Kolestasis: patogenesis

Patogenesis kolestasis dengan penyumbatan batu mekanis atau penyempitan saluran jelas. Obat-obatan, hormon, sepsis menyebabkan kerusakan pada sitoskeleton dan selaput hepatosit.

Seperti diketahui, proses pembentukan empedu mencakup proses pengangkutan yang mudah menguap berikut:

• perampasan oleh hepatosit komponen empedu (asam empedu, ion organik dan anorganik);
• transfer mereka melalui membran sinusoidal ke hepatosit;
• Ekskresi melalui membran tubular ke dalam kapiler empedu.

Pengangkutan komponen empedu bergantung pada fungsi normal pembawa protein khusus membran sinusoidal dan tubular.

Inti pengembangan kolestasis intrahepatik adalah pelanggaran mekanisme transportasi:

• pelanggaran sintesis protein transpor atau fungsinya di bawah pengaruh faktor etiologi;
• pelanggaran permeabilitas membran hepatosit dan saluran empedu;
• pelanggaran integritas tubular.

Dengan kolestasis ekstrahepatik, peran utama termasuk pada pelanggaran arus keluar empedu dan tekanan yang meningkat pada saluran empedu.

Sebagai hasil dari proses ini, kolestasis terjadi dan komponen empedu dapat mengalir berlebihan ke dalam darah.

Perubahan fluiditas membran dan aktivitas Na ⁺, K ⁺ -ATPase dapat disertai dengan perkembangan kolestasis. Etinil estradiol mengurangi fluiditas membran plasma sinusoidal. Dalam percobaan pada tikus, efek etinilestradiol dapat dicegah dengan pemberian S-adenosylmethionine, donor gugus metil, yang mempengaruhi fluiditas membran. Endotoksin Esherichia coli menghambat aktivitas Na ⁺, K ⁺ -ATPase, yang ternyata berakting seperti etinil estradiol.

Integritas membran tubular dapat dikompromikan dengan kerusakan mikrofilamen (bertanggung jawab untuk pemotongan nada dan tubulus) atau sambungan yang rapat. Kolestasis bila terkena phalloidin disebabkan oleh depolimerisasi mikrofilamen aktin. Klorpromazin juga mempengaruhi polimerisasi aktin. Cytochalasin B dan androgen memiliki efek merusak pada mikrofilamen, mengurangi kemampuan kontraktil tubulus. Pecahnya kontak padat (di bawah pengaruh estrogens dan phalloidin) menyebabkan hilangnya penghalang pembatas antara hepatosit dan masuknya molekul langsung dari aliran darah ke dalam tubulus, regurgitasi zat terlarut empedu ke dalam darah. Perlu dicatat bahwa agen yang sama dapat mempengaruhi beberapa mekanisme pembentukan empedu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Kemungkinan mekanisme seluler kolestasis

Komposisi lipid / fluiditas membran	Berubah
Na +, K + -ATPase / protein pengangkutan lainnya	Terhambat
Sitoskeleton	Hancur
Integritas tubulus (membran, persimpangan yang ketat)	Dilanggar

Transportasi Vesikular tergantung pada mikrotubulus, integritasnya bisa terganggu oleh tindakan colchicine dan chlorpromazine. Dengan ekskresi asam empedu yang tidak adekuat pada tubulus atau kebocoran dari tubulus, arus empedu, tergantung pada asam empedu, terganggu . Hal ini juga berkontribusi terhadap pelanggaran sirkulasi enterohepatik asam empedu. Cyclosporin A menghambat protein transpor yang bergantung ATP untuk asam empedu dari membran tubular.

Perubahan aliran empedu diamati pada kekalahan saluran yang disebabkan oleh peradangan, penghancuran epitel, namun perubahan ini bersifat sekunder dan bukan primer. Peran gangguan pengatur konduksi transmembran sel epitel duktal pada fibrosis kistik memerlukan penelitian lebih lanjut. Pada primary sclerosing cholangitis, mutasi gen diamati tidak lebih sering daripada pada kelompok kontrol.

Beberapa asam empedu yang terakumulasi dalam kolestasis dapat merusak sel dan meningkatkan kolestasis. Asupan asam empedu yang kurang beracun (taurusodoseoxycholic) memiliki efek perlindungan. Bila terkena hepatosit, asam empedu hidrofobik (asam taurohenodeoksikolat), pembentukan radikal anoksik di mitokondria diamati. Kerusakan hepatosit menurun ketika bergerak protein transportasi tubular untuk asam empedu dalam membran basolateral, sehingga mengubah hepatosit polaritas dan arah transportasi dari asam empedu, asam empedu dicegah akumulasi dalam sitoplasma.

Patomorfologi kolestasis

Beberapa perubahan disebabkan langsung oleh kolestasis dan bergantung pada durasinya. Perubahan morfologi yang mencirikan penyakit tertentu disertai kolestasis diberikan pada bab-bab yang relevan.

