Kemoterapi untuk kanker rahim: rejimen pengobatan

Kemoterapi mencapai tiga tujuan utama: mengurangi risiko kekambuhan penyakit setelah operasi (adjuvan); membantu membuat tumor dapat direseksi atau meningkatkan kemungkinan pelestarian organ sebelum operasi (neoadjuvan, seringkali sebagai bagian dari kemoradiasi atau terapi neoadjuvan total); dan, pada penyakit lanjut, memperpanjang hidup, mengurangi gejala, dan terkadang mengompresi metastasis hingga dapat diangkat. "Kerangka" dasar dari hampir semua rejimen adalah platinum plus taksan: karboplatin plus paklitaksel. Kombinasi ini memiliki efektivitas yang sebanding dengan rejimen yang lebih "ketat" dan ditoleransi dengan lebih baik. [1]

Peran kemoterapi pada kanker endometrium kini berubah seiring kemajuan imunoterapi. Untuk tumor dengan ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi atau defek pada sistem koreksi kesalahan DNA, pengobatan seringkali lebih baik dimulai dengan inhibitor pos pemeriksaan imun, dengan kemoterapi ditambahkan kemudian atau dikombinasikan. Namun, untuk sebagian besar pasien dengan penyakit lanjut atau rekuren, karboplatin plus paklitaksel tetap menjadi standar, dilengkapi dengan komponen target atau imun yang disesuaikan dengan biologi tumor. [2]

Kategori terpisah adalah karsinosarkoma uterus (tumor dengan struktur campuran). Sebelumnya, ifosfamid dianggap sebagai "standar emas", tetapi uji coba acak berskala besar menunjukkan bahwa kombinasi karboplatin dan paklitaksel tidak lebih buruk dalam hal kelangsungan hidup, kurang toksik, dan oleh karena itu menjadi pengobatan lini pertama yang lebih disukai. Hal ini menyederhanakan praktik dan memungkinkan lebih banyak pasien untuk menyelesaikan seluruh rangkaian pengobatan. [3]

Akhirnya, untuk sebagian kecil pasien dengan tumor yang sangat berdiferensiasi, sensitif terhadap hormon, dan beban tumor yang rendah, kemoterapi bukanlah pilihan pertama: regimen hormonal (progestin, inhibitor aromatase, dan terkadang kombinasi dengan inhibitor mTOR) sesuai, sementara kemoterapi dicadangkan untuk tahap selanjutnya. Pendekatan bertahap ini tidak mengurangi risiko, tetapi meningkatkan tolerabilitas dan kualitas hidup. [4]

Kapan penunjukannya dan bagaimana hal itu dimasukkan dalam rencana keseluruhan?

Dalam perawatan pascaoperasi, kemoterapi diindikasikan untuk sebagian besar pasien kanker endometrium stadium III dan pasien tertentu dengan stadium II berisiko tinggi. Dalam praktiknya, karboplatin dengan paklitaksel paling sering dipilih, terkadang dikombinasikan dengan terapi radiasi menggunakan strategi "radiasi pertama dengan cisplatin dosis rendah sebagai radiosensitizer, kemudian platinum-taksan sistemik." Hal ini mengurangi risiko kekambuhan lokal dan jauh. [5]

Pada penyakit metastasis dan rekuren, strategi awal bergantung pada biomarker. Untuk tumor tanpa defek perbaikan DNA, pengobatan seringkali dimulai dengan karboplatin dan paklitaksel ditambah terapi antiangiogenik atau dengan penambahan imunoterapi sebagaimana ditunjukkan oleh penelitian. Pada kasus defisiensi perbaikan atau ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi, manfaat penambahan inhibitor PD-1 pada kemoterapi telah ditunjukkan pada lini pertama. Setelah respons, intensitasnya dikurangi, dan beralih ke rejimen pemeliharaan untuk mengurangi toksisitas kumulatif. [6]

Untuk kanker serosa dengan ekspresi reseptor HER2 yang berlebihan, trastuzumab ditambahkan ke karboplatin dan paklitaksel; hal ini meningkatkan pengendalian penyakit dan termasuk dalam pedoman saat ini. Dalam praktik di dunia nyata, penting untuk diingat untuk menguji HER2 pada semua tumor serosa dan "mirip serosa" dengan biologi yang kurang baik agar tidak melewatkan penambahan pada rejimen. [7]

Jika penyakit berlanjut setelah rejimen yang mengandung platinum, langkah selanjutnya ditentukan oleh faktor biologis: untuk tumor tanpa defisiensi MSI-H/repair, kombinasi lenvatinib dan pembrolizumab efektif; untuk defisiensi MSI-H/repair, monoterapi dengan inhibitor PD-1 atau kombinasinya dengan kemoterapi efektif. Strategi ini telah mendapatkan persetujuan regulatori dan tersedia dalam praktik klinis rutin. [8]

Mode apa yang digunakan dan bagaimana evolusinya?

