Patogenesis glikogenesis

Glikogenosis tipe 0

Glikogen sintase adalah enzim kunci dari sintesis glikogen. Pada pasien, konsentrasi glikogen dalam hati berkurang, yang menyebabkan hipoglikemia puasa, ketonomia dan hiperlipidemia sedang. Konsentrasi laktat pada perut kosong tidak meningkat. Setelah beban pencernaan, profil metabolik terbalik dengan hiperglikemia dan peningkatan kadar laktat sering terjadi.

Glikogenosis tipe I

Glukosa-6-fosfatase mengkatalisis reaksi akhir hidrolisis glukoneogenesis dan glikogen dan melakukan hidrolisis glukosa-6-fosfat sampai glukosa dan fosfat anorganik. Glukosa-6-fosfatase adalah enzim khusus di antara hati yang terlibat dalam metabolisme glikogen. Pusat aktif glukosa-6-fosfatase terletak di lumen retikulum endoplasma, yang mengharuskan pengangkutan semua substrat dan produk reaksi melalui membran. Oleh karena itu, kegagalan enzim atau substrat-transporter protein menyebabkan efek klinis dan biokimia yang sama: hipoglikemia bahkan pada kelaparan sedikit karena blokade glikogenolisis dan glukoneogenesis dan akumulasi glikogen di hati, ginjal dan mukosa usus, yang menyebabkan disfungsi organ-organ ini. Peningkatan kadar laktat dalam darah dikaitkan dengan kelebihan glukosa-6-fosfat, yang tidak dapat dimetabolisme menjadi glukosa dan oleh karena itu memasuki glikolisis, produk akhir adalah piruvat dan laktat. Proses ini selanjutnya dirangsang oleh hormon, karena tidak ada asupan glukosa ke dalam darah. Substrat lainnya, seperti galaktosa, fruktosa dan gliserin, juga membutuhkan glukosa-6-fosfatase untuk metabolisme glukosa. Dalam hal ini, asupan sukrosa dan laktosa juga menyebabkan peningkatan tingkat laktat dalam darah, hanya sedikit meningkatkan kadar glukosa. Stimulasi glikolisis menyebabkan peningkatan sintesis substrat gliserol dan asetil KoA - penting dan kofaktor untuk sintesis trigliserida di hati. Laktat adalah inhibitor kompetitif sekresi tubular ginjal dari urat, sehingga meningkatkan kandungannya menyebabkan hiperurisemia dan hypouricosuria. Selain itu, sebagai akibat dari penipisan fosfat intrahepatik dan dipercepat degradasi nukleotida adenin terjadi kelebihan asam urat.

Glikogenosis tipe II

Lysosomal aD-glucosidase terlibat dalam hidrolisis glikogen pada otot dan hati; ketidakcukupannya menyebabkan deposisi glikogen negodroliasi pada lisosom otot - otot jantung dan kerangka, secara bertahap mengganggu metabolisme sel otot dan menyebabkan kematian mereka, yang disertai dengan gambaran distrofi otot progresif.

Glikogenosis tipe III

Amylo-1,6-glukosidase terlibat dalam metabolisme glikogen pada titik cabang pohon "glikogen", yang mengubah struktur bercabang menjadi yang linier. Enzim bersifat bifungsional: di satu sisi, ia memindahkan satu blok residu glikosil dari satu cabang eksternal ke cabang lainnya (aktivitas oligo 1,4-1,4 glukantransferase), dan di sisi lain dilakukan hidrolisis ikatan 1,6-glukosid. Penurunan aktivitas enzim disertai dengan pelanggaran proses glikogenolisis, yang menyebabkan akumulasi struktur abnormal pada jaringan (otot, hati) molekul glikogen. Pemeriksaan morfologi hati menunjukkan, selain deposit glikogen, jumlah lemak dan fibrosis yang tidak signifikan. Pelanggaran proses glikogenolisis disertai hipoglikemia dan hiperketemia, dimana anak di bawah usia 1 tahun paling sensitif. Mekanisme pembentukan hipoglikemia dan hiperlipidemia sama dengan glikogenesis tipe I. Berbeda dengan glikogenosis tipe I, dengan glikogenosis tipe III, konsentrasi laktat pada banyak pasien berada dalam kisaran normal.

Glikogenosis tipe IV

Amylo-1,4: 1,6-glucantransferase, atau enzim percabangan, terlibat dalam metabolisme glikogen pada titik cabang pohon glikogen. Ini menghubungkan segmen sekurang-kurangnya enam residu glukosid berantai 1,4 glikogen dengan rantai glikogen "pohon" a-1,6-glikosidik. Mutasi enzim mengganggu sintesis glikogen normal - molekul bola yang relatif mudah larut. Bila enzimnya kurang, amilopektin yang relatif tidak larut disimpan di hati dan sel otot, yang menyebabkan kerusakan sel. Aktivitas spesifik enzim di hati lebih tinggi daripada pada otot, jadi bila kurang, gejala kerusakan sel hati terjadi. Hipoglikemia dengan bentuk glikogenosis ini sangat jarang terjadi dan hanya dijelaskan pada stadium akhir penyakit ini dengan bentuk hati klasik.

Glikogenosis tipe V

Tiga isoform dari glycogen phosphorylase diketahui - diekspresikan pada jaringan jantung / saraf, jaringan hati dan otot; mereka dikodekan oleh gen yang berbeda. G tipe glikogenosis dikaitkan dengan ketidakcukupan isoform otot enzim-myophosphorylase. Ketidakmampuan enzim ini menyebabkan penurunan sintesis ATP di otot akibat pelanggaran glikogenolisis.

Glikogenosis tipe VII

PFK adalah enzim tetramerik yang dikendalikan oleh tiga gen. Gen PFK-M dipetakan pada kromosom 12 dan mengkodekan subunit otot; gen PFK-L dipetakan pada kromosom 21 dan mengkodekan subunit hati; gen PFK-P pada kromosom 10 mengkodekan subunit sel darah merah. Dalam otot manusia dinyatakan hanya M subunit isoform PFK dan mewakili homotetramer (M4), sedangkan pada eritrosit yang mengandung M- dan L-subunit lima isoform: dua homotetramer (M4 L4) dan tiga isoform hybrid ( M1L3; M2L2; M3L1). Pada pasien dengan defisiensi PFK klasik, mutasi pada PFK-M menyebabkan penurunan aktivitas enzim dalam otot dan penurunan aktivitas dalam sel darah merah secara parsial.

Tipe Glikogenosis IX

Pembelahan glikogen dikendalikan di jaringan otot dan hati oleh serangkaian reaksi biokimia yang mengarah pada aktivasi fosforilasa. Riam ini mencakup enzim adenilat siklase dan fosforilase kinase (RNA). RNA adalah protein dekaheksamerik yang terdiri dari subunit a, beta, gamma, sigma; subunit alfa dan beta - subunit gamma, gamma - katalitik, subunit sigma (calmodulin) bertanggung jawab atas sensitivitas enzim terhadap ion kalsium. Proses glikogenolisis dalam hati mengatur glukagon, dan pada otot - adrenalin. Mereka mengaktifkan adenilat siklase terikat membran, yang mengubah ATP menjadi cAMP dan berinteraksi dengan subunit peraturan protein kinase tergantung cAMP, yang menyebabkan fosforilasi fosforilasi kinase. Activated phosphorylase kinase kemudian mengubah glycogen phosphorylase menjadi konformasi aktifnya. Proses inilah yang terpengaruh dalam perjalanan glikogenesis tipe IX.