Mikroangiopati trombotik: penyebab dan patogenesis

Penyebab mikroangiopati trombosis beragam. Isolat bentuk infeksi sindrom hemolitik-uremik dan tidak terkait dengan infeksi, sporadis. Sebagian besar kasus sindrom hemolitik uremik-infeksi (90% pada anak-anak dan 50% pada orang dewasa) adalah Prodromou usus - khas terkait dengan diare atau postdiareyny sindrom hemolitik uremik. Agen penyebab yang paling umum dalam bentuk sindrom hemolitik uremik-adalah E. coli, memproduksi verotoxin (dikenal sebagai racun masih dan shiga-seperti kesamaan struktural dan fungsional untuk racun Shigella dysenteriae saya ketik juga menyebabkan hemolitik uremic syndrome). Hampir 90% dari pasien dengan diare + hemolitik uremic syndrome di negara-negara ekonomi maju diisolasi E. Coli serotipe 0157: H, namun diketahui masih setidaknya 10 serotipe patogen terkait dengan perkembangan microangiopathy trombotik. Di negara berkembang, bersama dengan E. Coli, agen penyebab penyakit ini sering tipe Shigella dysenteriae I.

Sindroma hemolitik-urin post-diarrheal adalah penyebab paling umum gagal ginjal akut pada anak-anak. Kejadian diare + sindrom hemolitik-uremik rata-rata 1,5-2,1 kasus per 100.000 penduduk anak per tahun dengan frekuensi maksimum pada anak di bawah 5 tahun (6/100 000 per tahun). Pada orang dewasa berusia 20-49 tahun, insidensinya dikurangi menjadi 1 / 100.000, mencapai minimal 0,5 / 100.000 orang berusia di atas 50 tahun. Sindroma hemolitik postdiarrheal tersebar luas di seluruh dunia, kadang wabah wabah, paling sering tercatat di institusi anak-anak dan panti jompo. Morbiditas ditandai dengan fluktuasi musiman, puncaknya jatuh pada bulan-bulan musim panas. Waduk alami patogen diare + sindrom hemolitik-uremik adalah ternak. Kontaminasi bakteri terhadap makanan, terutama daging dan susu, serta air, dapat menyebabkan perkembangan kolitis hemoragik, yang dipersulit oleh sindrom hemolitik-uremik pada 5-10% kasus. Kasus yang paling sering terjadi adalah anak-anak berusia 9 bulan sampai 4 tahun, dengan probabilitas sama anak laki-laki dan perempuan.

10% sindrom hemolitik-uremik pada anak-anak dan lebih dari 50% pada orang dewasa terjadi tanpa prodrom diare (disebut atipikal, tidak terkait dengan diare, D-HUS). Meskipun dalam beberapa kasus dapat bersifat menular (ia berkembang setelah infeksi virus, infeksi yang disebabkan oleh pneumococcus, memproduksi neuraminidase, AIDS), bentuk sindrom hemolitik-uremik dengan infeksi biasanya tidak terkait. Sebagian besar kasus D-HUS bersifat idiopatik, ada pula yang turun temurun.

Purpura thrombocytopenic thrombotic jauh lebih jarang terjadi daripada sindrom hemolitik-uremik (0,1-0,37 per 100 000), terutama pada wanita dewasa. Kejadian puncak jatuh pada dekade ke-3 kehidupan. Purpura thrombocytopenic trombotik dapat mengembangkan de novo, tanpa faktor sebelumnya (purpura thrombocytopenic thrombocytopenic idiopatik atau klasik), namun ada juga bentuk keluarga penyakit ini. Pada sebagian besar pasien dengan bentuk ini, penyakit ini menjadi kronis berulang, dengan eksaserbasi sering.

Seiring dengan sindrom hemolitik uremik-dan trombotik trombositopenik purpura memancarkan bentuk sekunder dari microangiopathy trombotik. Gejala, mirip morfologi dan fitur klinis dengan HUS / TTP, dapat mengembangkan pada wanita selama kehamilan dan setelah melahirkan, hipertensi ganas dan penyakit sistemik - lupus eritematosus sistemik dan sclerosis sistemik, AIDS. Pada akhir abad XX penampilan juga menjadi terkait dengan sindrom antifosfolipid. Pembangunan mungkin microangiopathy trombotik pada pasien dengan tumor ganas (di 50% kasus dimana mengungkapkan adenocarcinoma metastasis dari perut, setidaknya - kanker usus besar, kanker payudara, kanker paru-paru sel kecil), pada penerima transplantasi sumsum tulang, jantung, hati, dan ginjal. Baru-baru ini, lebih dan lebih sering menggambarkan microangiopathy trombotik dalam penerapan obat, daftar terus berkembang. Paling sering perkembangan HUS / TTP mengakibatkan kontrasepsi oral, obat antikanker (mitomycin, bleomycin, cisplatin), kalsineurin inhibitor (cyclosporine, tacrolimus), tiklopidin, clopidogrel, interferon alfa, kina.

