Patogenesis tuberkulosis

Perkembangan peradangan tuberkular bergantung pada reaktivitas tubuh dan keadaan kekuatan proteksinya, virulensi tuberkulosis mycobacteria dan durasi persistensi mereka di paru-paru. Tindakan berbagai faktor dalam proses infeksi dapat menjelaskan berbagai macam respon jaringan dan sel dari bagian pernafasan, di mana perubahan spesifik digabungkan dengan perubahan nonspesifik yang mempengaruhi manifestasi dan hasil dari proses utama.

Setiap tahap merupakan kompleks kompleks penyusunan ulang struktur berbagai sistem tubuh dan organ pernafasan, disertai dengan pergeseran dalam proses metabolisme yang mendalam, intensitas reaksi metabolik dari bagian pernapasan, tercermin dalam keadaan morfofungsional dari unsur seluler dan nonselular. Penting untuk mempelajari mekanisme paling awal pengembangan peradangan tuberkulosis yang terjadi dalam beberapa tahun terakhir.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Gangguan mikrosirkulasi dan kondisi penghalang udara-darah

Sudah sehari setelah suntikan mycobacterium tuberkulosis intravena ke tikus paru-paru, perubahan tempat tidur mikrosirkulasi terjadi: adalah mungkin untuk mengamati pelebaran profil jaringan kapiler vaskular, sludging eritrosit dengan susunan parietal leukosit polimorfonuklear. Analisis mikroskopis elektron dari lapisan endothelial kapiler paru menunjukkan aktivasi permukaan sel luminal, tanda perkembangan edema intraselular dengan gangguan vesikel mikropinositosis dan fusi ke dalam vakuola besar. Situs sitoplasma edematous dan tercerahkan dari endotheliocytes di tempat-tempat membentuk pembengkakan sabotiform yang berbeda dalam jumlah dan ukuran pada kelompok-kelompok yang berbeda. Dalam beberapa kasus, pengelupasan lokal dari proses sitoplasma mereka dari lapisan dasar yang mendasar diamati, melonggarkan dan menebal yang terakhir.

Terlepas dari rute pemberian dari Mycobacterium tuberculosis dalam semua percobaan model pertama 3-5 hari diamati peningkatan penghalang darah permeabilitas, yang dibuktikan dengan akumulasi cairan di interstitium, pengembangan edema intraseluler tidak hanya endotel tetapi juga alveolocytes tipe 1 (A1). Perubahan mempengaruhi proses sitoplasma mereka, di mana muncul area sitoplasma edematik yang tercerahkan dan tercerahkan, yang mampu menonjol ke dalam ruang intra-alveolar.

Di bidang Mycobacterium tuberculosis dan generalisasi pembentukan fokus pneumonia agregat primer mononuklear granulomatosa dan leukosit polimorfonuklear A1 ditentukan dengan sangat menebal, kadang-kadang menghancurkan proses sitoplasma, sebuah bagian telanjang membran basal. Pada banyak alveolosit pembengkakan mikrovillis apikal tipe 2 (A2) terjadi. Perluasan profil mitokondria yang tidak merata dan jaringan sitoplasmik. Hiperhidrasi epitel alveolar kadang disertai pelepasan cairan, protein plasma dan unsur seluler peradangan ke dalam ruang intra-verteks.

Studi mikrosirkulasi modern telah memungkinkan untuk menetapkan peran utama sistem vaskular dalam pengembangan fase awal peradangan. Dirangsang oleh sitokin, endotelium mengeluarkan zat aktif secara biologis - molekul perekat (selektif integrin). Berbagai mediator (metabolit asam arakidonat) dan faktor pertumbuhan, radikal oksigen, oksida nitrat, dan lain-lain, yang memberikan interaksi antara endotelium dan leukosit polimorfonuklear, dan antara unsur seluler inflamasi lainnya. Telah ditetapkan bahwa L-selectin memediasi efek "rolling neutrophil" yang disebut. Adalah tahap awal adhesi sel-sel ini ke endotelium. Spesies lain dari selectin adalah P-selectin - setelah terpapar sel endotel, metabolit histamin atau oksigen ditranslokasi ke permukaannya, yang memfasilitasi adhesi neutrofil. E-selectin juga terdeteksi pada permukaan sel endotel cytokine-activated; Dia terlibat dalam proses interaksi endotelium venula postcapillary dengan limfosit-T.

Sitokin diisolasi oleh mono dan polynuclei, menyebabkan penataan ulang struktur sitoskeleton sel endotel, yang menyebabkan pengurangan dan peningkatan permeabilitas kapiler. Pada gilirannya, bagian dari leukosit polimorfonuklear melalui dinding pembuluh darah dapat disertai oleh kerusakan dan peningkatan permeabilitas protein cair dan plasma, dan perubahan komposisi atau aktivitas molekul perekat menyebabkan peningkatan migrasi monosit dan limfosit, yang memastikan perkembangan lebih lanjut dari reaksi inflamasi. Muncul di organ pernafasan sebagai respons terhadap pengenalan mycobacterium tuberculosis, ini mempengaruhi semua struktur bagian pernafasan.

Selama pembentukan dan pematangan granul tuberkulum, mis. Pada tahap kedua perkembangan suatu proses tertentu, gangguan pada struktur septa interalveolar tumbuh. Edema, proliferasi sel dan fibrilogenesis di interstitium secara signifikan mengubah keadaan morfofungsional epitel pernafasan, terutama di dekat fokus reaksi inflamasi. Pelanggaran kondisi lingkungan mikro dan fungsi vital alveolocytes mempengaruhi keadaan fungsional penghalang udarag dan pertukaran gas paru-paru.

Seiring dengan perubahan yang telah dicatat dalam septa interalveolar di zona edema, perhatian tertarik pada perubahan destruktif yang diucapkan pada epitel alveolar, yang dapat ditelusuri pada tingkat yang cukup jauh. Mereka mempengaruhi kedua jenis alveolocytes dan memiliki satu directionality - pembengkakan organel intraselular, yang menyebabkan gangguan fungsi, dan kemudian ke kematian sel. Fragmen alveolosit yang hancur. Termasuk A2, dapat dideteksi dalam kandungan intra-alveolar. Elemen makrofag, leukosit polimorfonuklear, serta sejumlah besar eritrosit dan eosinofil, yang mencerminkan permeabilitas jaringan kapiler yang tinggi berada di sini. Di antara sel yang hancur menentukan filamen fibrin dan konglomerat mereka.

