Pengobatan yang melindungi dari stres

Banyak kelompok obat farmakologis mempunyai efek perlindungan stres, yaitu perlindungan terhadap stres dalam derajat yang berbeda-beda, tetapi tidak semuanya, karena berbagai alasan, cocok untuk penggunaan profilaksis dan terapeutik dalam syok, karena pemberiannya kepada korban harus secara bersamaan memberikan solusi untuk beberapa masalah:

• perlindungan sistem saraf pusat dari dampak komponen mental trauma, termasuk penilaian diri terhadap tingkat keparahan kondisi, nasib masa depan seseorang, dan faktor sosial lainnya, menciptakan "kenyamanan psikologis" relatif bagi korban (efek ansiolitik dan sedatif, dan kemudian, jika perlu, efek antidepresan);
• pembatasan ekspresi reaksi neurovegetatif dan neuroendokrin adaptif standar, yang, di bawah tekanan berat dan dalam kondisi ketidakpastian pragmatis, diaktifkan dengan ketegangan maksimum, yang mengarah pada sejumlah manifestasi yang tidak diinginkan (peningkatan aktivitas jantung yang tidak memadai, kejang pembuluh resistif, penurunan kekebalan, ulserasi mukosa lambung dan usus, dll.);
• penghapusan kegembiraan, euforia, potensiasi aksi analgesik yang diberikan secara bersamaan atau berurutan.

Gagasan blokade neurovegetatif dalam (neuroplegia) pada berbagai tingkat regulasi fungsi vegetatif dan endokrin dalam syok pertama kali dikemukakan oleh G. Labori (1970). Gagasan ini dimaksudkan untuk menciptakan areaktivitas relatif organisme dengan bantuan "koktail litik", yang dasarnya adalah neuroleptik kuat dari kelompok fenotiazin yang baru ditemukan saat itu (klorpromazin atau largactil, aminozin). Tindakan psikosedatif sentralnya yang kuat dilengkapi dengan efek adrenolitik pada perifer; "koktail" tersebut juga mencakup antihistamin (diprazin atau difenhidramin) dan m-antikolinergik. Gagasannya adalah menggunakan neuroplegia untuk mematikan semua respons sentrogenik dan refleks berlebih yang tidak diinginkan terhadap trauma, untuk mengurangi tingkat proses metabolisme, suhu tubuh, konsumsi oksigen, dan dengan demikian memindahkan organisme ke tingkat energi fungsi dan reaktivitas yang rendah.

Namun, "neuroplegia dalam" disertai dengan efek negatif yang signifikan, termasuk memperburuk gangguan peredaran darah. Dalam bentuk ini, metode blokade neurovegetatif pada trauma yang menimbulkan syok tidak membenarkan dirinya sendiri. Tingkat antusiasme yang ekstrem terhadap metode ini dan kekurangan mendasar dari neuroleptik fenotiazin yang kuat (klorpromazin, tizersin, dll.) dengan efek alfa-adrenolitik perifer yang jelas dan tidak terkontrol, yang menyebabkan hipotensi arteri yang berbahaya dengan latar belakang defisit volume darah yang bersirkulasi (CBV) dan takikardia membahayakan gagasan tersebut. Selanjutnya, klorpromazin dalam dosis minimal (0,1-0,15 mg/kg) terkadang digunakan untuk mengatasi vasospasme dan gangguan mikrosirkulasi setelah pengisian defisit CBV.

Penggunaan neuroleptik sebagai psikosedatif dilanjutkan pada awal tahun 1970-an dengan diperkenalkannya turunan buterofenon, khususnya droperidol, ke dalam praktik klinis. Pada tahun 1959-1969, obat ini diperkenalkan ke dalam praktik anestesiologi dalam kombinasi dengan analgesik yang sangat kuat, fentanil, dalam bentuk metode "neuroleptanalgesia". Metode ini berbeda secara mendasar dari neuroplegia terutama dalam dua kualitas: neuroleptanalgesia tidak ditujukan untuk mengurangi proses vital; obat ini disebabkan oleh obat-obatan farmakologis yang tidak memiliki efek samping yang nyata seperti aminazin dan "koktail litik". Metode ini telah menyebar luas dan masih digunakan sebagai dasar untuk anestesi dangkal, khususnya, untuk memastikan intervensi darurat pada cedera yang menimbulkan syok. Neuroleptanalgesia telah dipelajari dengan sangat rinci oleh ahli anestesi dan resusitasi, dan komponennya, droperidol dan fentanyl, telah mulai digunakan secara khusus di klinik dan (lebih jarang) pada tahap pra-rumah sakit dalam memberikan bantuan kepada korban trauma, luka bakar, dan pasien dengan infark miokard.

