Obat yang digunakan untuk stroke

TAP (aktivator plasminogen jaringan rekombinan, aktivase, alteplase)

Dosis untuk pemberian intravena - 0,9 mg/kg (tidak lebih dari 90 mg)

Aspirin

Diresepkan dengan dosis 325 mg/hari dalam bentuk tablet berlapis yang larut dalam usus. Dosis dikurangi menjadi 75 mg/hari jika terjadi ketidaknyamanan gastrointestinal yang parah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Ticlid)

Dosis lazimnya adalah 250 mg, diberikan secara oral 2 kali sehari bersama makanan. Tes darah klinis dengan jumlah trombosit dan jumlah sel darah putih dilakukan sebelum memulai pengobatan, kemudian setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama pengobatan. Selanjutnya, tes hematologi dilakukan sesuai indikasi klinis.

Klopidogrel (Plavice)

Diresepkan secara oral dengan dosis 75 mg sekali sehari.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipiridamol pelepasan diperpanjang (apreiox)

1 kapsul obat mengandung 25 mg aspirin dan 200 mg dipiridamol lepas lambat. Diresepkan 1 kapsul 2 kali sehari

[ 12 ]

Obat Heparin

Pemberian heparin intravena dalam dosis penuh dilakukan di bawah kendali waktu tromboplastin parsial (selama pengobatan indikator ini harus ditingkatkan 2 kali lipat dibandingkan dengan kontrol). Kontrol terbaik terhadap kadar antikoagulasi diberikan dengan infus heparin kontinyu menggunakan pompa infus dengan kecepatan 1000 unit per jam.

Pada pasien tanpa infark serebral yang sudah diketahui, heparin diberikan sebagai bolus dengan dosis 2500 hingga 5000 unit untuk mencapai efek yang lebih cepat. Waktu tromboplastin parsial harus diukur setiap 4 jam hingga indikatornya stabil. Karena risiko komplikasi hemoragik intrakranial pada pasien dengan infark, infus dimulai tanpa bolus awal. Risiko komplikasi hemoragik paling besar segera setelah bolus diberikan. Karena efek antikoagulan terjadi dengan cepat setelah pemberian obat secara intravena, terapi harus dipantau secara cermat dan disesuaikan dengan kebutuhan individu sebanyak mungkin untuk meminimalkan risiko komplikasi hemoragik. Jika tidak ada efek terapeutik dalam 4 jam pertama, laju infus harus ditingkatkan menjadi 1200 unit per jam.

Obat Warfarin (Coumadin)

Terapi dilakukan di bawah kendali Rasio Normalisasi Internasional (INR), yang merupakan analog waktu protrombin yang dikalibrasi. Pada pasien dengan risiko stroke tinggi (misalnya, dengan adanya katup jantung buatan atau emboli sistemik berulang), INR dinaikkan ke tingkat yang lebih tinggi (3-5). Pada semua pasien lainnya, INR dipertahankan pada tingkat yang lebih rendah (2-3).

Pengobatan dimulai dengan dosis 5 mg/hari, yang dipertahankan hingga INR mulai meningkat. INR harus dipantau setiap hari hingga stabil, kemudian setiap minggu dan terakhir setiap bulan. Setiap kali, dosis disesuaikan sedikit demi sedikit untuk mencapai nilai INR yang diinginkan.

Warfarin dikontraindikasikan pada kehamilan karena dapat menyebabkan beberapa malformasi janin dan lahir mati. Karena heparin tidak melewati sawar plasenta, heparin sebaiknya digunakan pada kasus-kasus di mana terapi antikoagulan mutlak diperlukan selama kehamilan.

Kehati-hatian yang ekstrim harus dilakukan saat meresepkan warfarin kepada pasien dengan kecenderungan pendarahan.

Bila menggunakan warfarin dalam jangka panjang, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan interaksi dengan obat lain: efektivitas warfarin dapat meningkat atau menurun akibat obat-obatan tertentu. Misalnya, sejumlah obat dapat memengaruhi metabolisme warfarin atau faktor pembekuan darah. Karena efek ini bersifat sementara, penyesuaian dosis warfarin berulang mungkin diperlukan bila mengonsumsi obat lain pada waktu yang sama.

Interaksi obat dapat menyebabkan situasi yang mengancam jiwa, jadi pasien harus memberi tahu dokter tentang obat baru yang mulai dikonsumsinya. Alkohol dan obat bebas juga dapat berinteraksi dengan warfarin, terutama obat yang mengandung vitamin K dan E dalam jumlah yang signifikan. Pemantauan laboratorium harus ditingkatkan hingga efek obat baru diketahui dan parameter pembekuan darah telah stabil.