Patogenesis mikroangiopati trombotik

Mikroangiopati trombotik adalah kondisi yang umum terjadi pada banyak penyakit dengan berbagai mekanisme patogenetik. Namun, terlepas dari apakah mikroangiopati trombotik berkembang terutama atau sekunder, hubungan sentral dalam patogenesis adalah kerusakan pada endotel vaskular pada organ target, terutama di ginjal. Mekanisme pemicu aktivasi sel endotel berbeda: eksotogen bakteri dan endotoksin dalam bentuk khas sindrom hemolitik-uremik, efek antibodi atau kompleks imun pada penyakit sistemik, obat-obatan.

Patogenesis yang paling dipelajari dengan baik sindrom hemolitik post-diarrheal-uremic. Dalam bentuk penyakit, agen penyebab yang dalam banyak kasus adalah E. Coli serotipe 0157: H7, kerusakan microvessel endotel pada ginjal menginduksi verotoxin. Verotoxin terdiri dari subunit A memiliki efek sitotoksik, dan 5 subunit B, yang berikatan dengan reseptor glikolipid spesifik membran sel, memungkinkan penetrasi ke dalam sel A. Setelah subunit A internalisasi subunit menghambat sintesis protein, menyebabkan kematian sel. Reseptor untuk verotoxin ditentukan pada membran endotelium microvessels, termasuk kapiler kapiler, terutama pada masa kanak-kanak. Dengan bertambahnya usia, jumlah mereka menurun, yang menjelaskan kejadian sindrom hemolitik-uremik pada anak-anak. Ketika tertelan dengan makanan atau air yang terkontaminasi verotoksinprodutsiruyuschie strain E. Coli mengikat reseptor spesifik pada mukosa usus besar, menghasilkan exo- dan endotoksin, berkembang biak dan menyebabkan kerusakan dan kematian sel, yang mengarah ke pengembangan dari kolitis, sering hemoragik. Mendapatkan ke dalam sirkulasi sistemik, verotoxin menyebabkan kerusakan organ, diwujudkan dalam sebagian besar kasus gejala klinis sindrom hemolitik uremik-, setidaknya - trombotik purpura thrombocytopenic.

Lipopolisakarida bakteri (endotoksin) dapat bertindak sinergis dengan verotoxin, memperparah kerusakan sel-sel endotel dengan induksi sintesis lokal sitokin proinflamasi - tumor necrosis factor a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Pada gilirannya, peningkatan produksi TNF-berkontribusi pada peningkatan kerusakan endotel, merangsang aktivasi neutrofil di bagian kapal yang rusak, diikuti pelepasan mediator toksik untuk dinding vaskular. Efek sinergis dari toksinoksin dan endotoksin bakteri pada peningkatan sintesis ginjal TNFα lokal, yang ditunjukkan dalam percobaan, secara parsial menjelaskan tingkat keparahan kerusakan ginjal pada sindromemikemia hemolitik khas.

Sebuah elemen kunci dari patogenesis thrombocytopenic purpura trombotik sekarang mempertimbangkan kehadiran dalam darah multimers super faktor von Willebrand (f. V.), yang merupakan rilis besar-besaran dari sel endotel di microangiopathy trombotik dianggap sebagai mekanisme penting untuk agregasi platelet meningkat, karena ini multimers ekstra besar lebih efisien daripada konvensional reseptor mengikat pada membran platelet, yang mengarah ke pembentukan trombus yang cepat dalam mikrovaskulatur tersebut. Multimers ekstra besar f. B. Ditentukan dalam sirkulasi pasien dengan thrombocytopenic purpura trombotik dan hilang setelah pemulihan mungkin karena fakta bahwa jumlah yang berlebihan mereka selama penyakit akut melebihi kapasitas proteolisis. Kegigihan multimers mega f. B. Di thrombocytopenic purpura trombotik terkait dengan kekurangan protease membelah mereka. Kasus-kasus keluarga penyakit ini adalah cacat bawaan dan permanen, dengan bentuk thrombocytopenic purpura trombotik diperoleh - sementara karena adanya antibodi penghambatan.

