing (xenogenik), beberapa vaksin, dan hormon polipeptida. Namun, hanya 10-20% pasien yang bereaksi terhadap penisilin yang biasanya memiliki hasil tes kulit positif. Untuk banyak obat (termasuk sefalosporin), tes tidak dapat diandalkan dan, karena hanya mendiagnosis alergi yang diperantarai IgE, tes tersebut tidak memprediksi perkembangan ruam morbiliform, anemia hemolitik, atau nefritis.

Uji kulit penisilin diperlukan pada pasien dengan riwayat hipersensitivitas langsung yang akan diobati dengan penisilin. Konjugat BPO-polilisin dan penisilin G digunakan dengan histamin dan salin sebagai kontrol. Uji tusuk digunakan terlebih dahulu. Jika pasien memiliki riwayat reaksi keras yang parah, reagen harus diencerkan 100 kali lipat untuk uji awal. Jika uji tusuk negatif, pengujian intradermal dapat dilakukan. Jika uji kulit positif, pengobatan pasien dengan penisilin dapat menyebabkan reaksi anafilaksis. Jika uji negatif, reaksi serius tidak mungkin terjadi tetapi tidak dikecualikan. Meskipun uji kulit penisilin tidak menyebabkan hipersensitivitas de novo, pasien diuji segera sebelum memulai terapi penisilin.

Dalam uji kulit untuk serum xenogenik, pasien tanpa riwayat atopi dan yang sebelumnya belum pernah menerima sediaan serum kuda terlebih dahulu diuji dengan uji tusuk menggunakan pengenceran 1:10; jika hasil uji negatif, 0,02 ml pengenceran 1:1000 disuntikkan secara intradermal. Pada pasien yang sensitif, bentol dengan diameter lebih dari 0,5 cm akan terbentuk dalam waktu 15 menit. Semua pasien yang mungkin sebelumnya telah menerima sediaan serum, baik yang bereaksi atau tidak, dan dengan riwayat alergi yang diduga terlebih dahulu diuji menggunakan pengenceran 1:1000. Hasil negatif menyingkirkan kemungkinan anafilaksis tetapi tidak memprediksi terjadinya penyakit serum di masa mendatang.

Tes lainnya. Tes provokasi obat menggunakan obat yang dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas dalam dosis yang meningkat hingga reaksi terjadi. Tes ini tampaknya aman dan efektif bila dilakukan di bawah pengawasan. Tes untuk obat hematologi meliputi tes antiglobulin langsung dan tidak langsung. Tes untuk obat yang menyebabkan jenis hipersensitivitas lainnya (misalnya, RAST, pelepasan histamin, degranulasi sel mast atau basofil, transformasi limfosit) tidak dapat diandalkan atau bersifat eksperimental.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Perbedaan diagnosa

Hipersensitivitas obat harus dibedakan dari efek samping dan toksik yang mungkin terjadi saat mengonsumsi obat individual atau kombinasinya.

Pengobatan hipersensitivitas terhadap obat-obatan

Penanganannya adalah dengan menghentikan obat yang menyebabkan reaksi; sebagian besar gejala dan keluhan akan membaik dalam beberapa hari setelah menghentikan obat. Terapi suportif untuk reaksi akut terdiri dari antihistamin untuk mengatasi rasa gatal, NSAID untuk mengatasi artralgia, glukokortikoid untuk mengatasi reaksi yang lebih parah (misalnya, dermatitis eksfoliatif, bronkospasme), dan adrenalin untuk mengatasi anafilaksis. Kondisi seperti demam akibat obat, ruam kulit yang tidak gatal, dan reaksi ringan dari sistem organ lain tidak memerlukan penanganan (untuk penanganan reaksi klinis tertentu, lihat bab lain dalam publikasi ini).

Desensitisasi. Desensitisasi cepat mungkin diperlukan dalam kasus sensitivitas yang sudah diketahui secara pasti dan ketika pengobatan dengan obat ini diperlukan tanpa adanya alternatif lain. Jika memungkinkan, desensitisasi sebaiknya dilakukan dengan bekerja sama dengan dokter spesialis alergi. Prosedur ini tidak dilakukan pada pasien dengan sindrom Stevens-Johnson. Sebelum desensitisasi, 0 ₂, adrenalin, dan peralatan lain untuk resusitasi jika terjadi anafilaksis harus selalu tersedia.