Prospek pengobatan dengan agen antiplatelet dan warfarin

Meskipun aspirin mengurangi risiko stroke pada pasien yang pernah mengalami stroke atau TIA, banyak pasien masih mengalami stroke berulang meskipun telah menjalani pengobatan. Biayanya yang rendah dan profil efek sampingnya yang menguntungkan menjadikan aspirin sebagai obat pilihan untuk terapi jangka panjang pada pasien dengan risiko stroke yang tinggi. Pasien yang tidak dapat mentoleransi aspirin dapat diobati dengan tiklopidin atau klopidogrel. Jika dosis standar aspirin tidak dapat ditoleransi, kombinasi aspirin dosis rendah dan dipiridamol lepas lambat dapat digunakan. Klopidogrel dan kombinasi aspirin dan dipiridamol memiliki keunggulan dibandingkan tiklopidin karena profil efek sampingnya yang lebih menguntungkan.

Dalam kasus di mana stroke iskemik berulang atau TIA terjadi selama pengobatan aspirin, warfarin sering digunakan dalam praktik. Namun, praktik ini didasarkan pada kesalahpahaman bahwa aspirin harus mencegah stroke. Karena beberapa pasien resisten terhadap aspirin, lebih tepat untuk menggantinya dengan clopidogrel atau ticlopidine daripada warfarin.

Perlindungan saraf

Saat ini belum ada agen neuroprotektif yang efektivitasnya terhadap stroke telah terbukti secara meyakinkan. Meskipun banyak obat telah menunjukkan efek neuroprotektif yang signifikan dalam eksperimen, hal ini belum dibuktikan dalam uji klinis.

Pada iskemia jantung, terdapat strategi yang dikembangkan dengan baik yang secara bersamaan memulihkan perfusi dan melindungi miokardium dari kerusakan yang disebabkan oleh pasokan energi yang tidak mencukupi. Metode neuroprotektif juga ditujukan untuk meningkatkan resistensi sel otak terhadap iskemia dan memulihkan fungsinya setelah pemulihan pasokan darah. Terapi protektif pada iskemia jantung mengurangi beban pada jantung. Kebutuhan energi miokardium dikurangi dengan meresepkan agen yang mengurangi beban awal dan akhir. Perawatan tersebut membantu mempertahankan fungsi jantung lebih lama dan menunda perkembangan kekurangan energi dan kerusakan sel. Dapat diasumsikan bahwa pada iskemia serebral, penurunan kebutuhan energi juga dapat melindungi sel dari iskemia dan meningkatkan pemulihannya.

Dengan menciptakan model kultur jaringan iskemia serebral, menjadi mungkin untuk menetapkan faktor-faktor yang menentukan sensitivitas neuronal. Menariknya, faktor-faktor ini mirip dengan faktor-faktor yang penting untuk sensitivitas otot jantung.

Ketahanan terhadap cedera ditentukan oleh kemampuan untuk mempertahankan dan memulihkan homeostasis sel. Fungsi utama sel adalah mempertahankan gradien ion dan mengoksidasi "bahan bakar" sel untuk memperoleh energi. Diasumsikan bahwa reseptor NMDA memainkan peran kunci dalam perkembangan iskemia, karena saluran ion yang dikandungnya memungkinkan arus ion yang sangat besar untuk melewatinya saat terbuka. Selain itu, seperti yang ditunjukkan pada gambar, saluran ini permeabel terhadap natrium dan kalsium. Energi yang dihasilkan oleh mitokondria dalam bentuk ATP dikonsumsi oleh Na ⁺ /K ⁺ ATPase, yang memompa ion natrium keluar dari sel. Mitokondria melakukan fungsi penyangga sehubungan dengan ion kalsium, yang dapat memengaruhi status energi sel. Gambar tersebut tidak mencerminkan banyak interaksi yang berpotensi penting antara natrium, kalsium, sistem pembawa pesan kedua, dan proses penyediaan energi.

Struktur kompleks reseptor NMDA diwakili oleh tiga daerah bernomor. Daerah 1 adalah tempat pengikatan untuk ligan, neurotransmitter eksitatori glutamat. Daerah ini dapat diblokir oleh antagonis reseptor kompetitif, seperti APV atau CPR. Daerah 2 adalah tempat pengikatan dalam saluran ion. Jika daerah ini diblokir oleh antagonis nonkompetitif, seperti MK-801 atau cerestat, pergerakan ion melalui saluran akan berhenti. Daerah 3 adalah kompleks daerah modulasi, termasuk tempat pengikatan untuk glisin dan poliamina. Daerah yang sensitif terhadap oksidasi dan reduksi juga telah dijelaskan. Ketiga daerah ini dapat menjadi target untuk agen neuroprotektif. Gradien konsentrasi sejumlah ion, gangguan gradien kalsium tampaknya menjadi faktor terpenting yang menyebabkan kerusakan sel. Kontrol ketat atas proses oksidatif juga merupakan syarat untuk menjaga integritas struktur seluler. Gangguan homeostasis redoks dengan perkembangan stres oksidatif merupakan faktor terpenting dalam kerusakan sel. Diasumsikan bahwa stres oksidatif paling menonjol selama reperfusi, tetapi homeostasis seluler juga terganggu oleh iskemia itu sendiri. Radikal bebas, yang peningkatan kadarnya merupakan ciri khas stres oksidatif, muncul tidak hanya dalam proses reaksi oksidatif mitokondria, tetapi juga sebagai produk sampingan dari proses pensinyalan intraseluler. Dengan demikian, menjaga homeostasis kalsium dan tindakan untuk membatasi produksi radikal bebas dapat mengurangi kerusakan sel pada iskemia serebral.