Konsekuensi kerusakan endotel, terlepas dari penyebabnya, adalah hilangnya resistensi trombore alami, yang didukung oleh sejumlah zat aktif secara biologis yang diproduksi oleh sel endotel utuh (trombomodulin, aktivator plasminogen jaringan, prostasiklin, oksida nitrat). Tindakan mereka mencegah agregasi trombosit dan pembentukan bekuan fibrin. Endotelium yang diaktivasi, sebaliknya, menghasilkan mediator dengan efek procoagulant dan proaggregant yang diucapkan: faktor von Willebrand, penghambat aktivator plasminogen, faktor jaringan. Sebagai respons terhadap kerusakan endotelium vaskular dengan microangiopathy trombotik, disamping pelepasan f. B., terjadi penurunan produksi prostasiklin dan oksida nitrat, yang merupakan agen antiplatelet kuat, yang juga berkontribusi terhadap pembentukan trombus. Selain memperkuat fungsi trombosit dalam patogenesis mikroangiopati trombotik, gangguan hubungan plasma koagulasi dan fibrinolisis sangat penting. Hal ini menyebabkan peningkatan ekspresi pada permukaan sel endotel dari faktor jaringan, diikuti oleh aktivasi koagulasi lokal di daerah kerusakan endotel dengan peningkatan pembentukan dan pengendapan fibrin. Pembentukan fibrin juga difasilitasi oleh pengurangan produksi penghambat faktor jaringan, protein antikoagulan endogen yang termasuk dalam keluarga protease serin. Selain itu, mikroangiopati trombotik ditandai oleh penghambatan fibrinolisis lokal pada area cedera mikrovaskuler dengan meningkatkan produksi inhibitor aktivator plasminogen. Dengan demikian, vaskular lesi endotel dengan mikroangiopati trombotik menyebabkan ketidakseimbangan jelas antara mekanisme anti dan pro-koagulan dengan prevalensi yang terakhir, bahwa diperkuat berakhir trombus di mikrovaskulatur dari berbagai organ, tetapi terutama ginjal dan SSP.

Patogenesis D-HUS kurang dipahami dengan baik. Sebagian besar kasusnya terkait dengan paparan obat-obatan atau faktor lain yang menyebabkan kerusakan endotel atau peningkatan trombosis mikrovaskular. Dalam bentuk keluarga penyakit ini, komponen C3 komplementer yang rendah terdeteksi di plasma darah, yang merupakan konsekuensi dari kekurangan faktor protein-H yang mengatur cara alternatif aktivasi komplemen. Penyebab defek ini banyak mutasi pada gen faktor H. Sebagai akibat dari hilangnya efek regulasi faktor H, aktivasi komplemen konstan terjadi, menyebabkan kerusakan pada endotelium dan microthrombogenesis.

Gejala utama HUS / TTP: trombositopenia, anemia hemolitik, gagal ginjal - berhubungan langsung dengan trombosis intrasofaring. Trombositopenia merupakan konsekuensi dari aktivasi dengan konsumsi trombosit berikutnya di endotel pembuluh darah dari bagian yang rusak, anemia hemolitik - kerusakan eritrosit ketika kontak dengan trombus mengisi mikrovaskulatur tersebut. Gangguan fungsi ginjal dikaitkan dengan lesi iskemiknya, karena penurunan perfusi akibat oklusi trombotik pembuluh intrarenal.

Patomorfologi microangiopathy trombotik

Terlepas dari penyebab dan mekanisme patogenetik yang mendasarinya, pola morfologi untuk semua bentuk mikroangiopati trombotik adalah sama. Patologi ginjal vaskular, karakteristik mikroangiopati trombotik, ditandai dengan kerusakan pada endotelium dan trombosis pembuluh kaliber kecil, kerusakan primer pada arteriol dan iskemia glomerular. Gambaran morfologi utama dari mikroangiopati trombotik adalah edema sel endotel dengan detasemen dari membran basal, perluasan ruang subendotelial dengan akumulasi bahan seperti membran yang baru terbentuk di dalamnya. Mikroangiopati trombotik adalah jenis lesi vaskular khusus di mana trombosis dan nekrosis arteri ginjal dan arteriol tidak disertai infiltrasi sel dinding vaskular.

