Obat yang Digunakan untuk Stroke

TPA (aktivator jaringan rekombinan plasminogen, activase, alteplase)

Dosis untuk pemberian intravena adalah 0,9 mg / kg (tidak lebih dari 90 mg)

Aspirin

Ini diresepkan dalam dosis 325 mg / hari dalam bentuk tablet dalam cangkang yang larut dalam usus. Dosisnya dikurangi menjadi 75 mg / hari dengan munculnya ketidaknyamanan gastrointestinal yang parah

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Tiklopidin (tiklid)

Dosis biasa 250 mg diberikan secara oral 2 kali sehari dengan makanan. Tes darah klinis dengan menghitung jumlah platelet dan menentukan formula leukosit dilakukan sebelum memulai pengobatan, maka setiap 2 minggu, 3 bulan pertama pengobatan. Pemeriksaan hematologi lebih lanjut dilakukan sesuai indikasi klinis

Clopidogrel)

Tetapkan di dalam dosis 75 mg sekali sehari

[9], [10], [11]

Aspirin / dipyridamole dengan pelepasan tertunda (apreioks)

1 kapsul mengandung 25 mg aspirin dan 200 mg dipyridamole pelepasan yang berkelanjutan. Tetapkan 1 kapsul 2 kali sehari

[12]

Heparin

Pemberian heparin secara intravena dalam dosis penuh dilakukan di bawah kendali waktu tromboplastin parsial (dengan latar belakang perlakuan parameter ini harus ditingkatkan 2 kali dibandingkan kontrol). Kontrol terbaik tingkat antikoagulan diberikan dengan infus heparin konstan dengan menggunakan pompa infus dengan kecepatan 1000 unit per jam.

Pada pasien tanpa infark serebral yang berkembang, untuk mendapatkan efek yang lebih cepat, heparin diberikan bolus dalam dosis 2.500 sampai 5000 unit. Waktu tromboplastin parsial harus diukur setiap 4 jam sampai indikator stabil. Sehubungan dengan risiko komplikasi hemoragik intrakranial pada pasien dengan infark, infus dimulai tanpa bolus awal. Risiko komplikasi hemoragik paling banyak terjadi setelah bolus diberikan. Karena setelah pemberian obat antikoagulan secara intravena terjadi dengan cepat, terapi harus dipantau dan dimaksimalkan dengan hati-hati untuk mengurangi risiko komplikasi hemoragik. Dengan tidak adanya efek terapeutik, laju infus harus ditingkatkan menjadi 1200 unit per jam dalam 4 jam pertama

Warfarin (coumadin)

Terapi dilakukan di bawah kendali International Normalized Ratio (MHO), yang merupakan kalibrasi analog dari waktu protrombin. Pada pasien dengan risiko stroke yang tinggi (misalnya dengan katup jantung buatan atau emboli sistemik rekuren), MHO disesuaikan ke tingkat yang lebih tinggi (3-5). Pada semua pasien lainnya, MHO dipertahankan pada tingkat yang lebih rendah (2-3).

Pengobatan dimulai dengan dosis 5 mg / hari, yang dipertahankan sampai MHO mulai meningkat. MHO harus dipantau setiap hari sampai stabil, dan kemudian mingguan dan akhirnya bulanan. Setiap waktu, untuk mencapai nilai MHO yang diinginkan, dosisnya diubah oleh jumlah kecil

Warfarin dikontraindikasikan pada kehamilan, karena dapat memicu banyak anomali perkembangan janin dan kelahiran mati. Karena heparin tidak melewati penghalang plasenta, dalam kasus di mana terapi antikoagulan benar-benar diperlukan selama kehamilan, preferensi harus diberikan kepadanya.

Perhatian yang ekstrem harus diperhatikan saat meresepkan warfarin ke pasien yang rentan terhadap perdarahan.

Dengan pengobatan yang berkepanjangan dengan warfarin, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan interaksi dengan obat lain: efektivitas warfarin dapat meningkat atau menurun akibat pengaruh obat tertentu. Misalnya, sejumlah obat dapat mempengaruhi metabolisme faktor warfarin atau penggumpalan. Karena efek semacam itu bersifat sementara, dengan pemberian obat-obatan lain secara bersamaan, mungkin perlu berulang kali memperbaiki dosis warfarin.

Interaksi obat dapat menyebabkan kondisi yang mengancam jiwa, sehingga pasien harus memberi tahu dokter tentang setiap obat baru yang mulai diminumnya. Produk alkohol dan over-the-counter juga dapat berinteraksi dengan warfarin, terutama sediaan yang mengandung sejumlah vitamin K dan E. Pemantauan laboratorium harus diperkuat sampai efek obat baru diketahui, dan indikator koagulasi darah tidak stabil.