Pada alveoli yang mempertahankan udara, juga memungkinkan untuk mengamati tanda-tanda pembengkakan struktur jaringan dan seluler septa interalveolar. Selain itu, pada permukaan epitel alveolar, pembentukan gelembung terjadi, yang mencerminkan tahap awal penghancuran penghalang udarag dan "banjir" alveoli. Pada tahap akhir dari peradangan TBC mengamati peningkatan progresif dalam perubahan degeneratif dan destruktif dalam komponen struktural dari bagian terminal dari paru-paru, terutama di bidang parenkim paru yang berbatasan fokus nekrotik caseous atau fokus tuberkulosis pneumonia. Gangguan saluran mikrosirkulasi tersebar luas.

Transcapillary transition protein plasma darah berkontribusi masuk ke interstitium kompleks imun imun bersirkulasi ringan (CIC), yang memfasilitasi perkembangan reaksi imunopatologis imunologis dan sekunder di dalamnya. Peran yang terakhir dalam patogenesis tuberkulosis terbukti, dan ini disebabkan oleh deposisi intrapulmoner dari CEC. Cacat dalam sistem fagosit, ketidakseimbangan dalam produksi sitokin. Mengatur interaksi antar sel.

Daerah parenkim paru udara dikurangi menjadi 30% dari area potongan, daerahnya bergantian dengan daerah edema intra alveolar yang diucapkan, distoksi dan atelektasis, pembesaran emfisema alveoli. Meskipun sifat progresif dari pembengkakan tuberkular yang tidak diobati, proses regeneratif-regeneratif terjadi di parenkim paru yang bebas dari fokus. Seperti yang telah ditunjukkan oleh penelitian kami, di zona perifokal peradangan, aktivitas fungsional A2 terutama ditujukan untuk menjaga integritas epitel alveolar, memulihkan populasi A1 yang paling peka terhadap tindakan faktor proses tuberkulosis. Fakta bahwa A2 berpartisipasi dalam proses regenerasi sebagai sumber seluler epitel pernafasan sekarang diterima secara universal. Peningkatan aktivitas proliferasi A2 yang signifikan pada zona ini ditunjukkan dengan deteksi 6-10 alveolosit muda di dekatnya, "tunas pertumbuhan" dengan jenis struktur nukleus yang berkembang dengan baik, kandungan mitokondria yang signifikan dalam sitoplasma dan polifosom, dan sejumlah kecil butiran sekretori. Terkadang di sel ini Anda bisa melihat gambaran mitosis. Pada saat yang sama, alveolocytes tipe menengah, yang mencerminkan transformasi A2 menjadi A1, sangat jarang terjadi. Memelihara fungsi pertukaran gas organ ini disebabkan oleh hipertrofi alveoli, pembentukan titik pertumbuhan dan transformasi A2 di A1 di daerah terpencil parenkim paru. Di sini, tanda ultrastruktur fungsi sekretori aktif A2 diamati.

Data ini berkorelasi dengan hasil pemeriksaan mikroskopis elektron epitel alveolar dalam bahan operasi. Pada pasien dengan fokus penyembuhan infeksi tuberkulosis, struktur adenomatous terbentuk yang menyerupai alveolar. Sel-sel yang melapisi mereka memiliki ultrastruktur A2, yang menyimpan butiran sekretori tunggal. Ini adalah karakteristik bahwa transformasi A2 menjadi A1 tidak terjadi (tidak ada alveolosit tipe intermediate yang terdeteksi), yang tidak memungkinkan untuk menghubungkan struktur ini dengan alveoli yang baru terbentuk, seperti yang dicatat oleh beberapa penulis.

Proses pemulihan epitel pernafasan, pembentukan alveolosit tipe transisi, diamati hanya pada parenkim paru yang lebih jauh, dimana proliferasi alveolosit nodular sesuai dengan pertumbuhan ginjal ditentukan. Di sini, fungsi pertukaran gas utama paru-paru direalisasikan, sel-sel penghalang darah-udara memiliki ultrastruktur yang berkembang dengan baik dengan sejumlah besar venikel mikropinositosis.

Studi tentang berbagai model peradangan tuberkulosis telah menunjukkan bahwa perkembangan di paru-paru peradangan spesifik tidak hanya terkait dengan perubahan destruktif tertentu di bagian pernafasan secara langsung pada fokus infeksi, namun juga mempengaruhi keseluruhan parenkim paru, di mana tanda-tanda gangguan mikrosirkulasi diamati. Peningkatan permeabilitas pembuluh darah septa interalveolar. Dengan perkembangan proses inflamasi, fenomena edema meningkat, yang mempengaruhi kondisi alveolosit, terutama A1. Lumens alveoli banyak sebagian atau seluruhnya diisi dengan unsur-unsur cairan dan seluler peradangan. Perubahan hipoksia dan fibrotik septa interalveolar tercermin dalam fungsi pertukaran gas penghalang udara-darah, menyebabkan perkembangan insufisiensi pernafasan dan kematian hewan percobaan.

