Imunodefisiensi primer

Immunodefisiensi primer - Kelainan bawaan pada sistem kekebalan yang terkait dengan cacat genetik dari satu atau lebih komponen sistem imunitas, yaitu imunitas seluler dan humoral, fagositosis, sistem pelengkap. Status imunodefisiensi primer (IDS) hanya kasus gangguan gigih fungsi efektor akhir dari link yang terluka, ditandai dengan karakteristik laboratorium yang stabil dan dapat direproduksi.

Apa itu imunodefisiensi primer?

Gambaran klinis keadaan imunodefisiensi primer ditandai dengan penyakit menular berulang dan kronis, dalam beberapa hal frekuensi alergi, penyakit autoimun dan perkembangan beberapa tumor ganas meningkat. Terkadang immunodefisiensi primer bisa untuk waktu yang lama tidak bergejala.

Epidemiologi

Cacat genetik dari sistem kekebalan tubuh jarang terjadi, menurut perkiraan yang paling umum, sekitar 1 per 10.000 kelahiran. Namun, prevalensi berbagai bentuk PIDS tidak sama. Representasi tentang frekuensi berbagai bentuk PIDD dapat diperoleh dengan berkenalan dengan sejumlah register immunodeficiencies primer, yang dilakukan di berbagai negara dan wilayah yang berbeda. Immunodefisiensi primer humoral yang paling umum, yang terkait dengan kesederhanaan diagnosis dan kelangsungan hidup pasien yang lebih baik. Sebaliknya, pada kelompok defisiensi imun gabungan yang parah, kebanyakan pasien meninggal pada bulan-bulan pertama kehidupan, seringkali tanpa diagnosis seumur hidup. Immunodefisiensi primer dengan cacat utama lainnya seringkali memiliki tanda klinis dan laboratorium yang tidak jelas, yang memfasilitasi diagnosis, mengurangi defisiensi imun dengan ataksia-telangiektasia, sindrom Wiskott-Aldrich, kandidiasis mukokutaneous kulit kutaneous.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Penyebab imunodefisiensi primer

Saat ini, lebih dari 140 cacat genetis molekuler yang mengarah pada disfungsi kekebalan persisten telah diuraikan. Gen yang rusak telah dipetakan, produk abnormal yang terkait dan sel yang terkena berbagai bentuk imunodefisiensi primer telah terbentuk.

Sehubungan dengan terbatasnya ketersediaan diagnosis genetik molekuler imunodefisiensi primer, pendekatan fenotipik mendominasi praktik klinis sehari-hari, berdasarkan parameter imunologis dan klinis eksternal dari berbagai bentuk IDS.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Gejala imunodefisiensi primer

Meskipun heterogenitas yang menonjol dari manifestasi klinis dan imunologi, dimungkinkan untuk memilih karakteristik umum dari semua bentuk imunodefisiensi primer.

Immunodefisiensi primer memiliki ciri utama - kerentanan yang tidak memadai terhadap infeksi, sementara manifestasi defisiensi imun lainnya; Peningkatan frekuensi alergi dan manifestasi autoimun, serta kecenderungan neoplasia, relatif kecil dan sangat tidak merata.

Lesi alergi diperlukan untuk sindrom Wiskott-Aldrich dan hiper-IgE syndrome dan belajar dengan defisiensi selektif (dermatitis atopik, asma) - terjadi pada 40%, dengan pola aliran normal. Rata-rata, manifestasi alergi terjadi pada 17% pasien. Sangat signifikan untuk memahami pengamatan reaksi alergi yang lesi alergi dalam banyak bentuk yang paling parah dari defisiensi imun primer (ID) hadir bersama-sama dengan hilangnya kemampuan untuk menghasilkan IgE dan mengembangkan tertunda jenis reaksi hipersensitivitas pseudoallergy (parallergicheskie) reaksi (toksikodermiya, eksantema di intoleransi obat dan makanan ) yang mungkin dengan bentuk ID, termasuk terdalam.

Lesi autoimun muncul pada 6% pasien, yang jauh lebih sering daripada pada populasi anak normal, namun frekuensinya sangat tidak merata. Rheumatoid arthritis, sindrom sklerodermopodobny, anemia hemolitik, endokrinopati autoimun terjadi dengan peningkatan frekuensi di immunodeficiencies primer tertentu seperti kandidiasis mukokutan kronis, variabel umum immunodeficiency, defisiensi IgA selektif. Lesi pseudoautoimun (radang sendi reaktif, sitopenia infeksius, hepatitis virus) dapat diamati dalam bentuk imunodefisiensi primer.

