Patogenesis lupus eritematosus sistemik

Sebuah ciri khas dari patogenesis lupus eritematosus sistemik - gangguan regulasi kekebalan tubuh, disertai dengan hilangnya toleransi imunologis terhadap antigen diri dan pengembangan respons autoimun dengan luas antibodi spektrum produktsirovaniem terutama untuk kromatin (nukleosom) dan komponen individu, dengan DNA asli dan histon.

Inti gangguan autoimun pada lupus eritematosus sistemik ada 2 proses yang saling terkait: aktivasi poliklonal limfosit B pada fase awal penyakit dan stimulasi T-dependent spesifik dari sintesis autoantibodi. Pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik, peningkatan jumlah sel B dicatat, yang berkorelasi dengan adanya hipergamaglobulinemia; proliferasi antigen-spesifik atau cacat bawaan dari subtipe spesifik mereka, mensintesis autoantibodi organ tertentu; penurunan jumlah pembunuh alami dan sel T penekan; peningkatan populasi sel CD4 ⁴ (pembantu); pelanggaran fungsi pensinyalan sel imun; hiperproduksi sitokin Th2 (IL-4, IL-6, IL-10); meningkatkan microchimerism janin

Telah ditetapkan bahwa aktivasi dan diferensiasi sel B diatur oleh stimulator limfosit B (b-lymphcyte stimulator - BlyS). Hal ini diyakini bahwa interaksi antara reseptor masing-masing dan BLyS milik superfamili (TNF), memainkan peran penting dalam patogenesis lupus eritematosus sistemik, seperti yang ditunjukkan dalam percobaan (pada tikus transgenik yang mengekspresikan BLyS mengembangkan sindrom lupus-seperti yang menyerupai lupus eritematosus sistemik pada manusia).

Link utama pada patogenesis lupus eritematosus sistemik secara genetis ditentukan atau disebabkan kerusakan apoptosis (kematian sel terprogram). Gangguan pembersihan sel apoptosis (sering dengan antigen nuklir diekspresikan di permukaannya) dan fragmennya menentukan akumulasi antigen seluler di jaringan darah dan target, yang memfasilitasi inisiasi respons kekebalan tubuh.

Perkembangan banyak gejala lupus eritematosus sistemik dikaitkan dengan kerusakan jaringan yang disebabkan oleh pembentukan antibodi dan pembentukan kompleks imun.

Pada kerusakan ginjal, kompleks imun mengandung antigen nuklir (termasuk DNA), antibodi antinuclear yang mengikat komplemen (IgGl, IgG3) dan AT terhadap DNA. Kompleks ini terbentuk di tempat tidur vaskular atau terbentuk di situ, di mana antibodi mengikat antigen nuklir yang terkait dengan komponen glomerulus atau antigen glomerulus asli. Membentuk deposit di mesangium atau lapisan subendotelial membran basal, kompleks imun mengaktifkan sistem pelengkap, yang mengarah pada pembentukan faktor kemotaktik dan migrasi leukosit dan sel mononuklear. Sel-sel ini memfungsikan kompleks imun dan melepaskan mediator (sitokin dan aktivator koagulasi darah) yang mendukung peradangan glomerulus. Proses peradangan kronis dapat menyebabkan perkembangan sklerosis dan pengurangan fungsi ginjal.

Dengan nefropati membran, endapan terbentuk di lapisan subepitel dan pelengkap diaktifkan di daerah yang terpisah dari sel yang bersirkulasi dalam darah oleh membran basal. Proteinuria pada pasien ini berkembang sebagai akibat kerusakan sel epitel, bukan peradangan aktif.

Kompleks imun juga terdeteksi saat imunofluoresensi atau mikroskop elektron di persimpangan kulit dermo-epidermal, pleksus koroid, dan lain-lain. Dalam perkembangan vaskulitis, trombositopenia, leukopenia, anemia, kerusakan otak organik mungkin memainkan peran antibodi terhadap berbagai antigen pada permukaan sel (lekosit, eritrosit, trombosit, sel neuron, dll.).