[7], [8], [9], [10]

Peran makrofag paru-paru

Makrofag paru-paru adalah komponen dari satu sistem fagosit mononuklear, yang berasal dari sel induk polypotent sumsum tulang. Saat membagi sel punca, prekursor monokrom, monoblas dan promonosit, diproduksi. Monosit beredar di darah dan sebagian keluar ke jaringan interstisial paru-paru, di mana untuk beberapa waktu mereka mungkin berada dalam keadaan tidak aktif. Dengan adanya induser diferensiasi, mereka diaktifkan, berpindah ke permukaan epitel pernapasan dan bronkial, di mana beberapa tahap pematangan berlangsung, berubah menjadi makrofag alveolar dan bronkial. Fungsi utama sel ini adalah fungsi penyerapan, yang berhubungan dengan kemampuan fagositosis mereka terhadap material asing. Menjadi salah satu faktor ketahanan alami tubuh, mereka melindungi daerah paru-paru yang pertama kali bersentuhan dengan mikroba dan agen abiogenik, yaitu. Menjaga sterilitas lapisan epitel paru-paru sepanjang seluruh tubuhnya. Sebagian besar bahan asing, serta fragmen elemen sel yang hancur, hampir sepenuhnya dicerna setelah konjugasi vakuola fagosom makrofag (necrophage, hemosiderophage) dengan lisosom yang mengandung enzim proteolitik. Untuk makrofag paru-paru, kandungan fosfatase asam tinggi, esterase nonspesifik, cathepsin, fosfolipase A2, dan juga enzim siklus Krebs, terutama suksinat dehidrogenase, adalah karakteristik. Pada saat yang sama, diketahui bahwa patogen sejumlah penyakit menular, terutama M. Tuberkulosis, dapat bertahan lama di sitoplasma makrofag alveolar, karena dinding selnya sangat stabil yang melawan aksi enzim lisosom. Dalam percobaan model pada hewan yang tidak diobati, meskipun aktivasi asam fosfatase dan hidrolase yang diucapkan, di sitoplasma makrofag alveolar, dimungkinkan untuk mengamati aktivitas proliferasi tertentu dari mycobacterium tuberculosis dan pembentukan agregat berbentuk koloni kecil oleh patogen.

Aktivitas mikrobisida mikro makrofag yang rendah dikaitkan dengan ciri-ciri organofesifik fagosit, karena fungsinya dalam medium dengan kadar oksigen tinggi. Proses energi di sitoplasma mereka terutama didukung oleh fosforilasi oksidatif lipoprotein, katabolisme yang dikaitkan dengan salah satu fungsi dasar sel-sel ini memasuki sistem surfaktan paru. Ekstraksi energi, lokalisasi proses oksidatif mempengaruhi sistem mitokondria, yang perkembangannya berkorelasi dengan keadaan fungsional fagosit. Di sini juga, superoksida dismutase berada, enzim pertahanan antioksidan yang mengkatalisis dismutasi oksigen singlet yang terbentuk saat elektron melewati rantai pernafasan. Ini secara radikal membedakan makrofag dari paru-paru dari leukosit polimorfonuklear, yang menerima oksigen dan bioenergi terutama karena glikolisis. Dalam kasus yang terakhir, pembelahan substrat terjadi secara langsung di sitosol, dan oksigen yang diaktifkan dan hidrogen peroksida yang dibentuk oleh myeloperoxidase merupakan potensial bakterisida utama untuk tindakan pada bakteri.

Makrofag biocidal rendah di paru-paru dapat dianggap sebagai jenis pembayaran untuk adaptasi terhadap kondisi fungsi aerobik. Jelas, karena itu, pemberantasan mycobacteria tuberkulosis dilakukan bersama dengan leukosit polimorfonuklear dan monosit eksudat (juga disebut makrofag peradangan). Secara patogenesis penting bahwa tidak semua makrofag paru-paru, disita Mycobacterium tuberculosis, dikeluarkan dari surfaktan paru dan drift sekresi bronkial - beberapa dari mereka dikembangkan di celah, yang merupakan titik awal untuk pembentukan cluster sel karakteristik - granuloma.

Masuk ke interstitium, kaya akan pembuluh darah, makrofag paru-paru dengan fagositosis yang tidak lengkap mulai menghasilkan sitokin inflamasi. Mengaktifkan endothelium yang berdekatan Pada membran yang terakhir, ekspresi imunoglobulin meningkat, dengan bantuan adhesi selektif monosit yang dilakukan. Meninggalkan tempat tidur vaskular, sel-sel ini berubah menjadi eksudat makrofag, yang menghasilkan mediator inflamasi, menarik perhatian tidak hanya mono-, tapi juga polinuklear.

Bersamaan, sinyal untuk pengembangan reaksi granulomatous berasal dari limfosit T-sensit, efektor hipersensitivitas tipe tertunda, Di antara limfosit. Yang sel-sel ini mulai menghasilkan, faktor yang menghambat migrasi monosit, dan IL-2, sangat penting untuk granulomeogenesis. Mereka mempercepat masuknya dan memperbaiki monosit dalam fokus infeksi, mengatur transformasi menjadi fagositik, sekresi dan antigen yang menyajikan makrofag.

Perlu ditekankan itu. Sebagai mekanisme perlindungan pernafasan seluler terhadap penetrasi patogen, reaksi paru granulomatosa dalam kasus peradangan tuberkular pada akhirnya mencerminkan ketidakmampuan fagosit mononuklear dalam melawan mikobakteri tuberkulosis. Oleh karena itu, makrofag dipaksa untuk terus berkembang biak (meningkatkan jumlah populasi) dan berdiferensiasi menjadi fagosit yang lebih besar (meningkatkan kualitas proteolisis). Apa sel raksasa seperti benda asing. Dalam fagosom yang terakhir, tidak hanya tuberkulosis mycobacterium, tapi juga sel apoptosis besar, fragmen leukosit polimorfonuklear yang hancur dapat terlihat di bawah mikroskop elektron. Dalam kasus ini, tanda ultrastruktural dari aktivitas proteolitik (tingkat pengembangan aparatus lisosom) pada fagosit tersebut per satuan luas sitoplasma tidak berbeda secara signifikan dari yang satu nuklir. Dalam hal ini, makrofag paru-paru terus tertarik pada fokus leukosit polimorfonuklear, yang memiliki aktivitas biosidal lebih besar. Aktivasi yang terakhir disertai dengan pelepasan ke lingkungan ekstraselular sejumlah besar hidrolase dan oksidan, yang menyebabkan disintegrasi jaringan. Pembentukan massa caseous di tengah fokus.

Gangguan metabolik yang paling menonjol diamati pada pasien dengan bentuk TB paru progresif akut, yang terjadi dengan dominasi reaksi inflamasi eksudatif dan alteratif, dan jalannya bentuk TB paru yang progresif ditandai, sebagai suatu peraturan, dengan imunodepresi sel T yang dinyatakan. Penekanan kekebalan sel T, lymphopenia yang diucapkan menyebabkan terganggunya interaksi interselular, penghambatan reaksi granulomatosa.