Hal yang sama berlaku untuk penyakit ganas, yang terjadi dengan frekuensi yang meningkat hanya dengan beberapa bentuk imunodefisiensi primer. Hampir semua kasus neoplasia ganas menyumbang ataksia-telangiektasia, sindrom Wiskott-Aldrich dan defisiensi imun variabel umum.

Infeksi yang menyertai imunodefisiensi primer memiliki sejumlah ciri khas. Mereka ditandai dengan:

• kronis atau berulang, kecenderungan untuk maju;
• polytopic (beberapa lesi dari berbagai organ dan jaringan);
• polyethiologic (rentan terhadap banyak patogen pada saat bersamaan);
• ketidaklengkapan pemurnian organisme dari patogen atau efek pengobatan yang tidak lengkap (kurangnya siklisitas normal kesehatan penyakit kesehatan).

Formulir

Klasifikasi fenotipik imunodefisiensi primer:

• sindrom insufisiensi antibodi (imunodefisiensi primer humoral):
• terutama cacat imunitas selular (limfoid);
• sindrom defisiensi imun gabungan berat (SCID),
• cacat fagositosis;
• pelengkap defisit;
• primary immunodeficiency (PIDC) yang terkait dengan defek utama lainnya (yang lain digambarkan secara jelas oleh PIDC).

[14],

Diagnostik imunodefisiensi primer

Immunodefisiensi primer memiliki ciri khas tanda klinis dan anamnestic, yang memungkinkan seseorang untuk mencurigai beberapa bentuk kekurangan kekebalan primer.

Immunodefisiensi imun sel T yang ada

• Permulaan dini, tertinggal dalam perkembangan fisik.
• Kandidiasis dari mulut.
• Ruam kulit, bulu yang jarang.
• Diare yang berkepanjangan.
• Infeksi oportunistik: Pneurnocystis carinii, CMV, infeksi yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr (sindrom lymphoproliferative), infeksi BCG sistemik postvaskular, menunjukkan kandidiasis.
• Reaksi graft-versus-host (GVHD).
• Kelainan tulang: defisiensi adenosin deaminase, dwarfisme karena ekstremitas pendek.
• Hepatosplenomegali (sindrom salep)
• Neoplasma ganas

Imunisasi imun utama B-sel yang ada

• Timbulnya penyakit setelah lenyapnya sirkulasi antibodi ibu.
• Infeksi saluran pernapasan berulang: disebabkan oleh bakteri gram positif atau gram negatif, mycoplasma; otitis media, mastoiditis, sinusitis kronis, bronkopneumonia dan pneumonia lobar, bronkiektasis, infiltrasi paru, granuloma (defisiensi imun bervariasi secara umum); pneumonia yang disebabkan oleh Pneumocystis carinii (sindrom hiper-IgM terkait-X).
• Lesi sistem pencernaan: sindrom malabsorpsi, penyakit yang disebabkan oleh Giardia Cryptosporidia (sindrom hyper-IgM terkait-X), Campylobacter; cholangitis (sindrom hiper-IgM terkait-X, splenomegali (OVIN, sindroma hiper-IgM terkait-X), hiperplasia lymphoid nodular, ileitis, kolitis (CVID).
• Musculoskeletal: artritis (bakteri, mikoplasma, tidak menular), dermatomiositis atau fasciitis yang disebabkan oleh enterovirus (aghaglobulinemia terkait-X).
• Lesi CNS: moningoensefalitis disebabkan oleh enterovirus.
• Tanda lainnya: limfadenopati yang mempengaruhi kelenjar, kelenjar getah bening toraks (OVIN); neutropenia

Cacat fagositosis

• Awal penyakit.
• Penyakit yang disebabkan bakteri gram positif dan gram negatif, bakteri katalase positif (chronic granulomatous disease).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesi pada kulit (dermatitis seboroik, impetigo) radang serat longgar tanpa nanah (defek adhesi leukosit).
• Kemudian, prolaps tali pusar (defek adhesi leukosit).
• Kelenjar getah bening (limfadenitis purulen) (hiper-IgE-sitzcr)
• Penyakit sistem pernafasan: pneumonia, abses, pneumatologi (sindrom hiper-IgE).
• Kerusakan rongga mulut (periodontitis, bisul, abses)
• Penyakit saluran cerna: Penyakit Crohn, penyumbatan bagian antral perut, abses hati.
• Lesi tulang: osteomielitis.
• Penyakit saluran kemih: penyumbatan kandung kemih.