Peradangan kekebalan sistemik pada lupus eritematosus sistemik juga dapat dikaitkan dengan kerusakan endotelial, aktivasi leukosit dan sistem komplemen, yang sangat penting dalam kekalahan organ yang tidak dapat diakses terhadap kompleks imun, misalnya SSP.

Beberapa tahun terakhir ditandai dengan meningkatnya perhatian terhadap kelompok autoantibodi lain - antibodi antifosfolipid, serta antibodi sitoplasma antineutrofil. Yang terakhir ini dianggap sebagai salah satu mekanisme potensial kerusakan jaringan bersamaan dengan antibodi terhadap DNA. Mereka bereaksi dengan berbagai enzim sitoplasma, terutama dengan proteinase dan myeloperoxidase. Saat berinteraksi dengan yang terakhir, degranulasi neutrofil, yang menyebabkan kerusakan pada sel endotel, produksi oksida nitrat, meningkat. Kompleks imun, memperbaiki di jaringan, menyebabkan pengaktifan sistem pelengkap, migrasi neutrofil, mendorong pelepasan kinins, prostaglandin dan zat perusak jaringan lainnya. Proses ini, pada gilirannya, menyebabkan berbagai gangguan hemostasis, pengembangan sindrom DIC, trombositopenia imun, sindrom multiple microthrombogenesis, yang merupakan karakteristik dari lupus eritematosus sistemik.

Pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik, peningkatan kejadian apoptosis spontan limfosit darah dikombinasikan dengan kemampuan untuk memperbaiki dan memperbaiki tingkat cacat DNA yang lebih tinggi, dan jenis cacat DNA dapat menjadi sinyal stabil terhadap apoptosis; dengan kerawanan energi (ATP mengosongkan sel) apoptosis masuk ke nekrosis. Hal ini menunjukkan bahwa penghambat topoisomerase (etoposida) menginduksi hilangnya DNA untai ganda pada limfosit manusia yang tidak distimulasi, yang memicu mekanisme apoptosis limfosit.

Secara klinis, bentuk diskoid (terbatas, disebarluaskan) terutama sistemik (akut, subakut, jarang-kronis), yang terutama mempengaruhi organ dalam, dan perubahan kulit tidak selalu diamati. Antara mereka, bentuk peralihan adalah mungkin.

[1], [2], [3],

Discoid lupus erythematosus

Gejala utama penyakit ini adalah eritema, hiperkeratosis folikular dan atrofi kulit. Lokasi yang dipilih - orang di mana wabah dalam garis besar mereka sering menyerupai "kupu-kupu". Spesies klinis: sentrifugal eritema, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seboroik, verrucous, papillomatous, diskhromicheskaya, pigmen, hemoragik, tumor, tuberkuloid. B.M. Pashkov dkk. (1970) mengidentifikasi tiga bentuk lupus eritematosus pada mukosa mulut: khas, eksudatif-hiperemik dan erosif-ulseratif.

[4], [5], [6], [7]

Patomorfologi lupus eritematosus diskoid

Fitur histologis utama discoid lupus erythematosus adalah hiperkeratosis, atrofi Lapisan Malpighi, degenerasi hidropik dari sel-sel lapisan basal, edema dengan vasodilatasi, kadang-kadang ekstravasasi eritrosit dermis atas dan kehadiran fokus, terutama limfosit, menyusup, yang terletak terutama di sekitar pelengkap kulit. Perlu dicatat bahwa keberadaan semua fitur ini tidak selalu mungkin, apalagi, mendapatkan salah satu dari mereka mengarah ke penampilan varietas klinis beberapa bentuk lupus.

Pada periode akut penyakit ada edema tajam dermis, perluasan pembuluh darah dan limfatik, yang membentuk danau limfatik. Dinding kapiler bersifat edematik, terkadang bisa mengungkapkan fibrin, ekstravasat eritrosit, terkadang signifikan, mungkin dilakukan. Infiltrat inflamasi dan terutama karakter limfogistiosit dengan campuran granulosit neutrofil, terletak baik perivaskular maupun perifollikulyarno, sering menembus ke dalam vagina epitel rambut. Hal ini disertai dengan vakuolisasi sel basal, serta kelenjar sebasea, kolagen dan serat elastis di tempat infiltrasi, sebagai aturan, hancur. Perubahan epidermis bersifat sekunder dan pada tahap awal tidak terlalu terasa; hanya ada hiperparakeratosis kecil. Perubahan edematous dalam bentuk vacuolization sel lapisan basal, sebaliknya, dinyatakan secara signifikan dan merupakan tanda prognostik penyakit ini bahkan pada tahap awal proses.