Defisiensi monosit dan limfosit yang diaktifkan, dikombinasikan dengan ketidakcukupan morfo-fungsionalnya, dapat menjadi konsekuensi peningkatan apoptosis. Ketidakseimbangan sitokin yang timbul dalam kasus tersebut dapat berfungsi sebagai penanda defek pada sistem kekebalan tubuh. Proses apoptosis memiliki karakteristik ciri morfologi: kondensasi kromatin pada membran nuklir, pembusukan nukleolus, pembentukan fragmen seluler (tubuh apoptosis) dan fagositosisnya oleh makrofag.

Dengan fitur fungsi makrofag paru-paru, kemampuan mereka tidak hanya terhadap fagositosis, tetapi juga untuk produksi sejumlah besar sitokin yang diperlukan untuk aktivasi dan regulasi reaksi dan proses ekstraselular yang terjadi pada fokus peradangan tuberkulosis. Dengan bantuan pengaturan diri mereka tentang pembaharuan dan diferensiasi mononukleat dilakukan, interaksi interselular dibangun di bawah kondisi proses dan regenerasi tertentu.

Universal mediator interaksi antar sel adalah IL-1, yang targetnya adalah limfosit, leukosit polimorfonuklear, fibroblas. Endotheliosit dan unsur seluler lainnya. Dalam kasus ini, fungsi sekretori makrofag paru dibangun berdasarkan prinsip pengaturan diri, bila sel yang sama tidak hanya mengamankan regulator proses ekstraselular, namun inhibitor yang menghalangi tindakan mereka. Makrofag sekretori dalam organisasi ultrastruktur mereka berbeda secara signifikan dari fagositik. Mereka jarang mengandung vakuola fagosom dan lisosom sekunder, namun memiliki peralatan vesikular yang dikembangkan dan tanda sekresi ultrastruktural lainnya. Terutama dengan baik mereka diekspresikan dalam sel epitel, yang termasuk dalam makrofag sekresi hiperaktif.

Beberapa tahap diferensiasi makrofag paru-paru dapat dengan jelas ditelusuri di bawah cahaya dan terutama mikroskop elektron dalam materi pembengkakan bronchoalveolar. Bergantung pada struktur organisasi nukleus dan sitoplasma, mononuklein muda yang tidak aktif dan biosintesis, serta makrofag fagositik dan sekresi dewasa, diidentifikasi di antara mereka. Sel non-aktif muda (berdiameter 15-18 mikron) biasanya menghasilkan sekitar 1/5 dari semua elemen makrofag. Mereka memiliki nukleus bulat dengan kontur halus: sitoplasma lemah basofilik, tidak mengandung inklusi. Di bawah mikroskop elektron di sel-sel ini, profil yang jarang dari jaringan sitoplasma dan mitokondria, beberapa butiran seperti lisosom kecil, dan ribosom bebas terlihat.

Makrofag biosintetik aktif memiliki ukuran lebih besar (berdiameter 18-25 mikron), nukleus berbeda dalam kontur bergelombang dan nukleolus yang berbeda. Mereka memiliki sitoplasma basofilik, yang berisi tubulus panjang yang dikembangkan dari jaringan sitoplasma granular dan banyak polisom. Elemen kompleks lamelar terdeteksi secara simultan pada dua atau tiga zona, di mana akumulasi lisosom primer terakumulasi. Lisosom sekunder diwakili oleh inklusi tunggal; Phagosom jarang terdeteksi, yang mencerminkan kesiapan sel terhadap fungsi fagositik.

Diameter makrofag matang pada paru-paru bervariasi dalam batas lebar (30-55 mikron), yang bergantung pada aktivitas dan orientasi fungsional sel. Ukuran terbesar adalah karakteristik makrofag dengan tanda struktural fagositosis yang diucapkan. Permukaan sel semacam itu membentuk banyak pertumbuhan mikro dan pseudopodia panjang. Inti oval atau bulat sering terletak secara terpusat, dengan kontur bergelombang. Sejumlah besar kromatin kental berada di dekat selubung nuklir, nukleolus dangkal (1-1,2 μm). Di dalam sitoplasma, inklusi, tubulus pendek dari jaringan sitoplasma granular, tangki air dan vakuola kompleks pelat, ribosom gratis ditentukan. Sel mengandung sejumlah mitokondria yang signifikan, lysosom primer (0,5-1 μm) dan sekunder (1,2-2 μm), serta vakuola fagosom yang berbeda dalam ukuran dan jumlah. Yang terakhir mengandung fragmen dari unsur sel hancur dan Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), inklusi pipih alam fosfolipid ( "fosfolipofagi") dan / atau butiran lemak netral ( "lipofagi"), partikel debu, tar tembakau, kaolin ( "coniophage "," Makrofag perokok ").

Dengan adanya benda permanen fagositosis, makrofag multinukleat (diameter lebih dari 70 μm) muncul dengan lima atau lebih inti. Sel khas benda asing - tahap akhir diferensiasi makrofag dengan fungsi fagosit - ditentukan dalam jaringan granuloma dan granulasi fokus tuberkulosis. Makrofag paru-paru dengan aktivitas sekresi yang diucapkan (diameter 25-40 mikron) biasanya tidak memiliki pseudopodia khas. Sifat permukaannya bisa dibandingkan dengan kekasaran berenda halus. Dibentuk oleh banyak, pertumbuhan mikro yang relatif pendek. Inti bulat atau oval mengandung sejumlah kecil kromatin kental, nukleolus besar yang jelas (1,5-2 μm). Sitoplasma transparan praktis tidak mengandung inklusi besar. Saluran pendek dari jaringan sitoplasma granular diwakili oleh profil tunggal, sedangkan unsur kompleks lamelar yang dikembangkan dengan baik banyak vakuola dan vesikel dengan kandungan transparan atau osmiofilik secara elektronik. Struktur yang sama terdeteksi pada ektoplasma, di mana mereka bergabung secara langsung dengan plasmolemma. Bahkan pada perokok dengan pengalaman, di mana semua sel fagositik mengandung inklusi khas tar tembakau. Makrofag yang disekresikan memiliki sejumlah kecil lisosom sekunder dan formasi mirip fagasm tunggal, mis. Praktis tidak menyerap bahan asing. Makrofag dengan tanda ultrastruktur aktivitas sekretori dalam kondisi normal tidak lebih dari 4-8% pada pembengkakan broncho-alveolar. Karena fungsi sel-sel ini terkait dengan metabolisme, sintesis dan sekresi berbagai zat aktif secara biologis ke dalam lingkungan ekstraselular, setiap pelanggaran mekanisme pertahanan spesifik dan non-spesifik menyebabkan peningkatan jumlah mereka, pembentukan makrofag dengan potensi sekresi meningkat, sel epithelioid. Mereka membentuk symplasts atau, sebagai hasil dari pembelahan mitosis yang belum selesai, berubah menjadi sel multinucleated yang khas dari Pirogov-Langhans - sebuah akhir diferensiasi makrofag dengan aktivitas sekretori.