Seperti fenotiazin, aksi neuroleptik dan antipsikotik sentral droperidol dikaitkan dengan sifat alfa-adrenolitik dopaminolitik, selain itu, droperidol memiliki efek antiserotonin sedang, tetapi hampir tidak memiliki aksi antihistamin sentral dan m-antikolinergik yang melekat sampai batas tertentu pada turunan fenotiazin. Jumlah sifat droperidol dinyatakan dalam bentuk efek psikosedatif "total" yang sangat kuat, keadaan ketidakpedulian total terhadap diri sendiri dan lingkungan sambil mempertahankan kesadaran dan sikap kritis, dalam hilangnya inisiatif dan motivasi. Dengan kata lain, aksi sentral droperidol dalam dosis yang cukup sangat mirip dengan fenotiazin dari kelompok sedatif. Droperidol lebih unggul daripada aminazin dalam sejumlah sifat, tetapi mungkin perbedaan yang paling penting adalah efek alfa-adrenolitik "lunak" pada dinding pembuluh darah. Oleh karena itu, jika tidak terjadi hipovolemia, hal itu tidak menyebabkan hipotensi berat, dan meredakan vasospasme reaktif dan penurunan sedang pada resistensi vaskular perifer total (TPR) bermanfaat.

Obat anti stres dari berbagai kelompok yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan syok

Sifat kegiatan	Aminazine, tizercin dan fetiazine lainnya	Droperidol dan butirofenon lainnya	Sibazon (seduxen) dan benzodiazepin lainnya	Natrium oksibutirat (dosis subnarkotik)
Efek sedatif umum	+++	+++++ Bahasa Indonesia	Bahasa Indonesia: ++	Bahasa Indonesia: ++
Disposisi antroplitik (pelindung stres) yang spesifik			+++	+
Amnesia anterograde	-	-	+	-
Potensiasi anestesi	+++	+++++ Bahasa Indonesia	Bahasa Indonesia: ++	Bahasa Indonesia: ++
Potensiasi analgesia	+++	+++++ Bahasa Indonesia	+	+
Potensiasi depresi pernapasan dengan analgesik	+++	+++	+	+
Efek hipnotis (anestesi umum) sendiri			Bahasa Indonesia: ++	+++
Perlindungan sistem kardiovaskular dari stres bedah	+	+	+++	+
Hipotensi arteri dengan penurunan volume darah yang bersirkulasi, risiko kolaps	+++++ Bahasa Indonesia	Bahasa Indonesia: ++	+	+
Efek antiemetik	Bahasa Indonesia: ++	+++	-	-
Efek perlindungan dalam pemodelan syok traumatis pada hewan	+	Bahasa Indonesia: ++	+++	Bahasa Indonesia: ++
Pencegahan kerusakan jaringan akibat stres			+++	+

Kandungan zat aktif dalam 1 ml larutan berbagai obat untuk neuroleptanalgesia (menurut TM Darbinyan, 1969)

Persiapan	Bahan aktif, mg/ml
Fentanil	0,05
Obat Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Inovatif (innovar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

Untuk penerapan neuroleptanalgesia, campuran yang terdiri dari obat neuroplegik dan analgesik juga telah diusulkan.

Penelitian telah menunjukkan bahwa campuran fentanyl dan droperidol dengan perbandingan 1:50 meningkatkan efek analgesik fentanyl dan mengurangi efek sampingnya (muntah, peningkatan tonus otot, dan sejumlah reaksi kolinergik lainnya). Namun, penggunaan obat-obatan seperti thalamonal atau innovan pada trauma dan syok tidak memiliki keuntungan khusus dibandingkan penggunaan agen farmakologis ini secara terpisah, karena farmakokinetik obat-obatan ini berbeda.

Kerugian umum neuroleptik adalah tidak adanya (atau intensitas rendah) efek ansiolitik selektif, sehingga tidak menekan "inti" patologis berupa rasa takut, kecemasan, dan emosi negatif. Penekanan respons somatik emosional dan neurogenik secara umum merupakan efek sekunder dari efek psikosedatif "total"-nya. Dalam dosis yang benar-benar digunakan dalam syok, serta dalam neuroleptanalgesia, jika tidak dilengkapi dengan anestesi, neuroleptik tidak menciptakan amnesia anterograde yang andal dan episode-episode yang dialami di unit perawatan intensif dan selama operasi tetap berada dalam ingatan pasien.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepin sebagai obat stres progresif

Pendekatan yang relatif baru dan mungkin paling progresif untuk melindungi tubuh dari stres dan konsekuensinya dalam trauma, infark miokard, dan situasi lain yang menimbulkan syok adalah penggunaan ansiolitik benzodiazepin. Perwakilan pertama dari kelompok besar ini (saat ini lebih dari 20 benzodiazepin digunakan di dunia) diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1960-1963 (Librium, Valium). Kemudian, dalam percobaan oleh banyak penulis, efek perlindungan turunan benzodiazepin dalam stres berat dan trauma yang menimbulkan syok ditunjukkan (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Durasi kerja obat (dalam menit) yang digunakan untuk neuroleptanalgesia (menurut TM Darbinyan, 1969)