Secara makro, hati dengan kolestasis membesar, hijau, dengan tepi yang membulat. Pada tahap selanjutnya, simpul terlihat di permukaan.

Dalam mikroskop cahaya ada bilirubinostaz dinyatakan dalam hepatosit, sel Kupffer dan tubulus zona 3 dapat dideteksi "berbulu" hepatosit distrofi (disebabkan. Ternyata akumulasi asam empedu), sel busa dikelilingi oleh kelompok sel mononuklear. Nekrosis hepatosit, regenerasi dan nodal hyperplasia diekspresikan secara minimal.

Dalam saluran portal zona 1, proliferasi duktus terdeteksi karena pengaruh mitogenik asam empedu. Hepatosit diubah menjadi sel-sel saluran empedu dan membentuk membran basal. Reabsorpsi komponen empedu oleh sel duktus mungkin disertai dengan pembentukan mikrolit.

Dengan penyumbatan saluran empedu, perubahan hepatosit berkembang sangat pesat. Tanda kolestasis muncul setelah 36 jam. Awalnya, proliferasi saluran empedu diamati, kemudian fibrosis traktus portal berkembang. Kira-kira 2 minggu kemudian, tingkat perubahan dalam hati tidak lagi tergantung dari durasi kolestasis. Danau kuning sesuai dengan ruptur saluran empedu interlobular.

Dengan kolangitis bakteri naik, kelompok leukosit polimorfonuklear di saluran empedu, dan juga sinusoid terdeteksi.

Fibrosis berkembang di zona 1. Dalam mengatasi kolestasis, fibrosis mengalami perkembangan terbalik. Dengan perluasan fibrosis zona 1 dan perpaduan daerah fibrosis dari zona yang berdekatan, zona 3 terletak di ring jaringan ikat. Hubungan antara vena hati dan portal pada tahap awal penyakit tidak berubah, dengan sirosis empedu terganggu. Continuous fibrosis periductal dapat menyebabkan hilangnya ireversibel dari saluran empedu.

Edema dan radang zona 1 dikaitkan dengan refluks empedu-limfatik dan pembentukan leukotrien. Anak sapi Mallory juga bisa terbentuk di sini. Pada hepatosit periportal, pewarnaan dengan orsein menunjukkan protein pengikatan tembaga.

Antigen kelas HLA biasanya diekspresikan pada hepatosit. Laporan ekspresi hepatosit dari antigen HLA kelas II kontradiktif. Antigen ini tidak ada di permukaan hepatosit pada anak sehat, namun terdeteksi pada beberapa pasien dengan primary sclerosing cholangitis dan kerusakan hati autoimun.

Dengan kolestasis berkepanjangan, sirosis empedu terbentuk . Bidang jaringan berserat di zona portal bergabung, menyebabkan penurunan ukuran lobulus. Bridging fibrosis menghubungkan saluran portal dan daerah pusat, regenerasi nodular hepatosit berkembang. Dengan obstruksi empedu, sirosis sejati jarang terbentuk. Dengan kompresi lengkap dari saluran empedu umum dengan tumor kanker pada kepala pankreas, pasien meninggal sebelum regenerasi nodal berkembang. Sirosis bilier yang terkait dengan obstruksi parsial biliaris terbentuk dengan striktur saluran empedu dan kolangitis sklerosis primer.

Dengan sirosis empedu, hati lebih besar dan lebih jenuh hijau dibandingkan dengan jenis sirosis lainnya. Nodul pada permukaan hati digambarkan dengan jelas (tidak memiliki bentuk "ngengat yang dimakan"). Dengan resolusi kolestasis, fibrosis zona portal dan akumulasi empedu perlahan hilang.

Dengan mikroskop elektron, perubahan saluran empedu tidak spesifik dan meliputi pelebaran, edema, penebalan dan tortuositas, hilangnya mikrovili. Vakuolisasi aparatus Golgi, hipertrofi retikulum endoplasma, proliferasi lisosom yang mengandung tembaga dalam kombinasi dengan protein diamati. Vesikel di sekitar tubulus yang mengandung empedu memberikan tampilan "berbulu" hepatosit dengan mikroskop cahaya.

Semua perubahan ini tidak spesifik dan tidak bergantung pada etiologi kolestasis.

Perubahan organ lain dengan cholestasis

Limpa diperbesar dan dipadatkan karena hiperplasia sistem retikuloendotelial dan peningkatan jumlah sel mononuklear. Pada tahap akhir sirosis, hipertensi portal berkembang.

Isi usus sangat banyak dan memiliki tampilan yang berani. Dengan total penyumbatan saluran empedu, perubahan warna pada tinja diamati.

Ginjal edematous, diwarnai dengan empedu. Pada tubulus distal dan tabung pengumpul, silinder yang mengandung bilirubin ditemukan. Silinder dapat disusupi dengan sangat banyak oleh sel, epitel tubular hancur. Mengikuti edema dan infiltrasi inflamasi jaringan ikat. Formasi parut tidak diamati.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],