Desensitisasi didasarkan pada peningkatan dosis alergen yang diberikan secara bertahap setiap 30 menit, dimulai dengan dosis minimum yang menyebabkan anafilaksis subklinis, sehingga paparan mencapai dosis terapeutik. Efek dari prosedur ini didasarkan pada keberadaan obat secara konstan dalam serum darah dan pemberiannya tidak boleh dihentikan; desensitisasi diikuti dengan dosis terapeutik penuh. Reaksi hipersensitivitas biasanya terjadi 24-48 jam setelah penghentian pemberian obat. Reaksi minimal (misalnya, gatal, ruam) sering kali terjadi selama desensitisasi.

Untuk penisilin, rute oral atau intravena dapat digunakan; pemberian subkutan atau intramuskular tidak direkomendasikan. Jika uji intradermal positif, 100 unit (atau mcg)/ml disuntikkan secara intravena dalam balon 50 ml (total 5000 unit) dengan sangat lambat untuk pertama kalinya. Jika tidak ada gejala yang muncul, laju pemberian ditingkatkan secara bertahap hingga balon benar-benar kosong dalam waktu 20 hingga 30 menit. Prosedur tersebut kemudian diulangi dengan konsentrasi 1000 atau 10.000 unit/ml, diikuti dengan dosis terapeutik penuh. Jika gejala alergi muncul selama prosedur, laju pemberian harus dikurangi dan pasien diberikan terapi obat yang tepat. Jika uji tusuk untuk penisilin positif atau jika pasien mengalami reaksi alergi parah, dosis awal harus lebih rendah.

Untuk desensitisasi per os, dosisnya dimulai dengan 100 unit (mcg); dosisnya digandakan setiap 15 menit hingga mencapai 400.000 unit (dosis 13). Obat tersebut kemudian diberikan secara parenteral, dan jika gejala alergi muncul, diobati dengan obat antianafilaksis yang tepat.

Untuk trimetoprim-sulfametoksazol dan vankomisin, teknik yang sama digunakan seperti untuk penisilin.

Untuk serum xenogenik. Jika tes kulit terhadap serum xenogenik positif, risiko anafilaksis sangat tinggi. Jika pengobatan dengan serum diperlukan, harus didahului dengan desensitisasi. Tes kulit digunakan untuk menentukan dosis awal yang tepat untuk desensitisasi, dan dosis terendah yang diperoleh dari rangkaian pengenceran (konsentrasi di mana tidak ada atau sangat sedikit reaksi) dipilih. 0,1 ml larutan ini disuntikkan secara subkutan atau intravena perlahan-lahan; rute intravena, meskipun tidak konvensional, memerlukan pengawasan medis hingga konsentrasi terapeutik dan laju pemberian tercapai. Jika tidak ada reaksi yang terjadi dalam 15 menit, dosis digandakan setelah 15 menit untuk mencapai 1 ml serum yang tidak diencerkan. Dosis ini diulang secara intramuskular, dan jika tidak ada reaksi yang terjadi dalam 15 menit berikutnya, dosis penuh diberikan. Jika terjadi reaksi, pengobatan mungkin masih dapat dilakukan; dosis dikurangi, antihistamin diresepkan, seperti untuk urtikaria akut, dan kemudian dosis ditingkatkan sedikit.

Ramalan cuaca

Seiring berjalannya waktu, hipersensitivitas menurun. IgE hadir pada 90% pasien dalam waktu satu tahun setelah reaksi alergi, dan hanya pada 20-30% setelah 10 tahun. Pada pasien dengan riwayat anafilaksis, antibodi terhadap obat bertahan lebih lama. Pasien dengan alergi obat harus diingatkan untuk menghindari penggunaan obat dan mengenakan gelang identifikasi atau gelang "waspada"; catatan medis harus selalu ditandai dengan tepat.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]