Regimen "klasik" terdiri dari karboplatin plus paklitaksel setiap tiga minggu. Regimen ini terbukti efektif dengan toksisitas yang lebih rendah dibandingkan dengan alternatif lain, dan oleh karena itu ditetapkan secara tegas dalam rekomendasi. Pada pasien yang rentan, rejimen dosis rendah atau mingguan sering digunakan untuk mempertahankan tolerabilitas dan menghindari penghentian pengobatan. [9]

Berita utama dalam beberapa tahun terakhir mencakup munculnya imunokemoterapi sebagai pengobatan lini pertama. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui pembrolizumab dalam kombinasi dengan karboplatin dan paklitaksel, dengan pemeliharaan pembrolizumab berikutnya, untuk pasien dengan penyakit primer atau rekuren. Data serupa diperoleh dengan dostarlimab dalam uji coba RUBY, yang menunjukkan peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan. Hal ini juga mengubah standar untuk pasien dengan fungsi perbaikan DNA yang utuh. [10]

Untuk kanker endometrium serosa HER2-positif, trastuzumab ditambahkan ke platinum dan paklitaksel. Konjugat antibodi (misalnya, trastuzumab deruxtecan) sedang dalam pengembangan sebagai bagian dari pendekatan personalisasi pada pasien pra-perawatan, meskipun saat ini tersedia lebih banyak data dari seri observasional dan subanalisis spesifik tumor. Standarisasi tes HER2 penting untuk memastikan keputusan yang dapat direproduksi. [11]

Untuk karsinosarkoma uterus, pengobatan lini pertama standar juga berupa karboplatin dengan paklitaksel: dalam uji coba acak, karboplatin terbukti sama baiknya dengan ifosfamid dengan paklitaksel dalam hal kelangsungan hidup dan lebih baik dalam hal tolerabilitas. Hal ini sangat penting, karena tolerabilitas menentukan berapa banyak siklus yang dapat diselesaikan pasien tanpa penundaan atau pengurangan dosis. [12]

Personalisasi: Biomarker yang membuat perbedaan nyata

Setiap pasien dengan penyakit lanjut atau rekuren harus dipastikan status ketidakstabilan mikrosatelit/defisiensi perbaikan ketidakcocokannya. Pada pasien dengan defisiensi MSI-H/perbaikan ketidakcocokan, inhibitor PD-1 (pembrolizumab, dostarlimab) telah menunjukkan respons yang dramatis dan tahan lama sebagai monoterapi dan kombinasi dengan kemoterapi, sehingga dengan cepat menjadi pilihan utama. Ini adalah salah satu contoh terbaik bagaimana fitur molekuler dapat mengubah norma. [13]

Untuk tumor serosa HER2-positif, penambahan trastuzumab ke dalam rejimen platinum-taxane meningkatkan luaran dan sudah termasuk dalam pedoman. Dalam praktiknya, penting untuk menetapkan uji imunohistokimia yang tepat dan, jika perlu, uji konfirmasi untuk menghindari hilangnya kandidat terapi anti-HER2. [14]

Jika tumor stabil terhadap mikrosatelit dan berkembang setelah terapi platinum, kombinasi lenvatinib dan pembrolizumab terbukti memberikan manfaat kelangsungan hidup dan pengendalian penyakit dibandingkan kemoterapi saja—ini merupakan pilihan dengan bukti yang kuat. Kelemahannya adalah toksisitas spesifik lenvatinib (hipertensi, kelelahan, diare), yang memerlukan pemantauan aktif dan penyesuaian dosis. [15]

Jangan lupakan sensitivitas hormonal: pada tumor endometrioid yang reseptor-positif dan tumbuh lambat, progestin, inhibitor aromatase, dan kombinasi everolimus dan letrozole pada pasien yang sebelumnya telah diobati menunjukkan aktivitas yang baik. Obat-obatan ini bukanlah "pesaing" kemoterapi, melainkan komponen penting dari rejimen individual, yang memungkinkan penundaan pembentukan garis keturunan sitotoksik. [16]

Toksisitas: Apa yang Diharapkan dan Cara Mengurangi Risikonya Lebih Awal

Karboplatin paling sering menyebabkan mielosupresi (neutropenia, anemia), sementara paklitaksel menyebabkan neuropati perifer dan alopesia. Penting untuk mendiskusikan jadwal, dukungan antiemetik, kemungkinan pembekuan kulit kepala (jika tersedia), dan kriteria penundaan/pengurangan dosis sementara terlebih dahulu agar rencana pengobatan tidak terganggu saat tanda-tanda awal toksisitas muncul. Tes darah rutin dan koreksi defisiensi zat besi/folat meningkatkan kemungkinan menyelesaikan pengobatan tanpa gangguan. [17]

