Kolestasis - Patogenesis

Patogenesis kolestasis pada obstruksi mekanis oleh batu atau penyempitan duktus sudah jelas. Obat-obatan, hormon, sepsis menyebabkan kerusakan pada sitoskeleton dan membran hepatosit.

Seperti diketahui, proses pembentukan empedu meliputi proses pengangkutan yang bergantung pada energi berikut ini:

• penangkapan komponen empedu (asam empedu, ion organik dan anorganik) oleh hepatosit;
• pemindahannya melalui membran sinusoidal ke dalam hepatosit;
• ekskresi melalui membran kanalikular ke dalam kapiler empedu.

Pengangkutan komponen empedu bergantung pada fungsi normal protein pembawa khusus pada membran sinusoidal dan kanalikular.

Perkembangan kolestasis intrahepatik didasarkan pada gangguan mekanisme transportasi:

• gangguan sintesis protein transpor atau fungsinya di bawah pengaruh faktor etiologi;
• gangguan permeabilitas membran hepatosit dan saluran empedu;
• pelanggaran integritas tubulus.

Pada kolestasis ekstrahepatik, peran utama adalah terganggunya aliran empedu dan meningkatnya tekanan dalam saluran empedu.

Akibat proses ini, kolestasis terjadi dan komponen empedu dapat memasuki darah secara berlebihan.

Perubahan fluiditas membran dan aktivitas Na ⁺, K ⁺ -ATPase dapat disertai dengan perkembangan kolestasis. Etinil estradiol mengurangi fluiditas membran plasma sinusoidal. Dalam percobaan pada tikus, efek etinil estradiol dapat dicegah dengan pengenalan S-adenosilmetionina, donor gugus metil yang memengaruhi fluiditas membran. Endotoksin Escherichia coli menghambat aktivitas Na⁺, K ⁺ -ATPase, yang tampaknya bekerja serupa dengan etinil estradiol.

Integritas membran kanalikuli dapat terganggu oleh kerusakan pada mikrofilamen (bertanggung jawab atas tonus dan kontraksi kanalikuli) atau sambungan ketat. Kolestasis di bawah pengaruh faloidin disebabkan oleh depolymerisasi mikrofilamen aktin. Klorpromazin juga memengaruhi polimerisasi aktin. Sitokalasin B dan androgen memiliki efek merusak pada mikrofilamen, mengurangi kontraktilitas kanalikuli. Putusnya sambungan ketat (di bawah pengaruh estrogen dan faloidin) menyebabkan hilangnya penghalang pemisah antara hepatosit dan masuknya langsung molekul besar dari aliran darah ke kanalikuli, regurgitasi zat empedu terlarut ke dalam darah. Perlu dicatat bahwa agen yang sama dapat memengaruhi beberapa mekanisme pembentukan empedu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kemungkinan mekanisme seluler kolestasis

Komposisi lipid/fluiditas membran	Mereka sedang berubah
Na +, K + -ATPase/protein pengangkut lainnya	Terhambat
Sitoskeleton	Itu sedang runtuh
Integritas tubulus (membran, sambungan ketat)	Itu dilanggar

Pengangkutan vesikular bergantung pada mikrotubulus, yang integritasnya dapat terganggu oleh kolkisin dan klorpromazin. Ekskresi asam empedu yang tidak memadai ke dalam tubulus atau kebocoran dari tubulus mengganggu aliran empedu yang bergantung pada asam empedu. Hal ini juga difasilitasi oleh terganggunya sirkulasi enterohepatik asam empedu. Siklosporin A menghambat protein pengangkut asam empedu yang bergantung pada ATP di membran kanalikuli.

Perubahan aliran empedu diamati pada kerusakan saluran yang disebabkan oleh peradangan, kerusakan epitel, tetapi perubahan ini bersifat sekunder, bukan primer. Peran gangguan pada pengatur konduktivitas transmembran sel epitel saluran pada fibrosis kistik memerlukan penelitian lebih lanjut. Pada kolangitis sklerosis primer, mutasi gen diamati tidak lebih sering daripada pada kelompok kontrol.

Beberapa asam empedu yang terakumulasi dalam kolestasis dapat merusak sel dan meningkatkan kolestasis. Pemberian asam empedu yang kurang beracun (asam tauroursodeoksikolat) memiliki efek perlindungan. Ketika hepatosit tikus terpapar asam empedu hidrofobik (asam taurochenodeoksikolat), pembentukan radikal bebas oksigen dalam mitokondria diamati. Kerusakan pada hepatosit dikurangi dengan perpindahan protein transpor kanalikuli untuk asam empedu ke membran basolateral, akibatnya polaritas hepatosit dan arah transpor asam empedu berubah, dan akumulasi asam empedu dalam sitoplasma dicegah.

Patomorfologi kolestasis

Beberapa perubahan disebabkan langsung oleh kolestasis dan bergantung pada durasinya. Perubahan morfologi yang mencirikan penyakit tertentu yang disertai kolestasis diberikan dalam bab terkait.