Pada tahap kronis dari diskoid lupus erythematosus, perubahannya lebih terasa dan khas. Puffiness dari dermis menurun; Infiltrasi, melestarikan lokasi benturan dan perifollicular, terutama terdiri dari limfosit. Di antaranya ditemukan plasmosit. Folikel rambut bersifat atrofik, tidak ada rambut di dalamnya, di tempat mereka ada massa horny. Dinding kapiler menebal, dihomogenisasi. CHEC-positif Serat kolagen di bidang infiltrat juga. Seperti pada bentuk akut, serat plastik dengan fenomena kondensasi di daerah subepidermal hancur. Di epidermis - hiperkeratosis dengan adanya sumbatan horny pada lekukan dan mulut folikel rambut (follicular hyperkeratosis), serta pembengkakan dan vacuolisasi sel lapisan basal, yang bersifat patognomonik untuk penyakit ini. Lapisan Malpighian memiliki ketebalan yang berbeda, namun sebagian besar menipis dengan menghaluskan pertumbuhan epidermis. Sebagian besar sel epidermis terlihat edematous dengan nukleus pucat; sebagai suatu peraturan, hiperkeratosis yang ditandai dengan jelas, dengan bentuk warty - papilomatosis. Seringkali menemukan dua jenis hyaline atau koloid tubuh (corpuscle Sivatta) bulat atau oval, eosinofilik, dengan diameter 10 mikron. Taurus tipe pertama terbentuk sebagai hasil perubahan distrofi sel-sel epidermis, lebih sering terjadi pada lapisan dasarnya atau di papila dermis; tipe tubuh kedua muncul saat membran basal berubah. Kedua jenis gel hyaline CHIC-positif, diastase-resistant, memberikan reaksi imunofluoresensi langsung, mengandung IgG, IgM, IgA, pelengkap dan fibrin.

Varietas lupus eritematosus diskoid bergantung pada tingkat keparahan satu atau tanda penyakit lainnya. Dengan demikian, di eritematosa wabah lebih sering degenerasi hidropik dari sel-sel lapisan basal dan dermal edema, perdarahan memberikan hemoragik karakter fokus, penampilan di dermis atas sejumlah besar hasil melanin di inkontinensia itu mempengaruhi sel-sel epitel basal menyebabkan pigmentasi, dll

Bila bentuk tumornya histologis, hiperkeratosis ditemukan dengan fokal parakeratosis dan sumbat horny di muara melebar folikel rambut. Lapisan Malpighian bersifat atrofi, pada sel basal - distrofi vakuolar. Di dermis - edema dan telangiektasia yang diucapkan, infiltrat limfositik padat, terletak pada ketebalan dermis dan jaringan subkutan. Dalam infiltrate padat ini, selalu ada pusat reaktif yang disebut struktur getah bening, terdiri dari sel dengan nuklei kromatin besar dan buruk. Di pusat-pusat ini mungkin ada sel raksasa dan mitosis. Infiltrasi dengan fenomena epidermotropisme menyerang struktur folikel. Membran basal menebal, jaringan elastis diencerkan. Dengan imunofluoresensi langsung di zona membran basal, simpanan IgG, IgM ditentukan. Komponen C3 dan C1q dari komplemen.