Cacat pelengkap

• Permulaan penyakit pada usia berapapun.
• Meningkatnya kerentanan terhadap infeksi karena kekurangan C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptococcal, neisserial infectious diseases); C5-C9 (penyakit infeksi neisserial), faktor D (penyakit menular berulang); faktor B, faktor I, properdine (penyakit infeksi neisserial).
• Gangguan rheumatoid (paling sering dengan kekurangan komponen awal.
• Lupus eritematosus sistemik, lupus diskoid, dermatomiositis, skleroderma, vaskulitis, glomerulonefritis membran-proliferatif yang terkait dengan defisiensi: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 dan C7 (jarang) (sistemik lupus erythematosus); C3, faktor F (glomerulonefritis).
• Defisiensi inhibitor C1-esterase (angioedema, lupus eritematosus sistemik).

Penelitian laboratorium

Diagnosis laboratorium imunodefisiensi primer memerlukan penggunaan gabungan metode penaksiran imunitas yang banyak digunakan, serta studi mahal yang rumit, biasanya hanya tersedia untuk pusat penelitian medis khusus.

Pada awal 80-an abad yang lalu, L.V. Kovalchuk dan A.N. Cheredeev memilih tes skrining untuk menilai sistem kekebalan tubuh dan menyarankan untuk memanggil mereka tes tingkat 1. Ini termasuk:

• tes darah klinis:
• studi tentang konsentrasi serum imunoglobulin M, G, A; sebuah tes untuk infeksi HIV (ditambahkan kemudian karena perkembangan pandemi HIV).

Ditekankan peran penentuan konsentrasi serum IgM, IgG, IgA (total) dalam diagnosis kondisi seperti immunodeficiency primer. Bersama-sama, studi ini hingga 70% ketika mereka memimpin untuk diagnosis. Pada saat yang sama, konten informasi relatif rendah menentukan subclass IgG. Hilangnya lengkap subclass individu hampir tidak terjadi, tetapi penurunan relatif dalam saham mereka ditemukan di berbagai kondisi klinis, termasuk jauh dari gejala-negara imunodefisiensi. Estimasi imunitas sel B lebih mungkin memerlukan penentuan respon antibodi terhadap vaksin (difteri-tetanus atau vaksin pneumokokus) menentukan IgG in vitro sintesis dalam budaya limfosit perifer pada stimulasi oleh mitogens dan adanya anti-CD40 dan limfokin mempelajari respon proliferatif dalam sel vitro B dengan anti-CD40 dan IL-4.

Program penilaian imunitas yang sekarang diperluas mencakup penentuan sitomluorometrik antigen CD dari limfosit darah perifer pada pasien dengan imunodefisiensi primer:

• Sel T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-pembunuh (CD8)
• Sel NK (CD16 / CD56)
• B-limfosit (CD19.20);
• Memori sel-T (CD45RO).

[15], [16], [17]

Pengobatan imunodefisiensi primer

Immunodefisiensi primer paling sering dideteksi pada anak-anak, biasanya sudah di masa kanak-kanak. Beberapa bentuk immunodeficiency primer (misalnya, selektif IgA nedostatichnost) sebagian besar pasien baik kompensasi, sehingga mereka dapat pertama dideteksi pada orang dewasa sebagai manifestasi klinis latar belakang, dan dalam bentuk temuan acak. Sayangnya, immunodeficiency primer sangat berbahaya buruk terhadap terapi dan karena itu signifikan, dan dalam beberapa nosologies dominan bagian dari pasien ini tidak bertahan sampai dewasa dan tetap dikenal terutama dokter anak (defisiensi imunitas kombinasi, ataksia-telangiectasia, sindrom Wiskott-Aldrich, sindrom hiper-IgE, dll.). Namun demikian, keberhasilan yang dicapai dalam pengobatan, dan dalam beberapa kasus faktor individual lainnya, mengarah pada fakta bahwa semakin banyak pasien, bahkan dengan bentuk imunodefisiensi primer yang parah, hidup ke keadaan orang dewasa.