Gambaran histologis sindrom hemolitik-uremik bergantung pada bentuk dan umur pasiennya. Ada 2 tipe utama patologi yang bisa disilangkan. D + HUS pada anak di bawah 2 tahun ditandai terutama oleh lesi glomerular. Pada fase awal penyakit ini, trombi mendominasi kapiler glomerulus tanpa atau dengan kerusakan minimal pada arteriol. Setelah beberapa bulan, di sebagian besar glomeruli, perubahannya bisa hilang secara alami, namun sebagian glomerulusnya sclerosed. Pada kasus yang paling parah secara klinis, nekrosis korteks fokal dicatat. Diffuse cortical necrosis, yang dijelaskan pada tahun 1955 oleh S. Gasser, sekarang sangat jarang terjadi.

Pada anak-anak yang lebih tua, dewasa dan sindrom hemolitik uremik-atipikal berkembang terutama ketik lesi arteriol dengan situs yang paling umum dari proses mikroangiopati di arteriol aferen. Pada lesi akut arteriol, edema dan proliferasi sel myointimal dicatat menyebabkan penyempitan atau pemusnahan lumen pembuluh darah. Nekrosis segmen dinding vaskular atau trombosis arteriol dengan deposisi di tempat kerusakan fibrin adalah mungkin. Proses kronis yang ditandai dengan akumulasi di dinding pembuluh darah dari serat kolagen, dan peregangan hiperplasia sel miointimalnyh memperoleh pengaturan konsentris asli menyerupai "bawang-kulit", yang menyebabkan oklusi fibrotik dari lumen pembuluh. Perubahan ini menyebabkan iskemia glomerulus sekunder dengan kolapsnya glomerulus, yang diwujudkan dengan pencabutan loop kapiler, penebalan dan kerutan pada dinding kapiler. Dengan obliterasi lengkap dari lumen arteriol, nekrosis glomerular berkembang. Kerusakan iskemik parah pada glomeruli dapat menyebabkan nekrosis korteks fokal. Tanda-tanda morfologi iskemia glomerular, sebagai aturan, digabungkan pada pasien dengan sindroma hemolitik-uremik atipikal dengan trombosis kapiler glomerulus. Pada lesi arteriolar, perubahan juga terjadi pada arteri arteri dan interlobar.

Purpura thrombocytopenic thrombotic ditandai dengan kekalahan tempat tidur mikrosirkulasi bukan hanya pada ginjal, tapi juga otak, jantung, pankreas, adrenal. Perubahan morfologi pada ginjal dengan thrombotic thrombocytopenic purpura serupa dengan tipe lesi arteriolar dalam sindrom hemolitik-uremik.

Dengan segala bentuk mikroangiopati trombotik, lesi glomerular bersifat fokal, dan sebagai aturan hanya sebagian segmen glomeruli yang terpengaruh. Fitur penting dari mikroangiopati trombotik adalah penebalan turbofan dan membran basal glomerulus yang dapat mensimulasikan lukisan glomerulonefritis mesangiokapiler. Mezangiolizis dan aneurisma dilatasi kapiler dan arteriol dari glomeruli dicatat dalam biopsi ginjal dari sejumlah kecil pasien dengan mikroangiopati trombotik. Pemeriksaan imunohistokimia untuk semua jenis mikroangiopati trombotik mengidentifikasi deposito fibrin di kapiler dan arteriol dari glomeruli, dengan trombotik trombositopenik purpura deposito IgG dapat dideteksi, ketika sindrom uremik-hemolitik - IgM dan C3 sepanjang dinding kapiler. Setelah menjalani bentuk akut mikroangiopati trombotik dapat mengembangkan fokus glomerulosklerosis segmental, yang biasanya terdeteksi pada pasien dengan hipertensi persisten panjang.

Klasifikasi mikroangiopati trombotik

I. Bentuk primer:

• Sindrom hemolitik-uremik
  • Khas
  • Atypical
  • Turun temurun
• Purpura thrombocytopenic trombotik
  • Tajam
  • Kronis berulang
  • Turun temurun

II. Bentuk sekunder yang terkait dengan: kehamilan dan persalinan (pre-eklampsia-eklampsia, sindrom HELLP)

• hipertensi ganas
• penyakit sistemik (systemic lupus erythematosus, scleroderma sistemik)
• sindrom antifosfolipid
• tumor ganas
• transplantasi organ dan jaringan
• Infeksi HIV
• terapi obat
• Penyakit dan kondisi lain (pankreatitis, glomerulonefritis,
• bypass aortocoronary, katup jantung buatan)

[1], [2], [3], [4]