Bergantung pada ketahanan organisme, sifat tindakan, kondisi lingkungan mikro, proses transformasi pertumbuhan aktivitas penyajian fagositik, sekresi atau antigen memiliki kekhasan tersendiri. Hal ini menunjukkan bahwa perhitungan persentase relatif pada pembesaran bronchoalveolar dari jenis makrofag morfofungsional (definisi formula makrofag) membantu dalam diagnosis banding tuberkulosis dan granulomatosis paru lainnya, dan memungkinkan untuk mengevaluasi keefektifan pengobatan etiotropik.

Rasio jumlah fagositosis aktif dan sintesis makrofag pada paru-paru tidak hanya mencerminkan sifat reaksi jaringan di zona peradangan tuberkulosis, namun dapat menjadi indikator aktivitas proses patologis. Masalah kelengkapan fagositosis pada tuberkulosis juga tetap relevan. Hasil penelitian kami terhadap materi eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa hasil interaksi antara fagositosis dan agen penyebabnya bergantung pada keadaan fungsional makrofag dan sifat biologis mikroorganisme.

Kondisi sistem surfaktan

Prestasi dari arah eksperimental-teoritis dalam studi surfaktan paru memungkinkan kita untuk merumuskan konsepsi modern tentang surfaktan sebagai sistem multikomponen unsur seluler dan nonselular, kesatuan struktural dan fungsional yang menyediakan biomekanika respirasi normal.

Untuk saat ini, akumulasi sejumlah bahan faktual, terbukti tidak hanya oleh kemungkinan adaptasi yang cukup dari sistem surfaktan dalam restrukturisasi mendalam dari ventilasi paru dan hemodinamik, tetapi juga menyatakan sensitivitas komponennya banyak faktor yang tidak menguntungkan dari proses TBC, karakter spesifik yang ditentukan oleh durasi kegigihan patogen, tentu saja bergelombang dari proses , gangguan yang dalam dari tempat tidur mikrosirkulasi. Perubahan yang diamati dalam kasus ini tidak hanya mempengaruhi zona pembentukan fokus infeksi, tetapi juga daerah yang berfungsi secara jauh dari parenkim paru. Dalam hubungan ini, adalah penting untuk mengevaluasi kegunaan komponen morfologi dan fungsional dari berbagai sistem surfaktan, mereka menyoroti perubahan-perubahan yang dapat digunakan untuk mendiagnosa gangguan fungsi pernafasan surfaktantzavisimyh dan koreksi tepat waktu.

Tanda awal penghancuran surfaktan pulmonal dapat diamati pada percobaan model dengan menggunakan metode khusus untuk memperbaiki paru-paru. Pada tahap awal pengembangan radang tuberkular, mereka bersifat lokal dan diekspresikan terutama di bidang edema intraalveolar. Di bawah mikroskop elektron, dimungkinkan untuk mengamati berbagai tahap pengelupasan kulit dan penghancuran film luar - membran surfaktan oleh cairan edematous. Perubahan ini sepenuhnya memanifestasikan dirinya dalam fokus peradangan tuberkulosis, di mana bahan surfaktan yang hancur secara luas diidentifikasi dalam komposisi kandungan intra-alveolar.

Perubahan yang dicatat pada lapisan ekstraselular alveoli terjadi pada fokus berbagai bakteri pneumonia. Dalam hal ini bagian A2. Terutama pada alveoli perifokal, melakukan produksi kompensasi zat aktif permukaan. Gambaran yang berbeda diamati pada organ pernapasan dengan perkembangan peradangan tuberkular, karena patogen memiliki efek buruk pada proses sintesis intraselular surfaktan. Pengenalan langsung tuberkulosis mycobacterium ke paru-paru anjing (tusukan di dada) menunjukkan bahwa disorganisasi profil jaringan sitoplasma dan mitokondria diamati pada A2 pada 15-30 menit pertama; Setelah beberapa jam berada di tempat infeksi, alveolosit benar-benar hancur. Perkembangan defisiensi surfaktan yang cepat menyebabkan penurunan alveoli dan penyebaran proses inflamasi yang cepat ke parenkim sekitarnya. Pada alveolus yang berdekatan, A2 muda kecil dengan granula sekret kecil kecil atau sel besar dengan tanda vakuolisasi struktur intraselular, kadang-kadang dengan sitoplasma yang hancur total, mendominasi. Pada alveolosit tersebut, dimana ada unsur-unsur yang dikembangkan dari jaringan sitoplasma dan kompleks lamelar, badan mirip piring osmiofilik raksasa (OPT) terungkap. Yang mengindikasikan penundaan (penghambatan) pengangkatan surfaktan intraselular pada permukaan alveoli.