Prospek untuk pengobatan dengan agen antiplatelet dan warfarin

Meski aspirin akan mengurangi kemungkinan stroke pada pasien yang pernah menderita stroke atau TIA sebelumnya, banyak pasien, meski berobat, masih memiliki goresan. Profil efek samping biaya rendah dan menguntungkan membuat aspirin menjadi obat pilihan untuk terapi jangka panjang pasien berisiko tinggi mengalami stroke. Pasien yang tidak mentolerir aspirin dapat diobati dengan ticlopidine atau clopidogrel. Dengan tolerabilitas yang rendah dari dosis standar aspirin, kombinasi aspirin dosis kecil dan slow-release dipyridamole dapat digunakan. Clopidogrel dan kombinasi aspirin dengan dipyridamole memiliki keuntungan lebih dari ticlopidine, karena profil efek samping yang lebih baik.

Jika pada latar belakang pengobatan dengan aspirin ada stroke iskemik berulang atau TIA, dalam praktiknya sering melakukan pengobatan dengan warfarin. Namun, praktik ini didasarkan pada anggapan salah bahwa aspirin harus mencegah goresan. Karena beberapa pasien resisten terhadap aspirin, lebih tepat untuk mentransfernya ke clopidogrel atau ticlopidine, daripada ke warfarin.

Nepoteksi

Saat ini, tidak ada obat neuroprotektif, keefektifannya jika terjadi stroke akan terbukti dengan meyakinkan. Meskipun dalam percobaan, banyak obat menunjukkan efek neuroprotektif yang signifikan, namun belum ditunjukkan dalam uji klinis.

Dengan iskemia jantung, ada strategi yang berkembang dengan baik yang sekaligus mengembalikan perfusi dan melindungi miokardium dari kerusakan yang disebabkan oleh pasokan energi yang tidak memadai. Metode neuroproteksi juga ditujukan untuk meningkatkan daya tahan sel otak terhadap iskemia dan memulihkan fungsinya setelah dimulainya kembali suplai darah. Terapi pelindung untuk iskemia jantung mengurangi beban pada jantung. Kebutuhan energi miokardium menurun seiring dengan penunjukan dana yang mengurangi pra- dan postnagruzku. Perlakuan semacam itu berkontribusi pada fakta bahwa fungsi jantung bertahan lebih lama dan memungkinkan untuk menunda pengembangan insufisiensi energi dan kerusakan sel. Dapat diasumsikan bahwa dalam kasus iskemia serebral, pengurangan kebutuhan energi juga mampu melindungi sel dari iskemia dan memfasilitasi pemulihannya.

Berkat penciptaan model iskemia serebral pada kultur jaringan, dimungkinkan untuk menetapkan faktor-faktor yang menentukan sensitivitas neuron. Penasaran bahwa faktor-faktor ini serupa dengan faktor yang penting untuk kepekaan otot jantung.

Ketahanan terhadap kerusakan ditentukan oleh kemampuan untuk melestarikan dan mengembalikan homeostasis seluler. Tugas utama sel adalah mempertahankan gradien ionik dan mengoksidasi "bahan bakar" seluler untuk menghasilkan energi. Disarankan agar reseptor NMDA memainkan peran kunci dalam pengembangan iskemia, karena saluran ion yang terkandung di dalamnya melewati arus ion besar melalui arus terbuka. Selain itu, seperti yang ditunjukkan pada gambar, saluran ini permeabel untuk natrium dan kalsium. Energi yang dihasilkan oleh mitokondria dalam bentuk ATP dikonsumsi oleh Na ⁺ / K ⁺ ATPase, yang memompa ion natrium dari sel. Mitokondria melakukan fungsi penyangga dengan ion kalsium, yang dapat mempengaruhi status energi sel. Angka tersebut tidak mencerminkan banyak interaksi yang berpotensi penting antara sodium, kalsium, sistem mediator kedua dan proses pasokan energi.