Immunodefisiensi primer diobati dengan latar belakang penggunaan metode isolasi (disosiasi) pasien dengan sumber infeksi. Tingkat disosiasi yang diperlukan bervariasi dari blok bakteri (gnotobiologis) ke bangsal rezim umum, tergantung pada bentuk imunodefisiensi primer. Pada periode kompensasi untuk cacat kekebalan tubuh dan tanpa eksaserbasi manifestasi infeksi, dalam kebanyakan bentuk imunodefisiensi primer, tindakan pembatasan ketat tidak diperlukan: anak-anak harus bersekolah dan berpartisipasi dalam permainan dengan teman sebaya, termasuk olahraga. Pada saat yang sama, sangat penting untuk mendidik mereka bukan perokok dan tidak membiarkan mereka merokok pasif, apalagi menggunakan obat-obatan terlarang. Sangat penting untuk memiliki selaput lendir kulit dan selaput lendir, penerapan metode fisik penindasan infeksi secara luas.

Pasien imunodefisiensi primer dengan segala bentuk kekurangan yang parah total antibodi dan defisiensi imun seluler yang parah tidak dapat vaksinasi dengan vaksin hidup terhadap polio, campak, gondok, rubella, cacar, tuberkulosis karena risiko pengembangan infeksi vaksin. Poliomielitis paralitik, ensefalitis kronis, pelepasan jangka panjang poliovirus dijelaskan berkali-kali dengan pemberian acak vaksin hidup kepada pasien tersebut. Di lingkungan rumah pasien tersebut, perlu juga hanya menggunakan vaksin polio yang tidak aktif. Pengamatan terhadap anak yang terinfeksi HIV menunjukkan bahwa pada jumlah CD4 di atas 200 dalam μL, penggunaan vaksin hidup aman. Namun demikian, anak-anak dengan imunodefisiensi primer tidak dapat melakukan respons antibodi, sehingga usaha untuk memvaksinasi mereka tidak efektif. Penggunaan vaksin hidup dengan aman defisit selektif IgA, mucocutaneous candidiasis pada pasien dengan immunodeficiency primer kekebalan sel utuh untuk antigen lain, jika cacat fagositosis (kecuali vaksin BCG) dan melengkapi. Pasien dengan respon antibodi yang cukup (misalnya, jika subkelas IgG kurang, ataksia-telangiektasia) dapat diberikan vaksin yang tidak aktif.

Prinsip umum terapi antimikroba pasien untuk imunodefisiensi primer adalah sebagai berikut: pemberian antibiotik spektrum luas secara dini atau sulfanilamida gabungan jika terjadi infeksi; perubahan awal obat dengan ketidakefektifannya, tapi aplikasi jangka panjang (sampai 3-4 minggu atau lebih) dengan efek positif dari obat tertentu; pemberian obat parenteral, intravena dan intramuskular secara luas; dan secara bersamaan antijamur, sesuai indikasi, antimycobacterial, antivirus dan antiprotozoal terapi antimikroba durasi media untuk pasien dengan immunodeficiency primer di tergantung pada manifestasi klinis dan tolerabilitas pengobatan jangka panjang mungkin, seumur hidup; periodik atau anti-rekuren atau episodik. Terapi antiviral berhasil digunakan di banyak immunodeficiencies. Saat flu digunakan, amantadine, remantadine atau neuraminidase inhibitor, zanamivir dan oseltamivir. Pada episode penyakit Herpes simpleks yang parah, cacar air, herpes zoster, asiklovir diresepkan, dengan parainfluenza dan infeksi sinsitial pernapasan - ribavirin. Untuk mengobati episode infeksi molluscum contagiosum yang serius, administrasi cidofovir lokal dapat digunakan. Resep pencegahan antibiotik direkomendasikan sebelum intervensi gigi dan bedah. Antibiotik profilaksis jangka panjang digunakan dalam immunodeficiency sindrom dengan pesatnya perkembangan komplikasi infeksi di kekurangan pelengkap, pada pasien splenectomized dengan sindrom Wiskott-Aldrich, cacat fagositosis parah, serta pada pasien dengan defisiensi antibodi untuk mengembangkan infeksi, meskipun terapi penggantian imunoglobulin. Amoksisilin paling sering diresepkan atau dicloxacillinYang 0,5 dan 1,0 g per hari: skema cukup efisien lain berdasarkan penerimaan azitromisin dalam dosis harian dari 5 mg / kg, tetapi tidak lebih dari 250 mg, diberikan dalam satu langkah, pertama tiga hari berturut-turut setiap 2 ned profilaksis direkomendasikan dari pneumonia pneumonia (patogen Pneumocystis carinii atau jiraveci) Ketika utama jangka panjang atau immunodeficiencies sel T sekunder, jika tingkat limfosit CD4 turun di bawah 200 sel / ml pada anak-anak di bawah 5 tahun, setidaknya 500 sel / ml dari 2 sampai 5 tahun, kurang dari 750 sel / μl dari 1 tahun sampai 2 tahun dan kurang dari 1500 untuk anak di bawah 1 tahun. Pemeliharaan preventif dilakukan dengan trimetoprimsulfomethacosol dari perhitungan 160 mg / m2 area tubuh menurut trimetoprim atau 750 mg / m2 oleh sulphometacosol dan hari. Dosis harian dibagi menjadi 2 dosis dan diberikan tiga hari pertama setiap minggunya.