Pemodelan matematis fungsi sekretariat A2 pada parenkim paru yang bebas dari fokus dengan peningkatan beban fungsional menunjukkan bahwa meskipun terjadi peningkatan volume dan kerapatan butiran sekretori dewasa, potensi cadangan populasi tidak berubah secara signifikan. Sudah terbentuk. Bahwa dalam kondisi peningkatan permeabilitas vaskular, pengembangan perubahan hipoksia dan fibrotik septa interalveolar, keseimbangan proses deposisi dan pematangan OPT ke arah dominasi yang terakhir terganggu. Percepatan pematangan OPT sering mengakibatkan peningkatan butiran sekresi bahan matriks transparan elektron, sedangkan kandungan bahan surfaktan osmiofilik di dalamnya mungkin tidak signifikan; Bahan lamelar dari surfaktan dikemas secara longgar, menempati hanya 1/3-1 / 5 volume butiran sekretori. Pelanggaran tahap awal sekresi dapat menjelaskan kemunculan sejumlah besar A2 dengan OPT vacuolated. Sel semacam itu biasanya memiliki tanda penghancuran ultrastruktural (klarifikasi matriks sitoplasma, pembengkakan mitokondria mitokondria, tubulus retikulum sitoplasma dan kompleks lamelar), yang mengindikasikan pelemahan proses produksi intraselular surfaktan.

Ini adalah karakteristik bahwa penurunan sintesis fosfolipida permukaan-aktif disertai oleh penampilan di sitoplasma butiran A2 dari lipida netral. Refleksi metabolisme lipid yang memadai di paru-paru hewan percobaan dan manusia yang terkena tuberkulosis adalah akumulasi makrofag-lipofagi (sel berbusa) dengan kematangan bervariasi pada alveoli dan bahan pembengkakan broncho-choleveolar. Secara paralel, peningkatan yang signifikan dalam kandungan cairan lavage dari lipida netral dan penurunan proporsi total fosfolipid diamati.

Salah satu tanda awal penghancuran surfaktan dalam percobaan dan klinik tuberkulosis organ pernafasan adalah hilangnya kemampuan membran untuk membentuk struktur bahan cadangan. Sebagai gantinya, pada permukaan alveoli, dalam fagosom makrofag alveolar dan langsung berada di materi peradangan bronchoalveolar, adalah mungkin untuk melihat membran ("bola berlapis raksasa") terjepit menjadi kusut tanpa organisasi tiga dimensi yang khas. Kedalaman perubahan destruktif pada sistem surfaktan juga ditunjukkan oleh frekuensi pendeteksian pada fluks A2 yang mengempis. Data ini berkorelasi dengan hasil studi biokimia dan fisika-kimia dari surfaktan paru.

Dengan mempertimbangkan semua fitur yang diwahyukan, untuk menandai keadaan sistem surfaktan, tiga tingkat pelanggarannya telah diidentifikasi: kecil, parah, meluas. Yang terakhir ini mencerminkan peningkatan risiko pengembangan kegagalan pernapasan yang bergantung pada surfaktan pada pasien dengan bentuk penyakit destruktif yang lebih tinggi.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa proses yang berhubungan dengan peningkatan permeabilitas penghalang udara-udara merupakan dasar gangguan yang timbul pada sistem paru-paru surfaktan pada tuberkulosis:

• kerusakan pada surfaktan pada permukaan alveolar;
• perubahan metabolisme dan kerusakan pada A2;
• pelanggaran mekanisme pemindahan dari alveoli dari surfaktan yang dihabiskan.

Pada saat yang sama, penelitian telah menetapkan bahwa mekanisme sitologi utama yang mendukung potensi fungsional sistem surfaktan dalam peradangan TB yang berubah mudah untuk meningkatkan jumlah A2 hipertrofik. Terutama di tempat yang jauh dari fokus spesifik parenkim paru.

[11], [12], [13], [14], [15]

Aspek genetik dari kerentanan terhadap TBC

Sebelum kita memulai analisis keadaan penelitian saat ini di bidang mekanisme imunitas antituberkulosis dan imunogenetika tuberkulosis, kami menganggap perlu memikirkan beberapa posisi umum.

• Pertama, mikobakteri, seperti diketahui, berkembang biak dan runtuh terutama di makrofag. Sangat sedikit data (dan mereka kontradiktif) mengemukakan hal itu. Ada beberapa faktor yang bisa menghancurkan mycobacterium secara ekstraseluler.
• Kedua, tidak ada bukti kuat bahwa sistem fagosit neutrofil memainkan peran penting dalam melindungi terhadap infeksi tuberkulosis.
• Ketiga, tidak ada bukti kuat bahwa antibodi antituberkulosis dapat menghancurkan mikobakteri secara ekstraselular, atau memicu kerusakan intraselular pada makrofag atau beberapa jenis sel lainnya.
• Keempat - ada banyak fakta yang mendukung klausul tentang itu. Bahwa hubungan sentral kekebalan anti-tuberkulosis adalah limfosit-T dan bahwa mereka menggunakan pengaruh peraturan mereka melalui sistem fagosit.
• Kelima - ada sejumlah bukti bahwa faktor keturunan memainkan peran penting dalam infeksi tuberkulosis.

Data yang memberi kesaksian tentang peran penting faktor genetik dalam kerentanan terhadap tuberkulosis pada manusia cukup meyakinkan. Pertama-tama, ini ditunjukkan oleh fakta bahwa dengan tingkat infeksi M. Tuberkulosis yang sangat tinggi (sekitar sepertiga populasi orang dewasa di planet ini), penyakit ini berkembang hanya pada sebagian kecil orang. Hal ini juga ditunjukkan oleh tingkat kerentanan yang berbeda terhadap infeksi pada kelompok etnis yang berbeda dan warisan kerentanan dan ketahanan terhadap TBC pada keluarga dengan banyak kasus penyakit ini. Akhirnya, bukti dari situasi ini adalah konkordansi yang meningkat secara signifikan terhadap TB yang dinyatakan secara klinis pada kembar monozigot (identik) dibandingkan dengan dizigotik.

Studi genetik tradisional pada tuberkulosis

Peran kompleks histokompatibilitas utama dan NRAMP *

Identifikasi gen dan alel mereka, dari ekspresi yang bergantung pada sensitivitas atau resistensi terhadap tuberkulosis, tidak hanya akan memungkinkan untuk menembus secara mendalam ke dalam mekanisme dasar imunitas dan pengembangan proses patologis pada tuberkulosis, namun juga membawa kenyataan penggunaan metode pengetikan genetik untuk mengidentifikasi di antara orang sehat dengan orang peningkatan risiko infeksi tuberkulosis secara genetis, yang memerlukan tindakan pencegahan prioritas, khususnya - pendekatan khusus untuk vaksinasi.