Struktur kompleks reseptor NMDA disajikan dalam bentuk tiga bagian bernomor. Bagian 1 adalah zona pengikat dengan glutamat neurotransmitter ligand-excitatory. Situs ini dapat diblokir oleh antagonis reseptor yang kompetitif, misalnya APV atau CPR. Situs 2 adalah zona pengikat di dalam saluran ion. Jika daerah ini diblokir oleh antagonis non-kompetitif, misalnya, MK-801 atau kestat, pergerakan ion melalui saluran berhenti. Bagian 3 adalah komplek situs modulator, termasuk situs pengikat dengan glisin dan poliamina. Daerah yang sensitif terhadap oksidasi dan reduksi juga dijelaskan. Ketiga area ini bisa menjadi target agen neuroprotektif, gradien konsentrasi sejumlah ion, pelanggaran gradien kalsium nampaknya merupakan faktor terpenting yang menyebabkan kerusakan pada sel. Kondisi untuk menjaga integritas struktur seluler juga merupakan kontrol yang ketat selama proses oksidatif. Gangguan homeostasis reduksi oksidasi dengan perkembangan stres oksidatif merupakan faktor terpenting kerusakan sel. Disarankan agar stres oksidatif paling terasa selama reperfusi, namun seluler adalah homeostasis yang juga terganggu oleh iskemia itu sendiri. Radikal bebas, peningkatan tingkat yang merupakan karakteristik stres oksidatif, timbul tidak hanya dalam proses reaksi oksidatif mitokondria, tetapi juga sebagai hasil sampingan dari proses pensinyalan intraselular. Dengan demikian, pemeliharaan homeostasis kalsium dan tindakan untuk membatasi produksi radikal bebas dapat melemahkan kerusakan sel dalam iskemia otak.

Reseptor senyawa dan NMDA.

Salah satu faktor terpenting kerusakan neuron adalah asam amino rangsang, yang glugamat (glutamat) sangat penting. Efek rangsang juga diberikan oleh senyawa endogen lainnya, termasuk asam aspartat (aspartat), asam N-asetil-aspartil-glutamat dan asam kuinolin.

Studi farmakologi dan biokimia telah mengidentifikasi empat keluarga reseptor utama untuk asam amino rangsang. Tiga di antaranya adalah reseptor ionotropika, yaitu saluran ion yang keadaannya dimodulasi oleh interaksi reseptor dengan ligan. Tipe keempat adalah reseptor metabotropik, yang digabungkan ke sistem mediator kedua dengan bantuan protein G.

Dari tiga reseptor ionotropika, keluarga reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartate) telah dipelajari secara intensif. Jenis reseptor ini dapat memainkan peran kunci dalam kerusakan neuronal, karena saluran ionanya permeabel terhadap sodium dan kalsium. Karena kalsium memainkan peran utama dalam pengembangan kerusakan seluler, tidak mengherankan bahwa blokade reseptor NMDA memiliki efek neuroprotektif pada model eksperimental iskemia serebral pada hewan laboratorium. Meskipun ada bukti bahwa blokade dan reseptor ionotropik lain dari asam amino rangsang dapat memberikan efek perlindungan pada kultur jaringan dan model stroke eksperimental, hanya antagonis reseptor NMDA yang saat ini menjalani uji klinis berskala besar. Mengingat peran penting asam amino eksitasi dalam berfungsinya otak, dapat diasumsikan bahwa obat yang menghalangi reseptor zat ini akan memiliki banyak efek samping yang mungkin sangat serius. Uji klinis dan praklinis menunjukkan bahwa walaupun obat ini memiliki efek negatif pada fungsi kognitif dan menyebabkan efek sedatif, obat ini umumnya relatif aman, kemungkinan karena reseptor asam amino rangsang di luar SSP sangat sedikit.

Dalam kasus otot jantung, untuk meningkatkan daya tahan miosit menjadi rusak, cukup untuk mengurangi beban kerja. Untuk tujuan ini, tindakan yang sangat radikal dapat dilakukan, serupa dengan yang digunakan untuk melindungi jantung selama transplantasi. Namun, pendekatan ini memiliki batas, karena beban tidak boleh dikurangi ke tingkat di mana fungsi jantung mungkin akan terasa. Di otak, tidak perlu untuk sepenuhnya memblokir semua sistem yang menarik dan memanggil seseorang untuk melindungi neuron dari iskemia. Tentu saja, tujuannya bukan untuk membuat neuron kebal terhadap iskemia, melainkan untuk meningkatkan ketahanan mereka terhadap efek negatif dari pengurangan perfusi akibat oklusi arteri.

Sejumlah besar bukti telah diperoleh pada kultur jaringan dan hewan percobaan, yang menurutnya antagonis reseptor glutamat meningkatkan resistensi neuron terhadap kerusakan iskemik. Penelitian hewan awal didasarkan pada penciptaan iskemia global yang mensimulasikan serangan jantung. Pada saat yang sama perfusi untuk waktu yang singkat (kurang dari 30 menit) dikurangi ke tingkat yang sangat rendah. Dalam kasus ini, kerusakan terbatas pada bagian otak yang paling sensitif dan paling mencolok di hippocampus. Keunikan model ini adalah sifat kerusakan neuron yang tertunda: neuron hippocampal dalam beberapa hari setelah iskemia tampak utuh dan baru kemudian merosot. Sifat lesi yang tertunda meninggalkan kemungkinan menyelamatkan neuron selama periode waktu tertentu dengan bantuan blokade reseptor glutamat. Pada model ini ditunjukkan bahwa dengan iskemia ada peningkatan tajam pada kadar glutamat ekstraselular. Tingkat glutamat yang tinggi dapat memainkan peran penting dalam memulai kerusakan neuron. Namun, efek buruknya juga dapat mempengaruhi periode pemulihan, karena antagonis reseptor glutamat memberi efek perlindungan bahkan bila diberikan beberapa jam setelah episode iskemik.