Perubahan epidermal pada bentuk lupus eritematosus diskoid harus differenpirovat dari orang-orang di lichen planus, terutama diucapkan vacuolar distrofi lapisan dangkal dari epidermis dan terbentuk lepuh subepidermal. Dalam kasus ini, Anda harus memperhatikan perubahan karakteristik dari epidermis di lichen planus, outgrowths epidermal yang mengambil bentuk "gigi gergaji". Perubahan dalam dermis mungkin menyerupai limfosit Mordechai Spiegler-Fendt dan limfositik infiltrasi Esnera-Kanofa. Namun, dengan infiltrasi limfositik dan limfotsitomy menyusup ada kecenderungan ditempatkan di sekitar folikel rambut, di samping itu, pada penyakit ini di infiltrate sel yang belum matang sering, sementara limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt antara limfosit banyak histiosit, kadang-kadang dalam infiltrate menemukan pusat-pusat terang menyerupai pusat germenativnye dari getah bening folikel. Ketika limfoid infiltrasi Esnera-Kanofa dermal infiltrate berbeda Dari seperti pada tahap awal lupus. Dalam kasus ini diferensial diagnosis immunofluorescence mikroskop digunakan untuk mendeteksi imunoglobulin dan beredar tes deteksi LE-sel.

[8], [9],

Disfungsi lupus eritematosus

Lupus eritematosus diseminata ditandai oleh beberapa lesi, serupa dengan bentuk diskoid. Lebih sering daripada dalam bentuk diskoid, tanda-tanda keterlibatan organ dalam terungkap, ada probabilitas tinggi pengembangan proses sistemik.

Patomorfologi

Perubahannya jauh lebih terasa dibanding bentuk disko. Terutama dengan tajam mengungkapkan atrofi epidermis, degenerasi vakuolar sel lapisan basal dan edema dermis, yang dalam beberapa kasus menyebabkan pembentukan celah subepidermal dan bahkan lecet. Infiltrasi inflamasi memiliki karakter yang menyebar, komposisinya serupa dengan bentuk disko kronis. Perubahan fibrinoid lebih signifikan pada serat kolagen.

Histogenesis

Studi imunohistokimia infiltrasi limfositik pada lupus eritematosus diskoid dengan antibodi monoklonal menunjukkan bahwa mayoritas pasien memiliki makrofag epidermal OKT6-positif dan limfosit T yang aktif HLA-DP-positif. Pada dasarnya, jumlah CD4 + -populasi limfosit T terdeteksi, CD8 + -cells ditemukan terutama di epidermis di zona lesi keratinosit basal. Ini menunjukkan peran faktor genetik pada patogenesis lupus eritematosus diskoid. Jadi, V. Voigtlander et al. (1984) menemukan bahwa dalam bentuk keluarga penyakit ini, defisiensi C4 terdeteksi pada pasien dan pada keluarga yang sehat.

Deep Lupus Erythematosus

Deep lupus erythematosus (sinus lupus panniculitis) jarang terjadi, tidak cenderung beralih ke bentuk sistemik. Secara klinis ditandai dengan adanya satu atau beberapa formasi knob padat yang dalam, kulit yang tidak berubah atau stagnan-warna sianotik. Fokusnya terletak terutama di wilayah bahu, pipi, dahi, pantat, ada waktu yang lama, kalsifikasi memungkinkan. Setelah regresi, atrofi dalam kulit tetap ada. Biasanya mereka secara simultan mendeteksi ciri khas lupus eritematosus diskoid. Ini berkembang terutama pada orang dewasa, tapi juga bisa terjadi pada anak-anak.

Patomorfologi

Epidermis biasanya tanpa perubahan apapun, pada lapisan papiler dermis, infiltrat limfohistiositik perivaskular kecil. Di beberapa daerah, lobus lemak hampir seluruhnya nekrotik, homogenisasi dan hyalinosis dari serat kolagen stroma dicatat. Di dalamnya, di samping itu, ada fokus transformasi mukoid dan infiltrat limfohistiosit akut fokal, di antaranya sejumlah besar sel plasma, kadang-kadang granulosit eosinofilik. Daerah yang teridentifikasi terdiri dari sisa-sisa sel nekrotik. Kapal-kapal tersebut disusupi oleh limfosit dan histiosit, arteriol individu dengan fenomena nekrosis fibrinoid. Metode imunofluoresensi langsung menunjukkan endapan komponen pelengkap IgG dan C3 di zona membran basal epidermis dan epitel folikel.