Persiapan	Awal aksi		Maksimum		Lamanya
	V/m	Saya/V	V/m	Saya/V	V/m	Saya/V
Fentanil	5	0.5	15	2	45	30
Obat Droperidol	15	5	40	20	480	360

Ciri penting benzodiazepin adalah aksi ansiolitik selektifnya, yang praktis tidak ada pada neuroleptik, dan dengan peningkatan dosis - efek sedatif umum, antikonvulsan, analgesik yang menguatkan dan hipnotik (dari hipnotik hingga anestesi umum). Sifat-sifat ini disebabkan oleh aktivasi reseptor benzodiazepin khusus (BR), yang memfasilitasi transmisi efek pembatas fisiologis (dengan membuka saluran membran untuk ion C1) dalam sinapsis GABA-ergik penghambat. Ligand endogen reseptor ini belum ditetapkan secara tepat; mungkin merupakan peptida modulasi yang dilepaskan bersamaan dengan mediator oleh ujung GABA-ergik. Sebagai hasil dari efek modulasi peptida (atau benzodiazepin) pada kompleks reseptor GABA, transmisi sinyal penghambatan dalam sinapsis SSP secara signifikan difasilitasi dan ditingkatkan. Dengan demikian, dalam dosis sedang, benzodiazepin meningkatkan efisiensi transmisi penghambatan di otak yang secara fisiologis diperlukan dan termasuk di tempat dan saat tertentu. Penelitian oleh ahli neurokimia telah menunjukkan bahwa ini terutama merupakan interneuron akson pendek yang membatasi berbasis umpan balik di berbagai tingkat SSP (terutama dalam sistem emotiogenik limbik, di korteks serebral dan serebelum); diyakini bahwa 30 hingga 50% dari semua sinapsis otak bersifat penghambat GABA-ergik. Jika kita memperhitungkan sinapsis penghambat otak dengan transmisi yang berbeda (peptidergik, purinergik, serotonin, dll.), persentase ini meningkat secara signifikan. Dengan kata lain, di SSP pada berbagai tingkatan terdapat sistem penghambatan (akson pendek dan panjang) yang kuat dan bercabang yang dirancang untuk membatasi sinyal eksitatori yang berlebihan, membedakan dan mengidentifikasi sinyal yang signifikan. Justru penggunaannya dalam aktivasi ekstrem sistem aferen dalam kondisi trauma akibat syok yang merupakan cara farmakologis yang nyata untuk melindungi otak dan tubuh secara keseluruhan.

Berdasarkan analisis farmakologis, setidaknya ada dua jenis BR yang saat ini dibedakan. Reseptor tipe I terutama terlokalisasi dalam sistem limbik dan, tampaknya, di korteks serebral. Aktivasi mereka dikaitkan dengan efek ansiolitik dan tindakan antikonvulsan, sementara BR tipe II bertanggung jawab atas sifat sedatif, efek hipnotis, tampaknya tidak memiliki fungsi selektif seperti itu dan dapat berinteraksi dengan barbiturat. Ada alasan untuk percaya bahwa potensiasi analgesia dan anestesi, kadang-kadang depresi pusat pernapasan yang diamati juga disebabkan oleh interaksi obat dengan reseptor tipe II. Sifat-sifat benzodiazepin ini (kecuali untuk depresi pernapasan) tidak berlebihan dalam trauma syokogenik dan berguna dalam manifestasi sedang. Obat benzodiazepin agak berbeda satu sama lain dalam spektrum aktivitas farmakologis. Keuntungan penting dari mereka adalah kemampuan untuk secara bersamaan berfungsi tidak hanya sebagai sarana pencegahan syok pada tahap perawatan pra-rumah sakit, tetapi juga sebagai obat untuk sedasi dan bahkan anestesi di klinik. Berdasarkan sifat-sifat benzodiazepin inilah (sibazon - seduxen, diazepam paling sering digunakan) salah satu versi modern dari "anestesi seimbang" (tranquiloanalgesia, ataranalgesia) dibangun. Intinya, metode ini berbeda dari neuroleptanalgesia hanya dengan mengganti neuroleptik dengan ansiolitik. Namun, metode ini memberikan keuntungan tertentu tidak hanya dalam hal keamanan, tetapi juga memiliki sejumlah sifat tambahan yang bermanfaat: risiko hipotensi yang lebih rendah (tidak ada efek alfa-adrenolitik perifer). Namun, tidak mungkin untuk membangun anestesi bedah lengkap berdasarkan sibazon (serta droperidol): sifat hipnotisnya tidak cukup diekspresikan. Phenazepam juga tidak cocok untuk ini.