Reseptor eputamat dan NMDA.

Salah satu faktor terpenting dalam kerusakan neuron adalah asam amino eksitatori, di antaranya asam glutamat (glutamat) merupakan yang terpenting. Senyawa endogen lain juga memiliki efek eksitatori, termasuk asam aspartat (aspartat), asam N-asetil-aspartil-glutamat, dan asam quinolinat.

Studi farmakologis dan biokimia telah mengidentifikasi empat keluarga utama reseptor asam amino eksitatori. Tiga di antaranya adalah reseptor ionotropik, yang merupakan saluran ion yang keadaannya dimodulasi oleh interaksi reseptor-ligan. Jenis keempat adalah reseptor metabotropik, yang digabungkan ke sistem pembawa pesan kedua melalui protein G.

Dari ketiga reseptor ionotropik, famili reseptor NMDA (N-metil-D-aspartat) telah dipelajari secara paling intensif. Jenis reseptor ini mungkin memainkan peran kunci dalam cedera neuronal, karena saluran ionnya permeabel terhadap natrium dan kalsium. Karena kalsium memainkan peran utama dalam perkembangan cedera seluler, tidak mengherankan bahwa blokade reseptor NMDA memiliki efek neuroprotektif dalam model eksperimental iskemia serebral pada hewan laboratorium. Meskipun ada bukti bahwa blokade reseptor asam amino eksitatori ionotropik lainnya dapat memiliki efek protektif dalam kultur jaringan dan model eksperimental stroke, hanya antagonis reseptor NMDA yang saat ini menjalani uji klinis skala besar. Mengingat peran penting asam amino eksitatori dalam fungsi otak, dapat diharapkan bahwa obat yang memblokir reseptor zat ini akan memiliki banyak dan, mungkin, efek samping yang sangat serius. Uji praklinis dan klinis menunjukkan bahwa meskipun agen ini memiliki efek negatif pada fungsi kognitif dan menyebabkan sedasi, mereka umumnya relatif aman, mungkin karena hanya ada sedikit reseptor asam amino eksitatori di luar SSP.

Dalam kasus otot jantung, mengurangi beban kerja sudah cukup untuk meningkatkan ketahanan miosit terhadap cedera. Tindakan yang cukup radikal, mirip dengan yang digunakan untuk melindungi jantung selama transplantasi, dapat dilakukan untuk tujuan ini. Namun, pendekatan ini memiliki keterbatasan, karena beban kerja tidak boleh dikurangi ke tingkat yang dapat membahayakan fungsi jantung. Di otak, tidak perlu memblokir semua sistem eksitatori dan menyebabkan koma untuk melindungi neuron dari iskemia. Tentu saja, tujuannya bukanlah untuk membuat neuron kebal terhadap iskemia, tetapi untuk meningkatkan ketahanannya terhadap efek negatif dari penurunan perfusi yang diakibatkan oleh oklusi arteri.

Ada banyak bukti dari kultur jaringan dan model hewan yang menunjukkan bahwa antagonis reseptor glutamat meningkatkan resistensi neuron terhadap cedera iskemik. Studi awal pada hewan didasarkan pada penciptaan iskemia global, yang mensimulasikan henti jantung. Dalam kasus ini, perfusi dikurangi ke tingkat yang sangat rendah untuk waktu yang singkat (kurang dari 30 menit). Dalam kasus ini, kerusakan terbatas pada area otak yang paling sensitif dan paling terlihat di hipokampus. Ciri dari model ini adalah sifat kerusakan neuron yang tertunda: neuron hipokampus tampak utuh selama beberapa hari setelah iskemia dan baru kemudian mengalami degenerasi. Sifat kerusakan yang tertunda memberikan kemungkinan untuk menyelamatkan neuron untuk beberapa waktu dengan memblokir reseptor glutamat. Dalam model ini, ditunjukkan bahwa iskemia disertai dengan peningkatan tajam kadar glutamat ekstraseluler. Kadar glutamat yang tinggi dapat memainkan peran penting dalam inisiasi cedera neuron. Namun, efek sampingnya juga dapat bertahan selama masa pemulihan, karena antagonis reseptor glutamat memberikan efek perlindungan bahkan ketika diberikan beberapa jam setelah episode iskemik.