Secara makroskopis, hati pada kolestasis membesar, berwarna hijau, dengan tepi membulat. Pada stadium lanjut, nodus terlihat di permukaan.

Mikroskopi cahaya menunjukkan stasis bilirubin yang nyata pada hepatosit, sel Kupffer, dan tubulus zona 3. Distrofi hepatosit yang "berbulu" (tampaknya disebabkan oleh akumulasi asam empedu), sel berbusa yang dikelilingi oleh kelompok sel mononuklear dapat dideteksi. Nekrosis hepatosit, regenerasi, dan hiperplasia nodular diekspresikan secara minimal.

Di saluran portal zona 1, proliferasi duktulus terdeteksi karena efek mitogenik asam empedu. Hepatosit diubah menjadi sel saluran empedu dan membentuk membran dasar. Reabsorpsi komponen empedu oleh sel saluran dapat disertai dengan pembentukan mikrolit./P>

Bila terjadi penyumbatan saluran empedu, perubahan pada hepatosit berkembang sangat cepat. Tanda-tanda kolestasis terdeteksi setelah 36 jam. Mula-mula, terjadi proliferasi saluran empedu, kemudian terjadi fibrosis pada saluran portal. Setelah sekitar 2 minggu, tingkat perubahan pada hati tidak lagi bergantung pada durasi kolestasis. Danau empedu berhubungan dengan pecahnya saluran empedu interlobular.

Pada kolangitis bakterial asenden, gugusan leukosit polimorfonuklear ditemukan dalam saluran empedu dan sinusoid.

Fibrosis berkembang di zona 1. Ketika kolestasis sembuh, fibrosis mengalami perkembangan terbalik. Ketika fibrosis di zona 1 meluas dan area fibrosis di zona yang berdekatan bergabung, zona 3 ditemukan dalam cincin jaringan ikat. Hubungan antara vena hepatik dan vena porta tidak berubah pada tahap awal penyakit, tetapi terganggu pada sirosis bilier. Fibrosis periduktal yang berkelanjutan dapat menyebabkan hilangnya saluran empedu secara ireversibel.

Edema dan peradangan pada zona 1 dikaitkan dengan refluks empedu-limfatik dan pembentukan leukotrien. Badan Mallory juga dapat terbentuk di sini. Protein pengikat tembaga terdeteksi dalam hepatosit periportal saat diwarnai dengan orcein.

Antigen HLA kelas I biasanya diekspresikan pada hepatosit. Laporan tentang ekspresi antigen HLA kelas II pada hepatosit saling bertentangan. Antigen ini tidak ada pada permukaan hepatosit pada anak-anak yang sehat, tetapi terdeteksi pada beberapa pasien dengan kolangitis sklerosis primer dan penyakit hati autoimun.

Dengan kolestasis yang berkepanjangan, sirosis bilier berkembang. Bidang jaringan fibrosa di zona portal bergabung, menyebabkan penurunan ukuran lobulus. Fibrosis jembatan menghubungkan traktus portal dan area sentral, regenerasi nodular hepatosit berkembang. Dengan obstruksi bilier, sirosis sejati jarang berkembang. Dengan kompresi lengkap duktus biliaris komunis oleh tumor kanker kepala pankreas, pasien meninggal sebelum regenerasi nodular berkembang. Sirosis bilier yang terkait dengan obstruksi bilier parsial berkembang dengan penyempitan duktus biliaris dan kolangitis sklerosis primer.

Pada sirosis bilier, hati lebih besar dan lebih hijau dibandingkan pada jenis sirosis lainnya. Nodul pada permukaan hati terlihat jelas (tidak dimakan ngengat). Saat kolestasis sembuh, fibrosis portal dan penumpukan empedu perlahan menghilang.

Perubahan mikroskopis elektron pada saluran empedu bersifat nonspesifik dan meliputi dilatasi, edema, penebalan dan liku-liku, serta hilangnya mikrovili. Vakuolisasi aparatus Golgi, hipertrofi retikulum endoplasma, dan proliferasi lisosom yang mengandung tembaga dalam kombinasi dengan protein diamati. Vesikel di sekitar kanalikuli yang mengandung empedu membuat hepatosit tampak seperti "bulu" pada mikroskop cahaya.

Semua perubahan di atas bersifat non-spesifik dan tidak bergantung pada etiologi kolestasis.

Perubahan pada organ lain pada kolestasis

Limpa membesar dan mengeras akibat hiperplasia sistem retikuloendotelial dan peningkatan jumlah sel mononuklear. Hipertensi portal berkembang pada tahap akhir sirosis hati.

Isi usus besar dan tampak berlemak. Jika terjadi penyumbatan total pada saluran empedu, tinja akan berubah warna.

Ginjal mengalami edema dan diwarnai dengan empedu. Di tubulus distal dan duktus pengumpul, ditemukan silinder yang mengandung bilirubin. Silinder tersebut mungkin banyak diinfiltrasi oleh sel, epitel tubulus hancur. Edema dan infiltrasi inflamasi pada jaringan ikat terlihat. Pembentukan jaringan parut tidak diamati.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]