* - Protein makrofag yang resistan terhadap alam adalah protein makrofag yang terkait dengan ketahanan alami.

Ada sejumlah besar penelitian eksperimental yang menunjukkan peran sejumlah sistem genetik dan gen individu (H2, BCG1, Tbc1, xid, dll.) Dalam resistensi (sensitivitas) terhadap tuberkulosis pada tikus. Pada manusia, yang paling banyak dipelajari termasuk gen major histocompatibility complex (MHC) kelas II dari, termasuk kompleks alel keluarga HLA-DR2 (manusia) mengungkapkan tingkat lebih tinggi dari asosiasi dengan peningkatan kejadian di beberapa etnis jauh dari satu sama populasi lain, dan alel HLA-DQ mempengaruhi gambaran klinis tuberkulosis Baru-baru ini, keberhasilan pertama dalam analisis hubungan dengan tuberkulosis pada orang-orang dari gen NRAMP1 telah tercapai. Data ini sangat penting, karena gen ini memiliki homologi tingkat tinggi dengan gen NRAMP1 (secara selektif dinyatakan dalam BCG 1 karena mengendalikan kepekaan terhadap M. BovisBCG), yang pasti dapat mempengaruhi kerentanan terhadap patogen intraselular (termasuk termasuk mycobacteria).

Mutasi menyebabkan hilangnya fungsi

Beberapa gen telah diidentifikasi, dengan perubahan yang menyebabkan hilangnya lengkap kemampuan untuk mengelompokkan produk fungsional aktif ("KO" gen), terutama kemampuan tikus untuk mengembangkan respons kekebalan protektif saat terinfeksi dengan mikobakteri. Ini adalah gen yang mengkodekan IFN-γ. IL-12, TNF-α, serta reseptor sel sistem kekebalan terhadap sitokin ini. Di sisi lain, selama "KO" gen yang mengkodekan IL-4 dan IL-10, jalannya infeksi tuberkulosis tidak berbeda jauh dengan jenis tikus liar (asli). Data ini mengkonfirmasi peran protektif utama sistem kekebalan pada tingkat genetika. Pertama-tama, T1-limfosit) merespons infeksi dengan memproduksi sitokin tipe 1, tapi tidak tipe 2.

Penerapan data ini terhadap infeksi mikobakteri pada manusia telah ditunjukkan. Dalam keluarga yang sangat jarang di mana anak-anak sejak usia dini menderita kambuhan infeksi mikobakteri dan salmonellosis. Kerentanan ultrahigh disebabkan oleh mutasi non-konservatif homozigot pada gen yang menyandikan reseptor sel ke IFN-γ dan IL-12, yang diwarisi dari heterozigot untuk mutasi orang tua ini; Seperti yang bisa diharapkan, dengan warisan mutasi langka ini, perkawinan berhubungan erat. Namun, pelanggaran berat semacam itu menyebabkan kerentanan yang tinggi terhadap infeksi, yang praktis tidak memungkinkan anak bertahan lebih lama dari beberapa tahun. Dan bahkan dalam kondisi hampir steril.

Pertimbangan yang sama ini menyebabkan penilaian yang agak skeptis terhadap pendekatan simulasi penyakit hewan dengan mutasi KO pada gen yang memainkan peran utama dalam melindungi terhadap infeksi ini. Mutasi tersebut menyebabkan ekspresi fenotipe yang tidak memiliki kesempatan untuk bertahan dalam kondisi normal dan akan segera dihilangkan dengan seleksi. Jadi tikus yang tidak mengekspresikan produk MHC kelas II dan oleh karena itu tidak memiliki kumpulan limfosit CD4 yang normal. Setelah infeksi M. Tuberkulosis dalam waktu singkat mati akibat infeksi disebarluaskan. Aliran TB yang sangat mirip pada manusia diamati dengan penurunan jumlah sel CD4 yang terlambat pada tahap akhir AIDS. Dalam memecahkan masalah penentuan genetik kelompok risiko yang sama dan secara umum untuk memahami penyebab genetik dari peningkatan kerentanan dalam distribusi populasi normal, peneliti khawatir, walaupun tidak dengan optimal (oleh atribut ini), namun individu yang cukup layak. Aspek masalah ini berbicara mendukung penggunaan model eksperimental tradisional untuk analisis genetika, misalnya, perbedaan interlinear dalam aliran tuberkulosis pada tikus.

Skrining genom dan gen genetis yang tidak diketahui sebelumnya terhadap kerentanan terhadap tuberkulosis

Kembali di tahun 1950an dan 1960an, ditunjukkan bahwa warisan tanda-tanda kerentanan dan ketahanan terhadap tuberkulosis pada hewan laboratorium bersifat kompleks, bersifat poligenik. Dalam situasi ini, pertama, perlu untuk memilih dengan jelas, "sangat berbeda" antara hewan yang sensitif dan tahan terhadap hewan atau fenotip individu, yaitu karakteristik penyakit, dan kemudian menyelidiki sifat warisan mereka. Kedua, perlu diperhitungkan bahwa a priori kita tidak tahu tentang itu. Berapa banyak gen yang terlibat dalam pengendalian penyakit dan bagaimana mereka berada di genom. Oleh karena itu, perlu menggunakan metode genetik untuk mengurangi keragaman genetik pada populasi yang dipelajari, yang dibagi menurut fitur yang dipelajari (yang hanya mungkin dilakukan pada percobaan hewan), atau untuk menyaring seluruh genom dengan menggunakan metode statistik bukan dari Mendelian, namun juga untuk genetika kuantitatif, atau untuk menggabungkan metode ini. Setelah metode pengulit genom dikembangkan dengan menggunakan PCR untuk bagian DNA mikrosatelit dan pemrosesan statistik dan interpretasi hasilnya, analisis genetik terhadap kerentanan terhadap TB pada tingkat yang baru dimulai.