Model yang lebih memadai untuk proses yang terjadi selama stroke adalah iskemia fokal, yang terjadi dengan menyumbat salah satu pembuluh darah. Antagonis reseptor glutamat juga terbukti efektif dalam model ini.

Kemungkinan cedera iskemik pada neuron di penumbra terjadi secara perlahan dengan latar belakang perfusi rendah, stres metabolik dan ionik yang disebabkan oleh aksi asam amino eksitatori, yang meningkatkan sensitivitas jaringan terhadap iskemia dan memperburuk defisit energi. Depolarisasi berulang neuron yang terekam di penumbra dan dikaitkan dengan pergerakan ion dan perubahan pH dapat berkontribusi terhadap kerusakan jaringan iskemik.

Penting untuk menentukan durasi periode sejak timbulnya gejala yang masuk akal untuk memulai pengobatan. Diketahui bahwa terapi trombolitik harus dilakukan sedini mungkin. Jika tidak, risiko komplikasi hemoragik meningkat tajam, meniadakan semua pencapaian reperfusi. Namun, durasi "jendela terapi" untuk agen neuroprotektif belum ditentukan. Dalam sebuah percobaan, durasi periode yang memungkinkan untuk mengurangi kerusakan neuronal bergantung pada model dan tingkat keparahan iskemia, serta pada agen neuroprotektif yang digunakan. Dalam beberapa kasus, obat hanya efektif jika diberikan sebelum timbulnya iskemia. Dalam kasus lain, kerusakan dapat dikurangi jika obat diberikan dalam waktu 24 jam setelah terpapar iskemia. Situasi klinis lebih kompleks. Tidak seperti kondisi standar dalam model eksperimental, tingkat oklusi pembuluh darah pada pasien dapat berubah seiring waktu. Ada juga risiko perluasan zona iskemik selama beberapa hari pertama setelah stroke. Dengan demikian, terapi yang tertunda mungkin akan melindungi area yang akan rusak dalam waktu dekat, daripada mempercepat pemulihan area yang sudah rusak.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Agen neuroprotektif

Bila perlindungan dipertimbangkan dalam konteks stres metabolik, menjadi jelas mengapa berbagai agen tersebut dapat mengurangi cedera sel iskemik dalam kultur jaringan atau hewan percobaan. Sejumlah zat dengan efek neuroprotektif saat ini sedang menjalani uji klinis, termasuk uji coba fase III.

Cerestat

Cerestat adalah antagonis reseptor NMDA non-kompetitif. Obat ini baru-baru ini diuji dalam studi fase III, tetapi dihentikan. Efek samping utama yang terkait dengan blokade reseptor NMDA adalah rasa kantuk dan tindakan psikotomimetik. Perlu diingat bahwa phencyclidine (zat psikoaktif yang menyebabkan penyalahgunaan) dan ketamin (anestesi disosiatif) juga merupakan antagonis reseptor NMDA non-kompetitif. Salah satu masalah terpenting yang terkait dengan pengembangan antagonis reseptor NMDA adalah menentukan dosis yang menghasilkan efek neuroprotektif tetapi bukan efek psikotomimetik.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefena)

Querven adalah antagonis reseptor opioid yang telah digunakan oleh dokter untuk memblokir efek opioid. Antagonis reseptor opioid memiliki efek neuroprotektif pada model hewan penderita stroke, mungkin karena kemampuannya untuk menghambat pelepasan glutamat.

[ 27 ], [ 28 ]

Waktu henti (lubeluzol)

Mekanisme kerja prosynap masih belum diketahui, meskipun telah terbukti melemahkan kerusakan kultur jaringan yang dimediasi oleh aktivasi reseptor glutamat.

[ 29 ]

Citicolin (sitidil difosfokol)

Tindakan citicoline tampaknya tidak terkait dengan penghambatan transmisi glutamatergik. Citicoline adalah zat alami yang berfungsi sebagai prekursor dalam proses sintesis lipid. Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa setelah pemberian oral, ia dimetabolisme terutama menjadi dua komponen - sitidina dan kolin. Pada tikus, citicoline yang diberikan secara oral mengubah komposisi lipid otak. Dalam uji klinis baru-baru ini yang dilakukan untuk menguji sifat neuroprotektif obat tersebut, obat tersebut tidak efektif jika diberikan dalam waktu 24 jam sejak timbulnya gejala.

Uji klinis double-blind terkontrol plasebo terkini pada pasien stroke juga gagal menunjukkan aktivitas neuroprotektif dari agonis reseptor GABA, klometiazol.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]