Salah satu obat yang paling menjanjikan untuk memandu korban melalui semua tahap perawatan medis, termasuk operasi darurat, dianggap sebagai Rohypnol (flunitrazepam), yang memiliki kualitas yang diperlukan untuk ini. Namun, ketiga zat tersebut - sibazon, phenazepam dan Rohypnol - memiliki durasi kerja yang signifikan (T0,5 dari 19 hingga 60 jam), yang membuat efeknya tidak terkendali dan menghilangkan depresi pasca-anestesi yang berlebihan atau sisa menghadirkan kesulitan yang signifikan. Depresi yang disebabkan oleh benzodiazepin tidak secara spesifik dan hanya sebagian berkurang oleh antagonis adenosin (teofilin atau aminofilin). Dalam beberapa tahun terakhir, antagonis benzodiazepin spesifik (anexate atau flumazenil) - turunan imidazol dari benzodiazepin - telah diperoleh dan berhasil diuji di klinik. Obat ini rendah toksik, andal dan menghilangkan semua efek benzodiazepin selama 3-5 jam. Dengan demikian, masalah penghentian efek psikodepresi berlebihan dari benzodiazepin dapat dianggap terpecahkan secara mendasar.

Aktivitas komparatif diazepam (sibazon) dan rohypnol (menurut Bergmann H., 1978)

Efek	Obat Diazepam	Rohipnol
Analgesik	-	-
Potensiasi analgesik	+	+++++ Bahasa Indonesia
Efek sedatif	+	+++
Hipnotik (efek anestesi umum)	-	-N-
Amnesia	+	Bahasa Indonesia: ++
Efek antikonvulsan	+	+++

Efek psikosedatif sedang dari obat golongan ini, tidak disertai gangguan hemodinamik tambahan, sebaliknya, melindunginya dari efek sentrogenik negatif, dapat bermanfaat dalam syok kardiogenik, pada korban yang gelisah dengan cedera mekanis dan luka bakar. Kerugian dari sibazon, phenazepam dan rohypnol termasuk ketidaklarutan dalam air. Penggunaan larutan pada propilen glikol disertai dengan iritasi jaringan dan dapat menyebabkan flebitis (3-5%). Kemungkinan memperoleh benzodiazepin yang larut dalam air tanpa sifat iritasi ditunjukkan dengan menggunakan midazolam sebagai contoh dan membuka jalan untuk penelitian lebih lanjut.

Dengan demikian, berdasarkan mekanisme kerja dan jumlah sifat farmakologis, turunan benzodiazepin saat ini lebih baik daripada agen pelindung stres lainnya dalam memenuhi persyaratan klinik sebagai komponen penting pencegahan syok kompleks pada tahap pra-rumah sakit, dalam terapi awal di unit perawatan intensif, dan juga sebagai komponen anestesi seimbang selama intervensi bedah darurat. Penemuan antidot khusus untuk benzodiazepin membuat penggunaannya lebih aman.

Pendekatan lain untuk pencegahan dan penanganan syok dengan agen neurotropik dikaitkan dengan penggunaan agonis langsung reseptor GABA (natrium oksibutirat, fenibut, pantogamma, dll.). Tidak seperti GABA sendiri, agonis ini menembus dengan baik melalui BBB dan menciptakan konsentrasi yang diperlukan di otak, dan tidak seperti benzodiazepin, agonis ini tidak menyebabkan "aktivasi selektif" reseptor GABA di tempat yang secara fisiologis dibenarkan saat itu, tetapi aktivasi yang meluas sebanding dengan dosis, menggantikan mediator alami. Hal ini memberikan gradasi efek psikosedatif yang berbeda dari sedasi ke anestesi; efek perlindungan stres memanifestasikan dirinya dengan latar belakang sedasi dan kurang selektif dibandingkan dengan pengenalan benzodiazepin.

Efek anti-syok dari natrium oksibutirat telah dipelajari lebih baik daripada yang lain dalam eksperimen dan studi klinis. Efek ini memanifestasikan dirinya dengan jelas dalam dosis narkotik yang lebih kecil dan dosis yang serupa. Dalam dosis ini, obat tersebut juga memiliki efek anti-hipoksia yang berbeda karena pembentukan pasangan redoks dalam sel karena konversi parsial oksibutirat menjadi asam suksinat semialdehida. Sifat anti-hipoksia oksibutirat memberikan kontribusi tertentu terhadap efek anti-syok. Secara umum, efek perlindungan stres dari natrium oksibutirat tidak selektif seperti benzodiazepin, dan sifat anti-syok dan anti-hipoksia lebih berkorelasi dengan sifat sedatif dan hipnotik umum.

[ 4 ], [ 5 ]