Model ischemia fokal, yang diciptakan dengan menyumbat salah satu pembuluh, lebih memadai untuk proses yang timbul pada stroke. Antagonis reseptor glutamat terbukti efektif pada model ini.

Mungkin, kerusakan iskemik neuron di daerah penumbra terjadi perlahan-lahan dengan latar belakang perfusi rendah, stres metabolik dan ionik yang disebabkan oleh aksi asam amino rangsang, yang meningkatkan sensitivitas jaringan terhadap iskemia dan memperparah defisit energi. Depolarisasi neuron berulang yang tercatat di daerah penumbra dan terkait dengan pengangkutan ion dan pergeseran pH dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan yang terdeformasi.

Penting untuk menentukan panjang periode dari timbulnya gejala, di mana masuk akal untuk memulai perawatan. Diketahui bahwa terapi trombolitik harus dilakukan sedini mungkin. Jika tidak, risiko komplikasi hemoragik meningkat secara dramatis, meniadakan semua pencapaian reperfusi. Namun, durasi "jendela terapeutik" untuk obat neuroprotektif belum ditentukan. Dalam percobaan, panjang periode di mana dimungkinkan untuk mengurangi kerusakan neuronal tergantung pada model dan tingkat keparahan iskemia, dan juga pada agen neuroprotektif yang digunakan. Dalam beberapa kasus, obat ini efektif hanya jika diberikan sebelum timbulnya iskemia. Dalam kasus lain, kerusakan dapat dikurangi jika obat tersebut diresepkan dalam waktu 24 jam setelah terpapar iskemia. Situasi klinis lebih rumit. Tidak seperti kondisi standar model eksperimen, pada pasien tingkat oklusi kapal dapat bervariasi sesuai waktu. Ada juga risiko perluasan zona iskemik selama beberapa hari pertama setelah stroke. Dengan demikian, terapi yang tertunda mungkin lebih melindungi zona yang akan terkena iskemia dalam waktu dekat, dan bukannya berkontribusi pada pemulihan area yang sudah rusak.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Agen neuroprotektif

Jika kita mempertimbangkan perlindungan dalam konteks stres metabolik, menjadi jelas mengapa agen yang berbeda tersebut dapat melemahkan kerusakan iskemik pada sel dalam kultur jaringan atau pada hewan percobaan. Saat ini, sejumlah zat dengan dugaan tindakan neuroprotektif menjalani uji klinis, termasuk Fase III.

Pendeta

CERESTAT adalah antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif. Obat ini baru saja diuji dalam penelitian Tahap III, namun obat ini dihentikan. Efek samping utama yang terkait dengan blokade reseptor NMDA adalah kantuk dan efek psikotimimetik. Perlu diingat bahwa phencyclidine (zat psikoaktif yang menyebabkan penyalahgunaan) dan ketamin (anestesi disosiatif) juga merupakan antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif. Salah satu masalah terpenting yang terkait dengan pengembangan antagonis reseptor NMDA adalah penentuan dosis yang memiliki efek neuroprotektif, namun bukan efek psikotimimetik.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Cerven adalah antagonis reseptor opioid, yang telah digunakan oleh dokter untuk memblokir efek opioid. Antagonis reseptor opioid memiliki efek neuroprotective pada model stroke pada hewan percobaan, mungkin karena kemampuannya untuk menghambat pelepasan glutamat.

[27], [28]

Downtime (lubeluzole)

Mekanisme kerja prosinup tetap tidak diketahui, meskipun terbukti melemahkan kerusakan jaringan jaringan, yang dimediasi oleh aktivasi reseptor glutamat.

[29]

Sitidiolin (sitidil diphosphhoholt)

Efek citicoline, tampaknya, tidak terkait dengan penghambatan transmisi glutamatergik. Citicoline adalah zat alami yang berfungsi sebagai prekursor dalam sintesis lipid. Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa setelah konsumsi dalam proses metabolisme, pada dasarnya dipecah menjadi dua bagian penyusun - sitidin dan kolin. Pada tikus, siticoline diberikan di dalam perubahan komposisi lipid otak. Dalam uji coba klinis baru-baru ini untuk memverifikasi sifat obat neuroprotektif, obat yang diberikan paling lambat 24 jam setelah timbulnya gejala tidak efektif.

Dalam percobaan klinis double blind baru-baru ini, penderita stroke juga gagal menunjukkan aktivitas neuroprotektif agonis reseptor GAON klonamiazol.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],