Koreksi defisiensi imun (immunocorrection) hanya dapat dicapai dengan menggunakan metode pengobatan khusus. Metode imunokoreksi dapat dibagi menjadi 3 kelompok:

1. Immunorekonstruktsiya - yaitu, pemulihan imunitas, biasanya dengan transplantasi sel induk hematopoietik polipotropik hidup.
2. Terapi penggantian - penggantian faktor kekebalan yang hilang.
3. Terapi imunomodulator adalah efek pada status kekebalan tubuh dari suatu organisme yang terganggu melalui mekanisme pengaturan dengan bantuan imunomodulator obat yang mampu merangsang atau menghambat kekebalan dan keseluruhan atau komponennya masing-masing.

Metode imunorefeksi didasarkan terutama pada transplantasi sumsum tulang atau sel induk yang berasal dari darah tali pusar.

Tujuan transplantasi sumsum tulang pada pasien dengan imunodefisiensi primer adalah untuk memberi penerima sel hematopoietik normal yang dapat memperbaiki cacat genetik sistem kekebalan tubuh.

Karena transplantasi sumsum tulang pertama pada pasien dengan immunodeficiency primer di dunia, pada tahun 1968 lebih dari 800 transplantasi tersebut hanya pasien SCID selamat sekitar 80% dari penerima HLA-identik nefraktsinirovannogo sumsum tulang dan 55% dari penerima haploidentical sumsum tulang habis sel T. Selain SCID transplantasi sumsum tulang menerima 45 pasien dengan sindrom Omeina selamat 75% dari pasien yang menerima HLA-identik sumsum tulang donor-saudara kandung dan 41% dari pasien yang menerima sumsum tulang HLA-identik. Bertahan juga 40 dari 56 pasien yang menerima sindroma hiper-IgM TCM X-linked (kekurangan ligan CD40).

Varian terapi substitusi yang paling umum untuk pasien dengan imunodefisiensi primer adalah penggunaan allogeneic immunoglobulin. Awalnya, imunoglobulin diciptakan untuk injeksi intramuskular, dan dalam beberapa tahun terakhir penggunaan imunoglobulin untuk pemberian intravena telah menjadi dominan. Obat ini tidak mengandung protein pemberat, mereka sangat terkonsentrasi, yang memungkinkan untuk mencapai tingkat IgG yang dibutuhkan pada pasien dengan mudah dan cepat, relatif tidak nyeri, aman dengan sindrom hemoragik, memiliki waktu paruh IgG yang normal, jarang menimbulkan efek samping. Kerugian yang signifikan adalah biaya tinggi dan teknologi penyiapan obat-obatan yang rumit ini. Di luar negeri, metode infus hipodermik lambat 10-16% imunoglobulin, yang awalnya dikembangkan untuk injeksi intramuskular, banyak digunakan; Persiapan serupa tidak boleh mengandung merziolat. Immunodefisiensi primer, dimana terapi imunoglobulin diindikasikan, ditunjukkan di bawah ini.

Immunode imun primer, dimana terapi dengan imunoglobulin diindikasikan

• Sindrom defisiensi antibodi
• Atamaglobulinemia resesif terkait-X dan autosomal.
• OVIN, yang meliputi defisiensi ICOS, reseptor Baff, CD19, TACI.
• Sindrom Hyper IgM (bentuk resesif terkait-X dan autosom).
• Hipogammaglobulinemia bayi transien.
• Defisiensi subkelas IgG dengan atau tanpa defisiensi IgA.
• Kekurangan antibodi pada tingkat normal imunoglobulin
• Gabungan imunodefisiensi primer