Dengan penambahan inhibitor PD-1, efek samping yang berkaitan dengan sistem imun mungkin terjadi: tiroiditis, ruam kulit, kolitis, dan hepatitis. Efek samping ini jarang terjadi, tetapi membutuhkan kesiapan tim untuk segera mengenali dan mengobati dengan steroid sesuai protokol. Edukasi pasien tentang "tanda bahaya" (diare, kelemahan parah, ikterus sklera) sangat penting untuk keamanan. [18]

Kombinasi lenvatinib dan pembrolizumab efektif tetapi toksik: pantau tekanan darah sejak awal, simpan panduan pengurangan dosis lenvatinib, diskusikan asupan cairan, dan pengobatan diare dini. Toksisitas ini dapat ditangani, tetapi memerlukan pemantauan yang cermat. [19]

Dalam praktik sehari-hari, prinsip "intensitas sesuai kebutuhan; toksisitas semaksimal mungkin" berlaku. Setelah mencapai respons, dokter sering kali menghilangkan komponen yang paling "bersifat toksik secara kumulatif" (misalnya, menghentikan paclitaxel sambil tetap mempertahankan terapi pemeliharaan) untuk mempertahankan kontrol dan menghindari neuropati persisten. "Penurunan dosis" ini telah lama menjadi standar. [20]

Situasi khusus: lansia, karsinosarkoma, histotipe langka

Pada pasien lanjut usia dan rentan, tujuannya adalah keseimbangan antara efikasi dan tolerabilitas. Pengurangan dosis dan jadwal mingguan, transisi dini ke rejimen pemeliharaan, dan, pada tumor reseptor positif, penekanan pada pilihan hormonal dapat diterima. Faktor kunci keberhasilan adalah pengendalian komorbiditas (anemia, hipertensi, diabetes) dan dukungan nutrisi. [21]

Karsinosarkoma adalah penyakit yang agresif, tetapi bahkan dalam kasus ini, platinum-taxane telah menggantikan rejimen yang mengandung ifosfamid dari lini pertama. Hal ini menyederhanakan rejimen pengobatan dan memungkinkan lebih banyak pasien untuk menyelesaikan jumlah siklus yang direncanakan. Dalam kasus karsinosarkoma HER2-positif, penambahan terapi anti-HER2 sedang dibahas di pusat-pusat spesialis, sebagaimana tercermin dalam seri observasional. [22]

Untuk sarkoma uterus (leiomiosarkoma, sarkoma stroma berdiferensiasi buruk, dll.), "aturan mainnya" berbeda: doksorubisin, gemcitabin dengan docetaxel, trabectedin, dll. digunakan; pilihan imunoterapi dan terapi target terbatas. Kasus-kasus ini memerlukan rujukan ke tim spesialis sarkoma untuk menghindari pencampuran strategi untuk tumor epitel dan mesenkim. (Di sini, kami sengaja memisahkan topik untuk menghindari mengaburkan standar kanker endometrium.)

Lapisan penting lainnya adalah klasifikasi molekuler (POLE-ultramutan, MSI-H, "tidak ada fitur molekuler spesifik", p53-abberan). Hal ini membantu menilai risiko kekambuhan dan memilih suplemen kemoterapi secara lebih akurat, terutama pada tahap awal yang berisiko tinggi. Di sebagian besar pusat, profil ini sudah menjadi hal yang rutin. [23]

Jawaban singkat untuk pertanyaan yang sering diajukan

Apakah kemoterapi selalu diperlukan setelah operasi? Tidak. Jika risiko kekambuhan rendah, kemoterapi tidak diperlukan. Pada stadium III dan beberapa kasus stadium II berisiko tinggi, kemoterapi mengurangi kemungkinan kekambuhan penyakit dan merupakan standar. [24]

Apa yang saat ini dianggap sebagai pengobatan lini pertama "terbaik" untuk penyakit lanjut? Bagi banyak pasien, pengobatannya adalah karboplatin plus paklitaksel yang dikombinasikan dengan inhibitor PD-1, diikuti dengan imunoterapi; untuk tumor serosa HER2-positif, penambahan trastuzumab. Pilihannya bergantung pada biomarker. [25]

Jika platinum tidak berhasil, adakah alternatif selain kemoterapi tambahan? Ya. Untuk tumor yang stabil terhadap mikrosatelit, kombinasi lenvatinib dan pembrolizumab efektif; untuk defisiensi MSI-H/repair, imunoterapi merupakan pilihan tunggal. [26]

Benarkah ifosfamid lebih baik untuk karsinosarkoma? Tidak lagi. Karboplatin dengan paclitaxel telah menunjukkan hasil yang serupa dan toksisitas yang lebih rendah, sehingga kini dianggap lebih baik. [27]