[10], [11], [12], [13],

Lupus eritematosus sistemik

Lupus eritematosus sistemik adalah penyakit serius dengan kekalahan berbagai organ dan sistem internal (lupus-nefritis, polisarikit, artritis, dll.). Perubahan kulit bersifat polimorfik: jenis eritema sentrifugal, eritipelas, eritematosa, eritematosa-urtikarum, eritematoma-skuamosa, terlihat, unsur nodular. Ruamnya menyerupai demam merah, psoriatis, seboroik, toxicodermic, sering memiliki komponen hemoragik, kadang gelembung terbentuk, seperti eritema eksudatif multiforme. Kapilaritis pada kulit tangan, terutama di ujung jari, merupakan ciri khas. Ada leukopenia, hipergamlobulinemia, trombositopenia, imunitas seluler yang terganggu, sel LE, faktor antinuklear. Anak-anak yang ibunya menderita lupus eritematosus sistemik mungkin memiliki bintik eritematosa terbatas atau menyatu pada wajah selama masa bayi baru lahir, lebih jarang di bagian tubuh yang lain, biasanya menghilang menjelang akhir tahun pertama kehidupan dan meninggalkan dyschromia atau perubahan kulit atrofi. Dengan bertambahnya usia, anak-anak tersebut dapat mengembangkan lupus eritematosus sistemik.

Patomorfologi

Pada tahap awal proses, perubahan pada kulit tidak spesifik dan ringan. Kemudian pada fokus yang lebih berkembang, pola histologisnya menyerupai lupus eritematosus diskoid, namun dengan perubahan kolagen dan substansi dermis yang lebih nyata. Ada atrofi epidermis, hiperkeratosis ringan dan degenerasi vakuolar pada sel lapisan basal, edema tajam bagian atas dermis, sering terlihat ekstravasasi eritrosit, infiltrat limfohistiositik perivaskular. Pada fokus edematous dan eritematosa yang tajam, endapan fibrin ditemukan dalam bentuk massa eosinofilik homogen, terletak baik di substansi dasar maupun di sekitar kapiler (fibrinoid). Massa serupa dapat ditemukan lebih dalam, di antara serat kolagen yang bengkak dan homogen. Pembauran histiosit dan fibroblas yang membaur dicatat. Untuk lupus eritematosus sistemik, pembengkakan mukoid dari substansi utama dermis, serat kolagen dan dinding pembuluh adalah karakteristiknya. Pada tahap pembengkakan mukoid, serat kolagen menebal, memperoleh warna basofilik, pewarna picrofuxin kuning, biru toluidin sampai merah muda (metachromasia). Kemudian, disorganisasi jaringan ikat yang lebih dalam terjadi - pembengkakan fibrinoid, yang didasarkan pada penghancuran kolagen dan zat interselular, disertai dengan pelanggaran tajam permeabilitas vaskular. Serabut yang berubah diwarnai dengan azan berwarna merah, yang karena adanya impregnasi dengan protein plasma, terkadang dengan campuran fibrin, mereka secara tajam mengandung argyrophilic dan memberikan reaksi Schick yang diucapkan. Perubahan fibrinoid juga bisa terjadi di dinding pembuluh darah. Perubahan serupa terjadi pada lapisan lemak subkutan, dimana distrofi mukoid fokal berkembang dengan infiltrasi limfositik reaktif. Trabeculae, memisahkan lobulus jaringan adiposa, menebal, edematous, dengan fenomena penghentian fibrinoid. Perubahan pada jaringan subkutan serupa dengan lupus eritematosus merah tua dan disebut "lupus-panniculitis". Pagmonognomichnymi adalah perubahan pembuluh darah pada kulit, yang serupa dengan organ internal. Beberapa peneliti mencatat vaskulitis destruktif proliferatif pada lupus eritematosus sistemik dengan infiltrasi dinding vaskular dengan limfosit, plasmosit dan histiosit, pada beberapa di antaranya - fenomena sklerosis dan pycnosis. V.V. Serov dkk. (1974), mempelajari pembuluh darah dengan mikroskop elektron, menemukan perubahan yang signifikan pada membran basal kapiler glomerulus ("transformasi membran") yang terkait dengan adanya deposit subendotel kompleks imun. Dalam beberapa kasus, gambaran histologis vaskulitis leukoklastik dicatat. Terutama pada fokus seperti urticaro. Gejala sesekali atrofi pada lupus eritematosus sistemik sangat mirip secara klinis dan histologis dengan atrofi papulosis ganas pada Legos.

Letusan erupsi lupus eritematosus sangat sulit dibedakan dari berbagai dermatosis bulosa, terutama jika jalannya lupus merah relatif tenang. Diferensiasi dari pemphoid hanya dapat didasarkan pada data imunohistokimia. Dengan metode imunofluoresensi langsung, endapan komponen pelengkap IgG dan C3 terletak secara linear pada membran dermoepidermal, yaitu di pelat dasar, dan tidak di lamina lucida. Dalam sebuah studi immuno-elektronik, endapan IgA dan IgG ditemukan di dekat membran basal di zona fibril pemasangan, yang merupakan karakteristik lupus eritematosus sistemik.

Secara histologis, epidermis bersifat atrofi, hiperkeratosis dengan sangkar tanduk di mulut folikel rambut, vacuolasi sel lapisan basal. Derminya edematous tajam, terutama di bagian atasnya dengan formasi di tempat lecet ini diisi filamen fibrin. Perubahan serupa diamati di dekat folikel rambut atrofik.

Histogenesis

Seperti disebutkan, lupus - penyakit autoimun, dalam hal ini terungkap baik humoral dan sel T (cacat dari T-supresor sel) gangguan. Antigen dapat melayani berbagai jaringan dan sel struktur .: Collagen, DNA, RNA, nucleoproteins, histon, cardiolipin, ribosom, dll Sebagian diagnostik antibodi penting terhadap DNA. Hal itu terungkap bahwa penentuan antibodi terhadap DNA terdenaturasi (ssDNA) - metode yang sangat sensitif, dan terhadap DNA asli (nDNA) - metode yang lebih spesifik, tapi kurang sensitif patognomonik untuk SLE. Dengan kurang frekuensi dan variabilitas tergantung pada bentuk dan aktivitas proses diidentifikasi antibodi untuk ribonucleoproteins nuklir dan sitoplasma kecil (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)). Pembentukan kompleks imun disimpan dalam dinding pembuluh kecil dan untuk membran basal dari epidermis, penghambatan T-limfosit, terutama karena aktivasi T-supresor sel B, asosiasi dengan penyakit autoimun lainnya, termasuk kulit (dermatitis herpetiformis Duhring, pemfigoid), juga mendukung pengembangan peradangan di kulit pada penyakit ini atas dasar kekebalan tubuh. Selain itu, BS Andrews et al. (1986) ditemukan dalam lesi penurunan jumlah makrofag epidermal, mengurangi ekspresi HLA-DR-antigen pada permukaan sel epitel dan prevalensi di antara sel-sel menyusup sel T-helper, peningkatan jumlah makrofag mononuklear dengan deteksi sesekali B-sel. Alasan untuk penampilan autoantibodi belum ditetapkan. Tentang peran kecenderungan genetik dengan autosomal kemungkinan pewarisan dominan menunjukkan kasus keluarga, termasuk perkembangan penyakit pada anak kembar, yang eritematosus asosiasi lupus dan bentuk individu dengan penanda genetik tertentu, seperti HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., defisiensi herediter komponen pelengkap tertentu, terutama C2 dan C4, deteksi gangguan kekebalan tubuh di kerabat yang sehat. Hal ini diasumsikan peran infeksi kronis, munculnya self-antigen di bawah pengaruh radiasi ultraviolet dan efek samping lainnya, obat-obatan (gidrolizina, procainamide, izotiazid, penisilamin, griseofulvin, reserpin, metildopa, kontrasepsi, dll), kehadiran mutasi pada sel-sel induk dari seri limfoid genetik individu yang memiliki kecenderungan. Signifikansi gangguan metabolisme nukleotida. Hal ini dicatat pada terjadinya gangguan disfungsi neuroendokrin, dan hipofungsi adrenokortikal terutama hyperestrogenia. VK Podymov (1983) memberikan nilai dasar insufisiensi N-asetiltransferase dan penghambatan liziloksilazy. Mungkin, mungkin salah satu faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan lupus eritematosus sistemik, dipicu oleh obat-obatan. Gaya subakut kulit lupus eritematosus dapat mengalir sindrom paraneoplastic.