Pendekatan yang disebutkan di atas baru-baru ini berhasil diterapkan dalam percobaan genetik pada tikus linier oleh dua kelompok peneliti. Sekelompok penulis dari CTRI bersama-sama dengan rekan-rekan dari Pusat Studi perlawanan tuan rumah di McGill University (Montreal, Kanada) dan Royal Stockholm Institute melakukan skrining genom pertama pada tikus mewarisi keparahan penyakit yang disebabkan oleh pemberian intravena dosis tinggi M. Tuberculosis H37Rv ketegangan. Sebagai garis keturunan orang tua dengan sensitivitas yang berlawanan terhadap TBC, garis A / Sn (stabil) dan I / St (sensitif) diambil. Sensitivitas yang signifikan kopling ditemukan pada wanita dengan setidaknya tiga lokus yang berbeda terletak pada kromosom 3, 9 dan 17. Baru-baru ini kopling dengan lokus di bagian proksimal kromosom 9 dan bagian tengah 17 kromosom dan telah ditunjukkan untuk laki-laki. Adhesi kuat untuk sensitivitas ditemukan lokus kromosom 9. Kelompok lain dari para peneliti di Amerika Serikat mengadakan pemutaran genom mouse untuk menentukan pewarisan sifat kerentanan sifat M. Tuberculosa ketegangan Erdman. Dalam kombinasi mencit C57BL / 6J (tahan pada modelnya) dan C3HeB / FeJ (sensitif) dalam analisis hibrida F2. Dan kemudian keturunan BC1, lokus dipetakan di bagian tengah kromosom 1. Ini mengendalikan keparahan jalannya penyakit. Setelah pemetaan awal yang lebih tepat lokalisasi lokus dicapai dengan menggunakan analisis rekombinasi dan pengaruhnya pada karakter fenotipe penting seperti keparahan lesi jaringan granulomatosa paru, ditemukan pada tikus silang balik (BC3 generasi), yaitu Setelah keragaman genetik di antara hewan yang dipelajari berkurang secara signifikan melalui teknik genetik. Penting untuk dicatat bahwa lokus pemetaan. Menerima sebutan sst1 (rentan terhadap tuberkulosis 1), meski berada di kromosom 1, tentu tidak bertepatan dengan lokus NRAMP1. Hal ini dibuktikan oleh kedua lokasi pada kromosom, dan fakta bahwa C57BL / 6 tikus alel sensitif dari gen dari BCG NRAMP1, tetapi alel resistensi terhadap M tuberculosis lokus SST1.

Diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir, data tentang adanya lokus pada genom tikus, yang secara mendasar mempengaruhi karakter jalannya proses tuberkulosis, memungkinkan kita untuk mengharapkan kemajuan yang signifikan di bidang ini dan dalam menganalisis kerentanan genetik pada manusia. Kemajuan yang sangat cepat dalam analisis genom kemungkinan akan membuat transisi dari genetika penyakit TBC tikus ke genetika TB manusia sangat cepat, karena urutan lengkap genom manusia dan tikus secara praktis diuraikan.

Interaksi makrofag-mikobakteri

Makrofag memainkan peran yang sangat penting dalam melindungi terhadap infeksi tuberkulosis baik dalam fase pengenalan antigen dan dalam penghapusan mikobakteri.

Setelah penetrasi mikobakteri ke paru-paru, situasinya bisa berkembang sesuai dengan empat skema utama:

• reaksi utama inang mungkin cukup untuk menghilangkan semua mikobakteri sepenuhnya, sehingga menghilangkan kemungkinan tuberkulosis;
• dalam kasus pertumbuhan cepat dan perkalian mikroorganisme, penyakit yang dikenal sebagai tuberkulosis primer berkembang;
• dengan infeksi laten, penyakitnya tidak berkembang, tapi mikobakteri bertahan di tubuh di negara yang disebut peristirahatan, dan kehadiran mereka hanya diwujudkan sebagai reaksi positif kulit terhadap tuberkulin;
• Dalam beberapa kasus, mycobacteria mampu beralih dari keadaan istirahat ke fase pertumbuhan, dan infeksi laten digantikan oleh pengaktifan kembali tuberkulosis.

Garis perlindungan pertama terhadap infeksi, setelah mikobakteri mencapai bagian bawah saluran pernafasan, adalah makrofag alveolar. Sel ini bisa langsung menekan pertumbuhan bakteri, fagositin mereka. Dan juga untuk berpartisipasi dalam berbagai respon seluler kekebalan TBC yang baik - melalui presentasi antigen, stimulasi akumulasi limfosit T di peradangan dll Hal ini penting untuk dicatat bahwa mekanisme khusus dari pengikatan strain virulen dan avirulen dari Mycobacterium relatif dengan fagosit dapat bervariasi ..

Ada cukup bukti bahwa proses pembentukan vakuola atau fagosom dalam interaksi M. Tuberkulosis dengan fagosit mononuklear dimediasi oleh pelekatan mikroorganisme ke reseptor komplemen (CR1, CR3, CR4). Reseptor Mannose atau reseptor permukaan sel lainnya. Interaksi antara reseptor mannose sel fagositik dan mikobakteri dimediasi, rupanya, oleh glikoprotein dinding sel mycobacterial - lipoarabinomannan.

Sitokin T-pembantu tipe 2-prostaglandin E2 dan IL-4-merangsang ekspresi CR dan MP, dan IFN-γ, sebaliknya, menghambat ekspresi dan fungsi reseptor ini, yang menyebabkan penurunan adhesi bakteri ke makrofag. Data tentang keikutsertaan dalam pelekatan bakteri ke sel reseptor untuk protein surfaktan juga terus menumpuk.

Peran molekul CD14 (penanda fagosit) ditunjukkan dalam model interaksi mikobakteri dengan mikaglia-fagosit penduduk jaringan otak. Telah ditetapkan bahwa antibodi terhadap CD14 mencegah infeksi sel mikroglial dengan strain laboratorium vena ganas H37Rv. Karena molekul CD14 tidak menembus membran sel melalui dan tanpa kontak langsung dengan sitoplasma, molekul ini tidak dapat mentransmisikan sinyal yang diinduksi lipoprotein saja, namun memerlukan ko-reseptor untuk mengaktifkan jalur sinyal intraselular. Kandidat yang paling mungkin untuk reseptor bersama tersebut adalah perwakilan dari keluarga reseptor seperti Tol. Lipoprotein mikroorganisme melalui aktivasi reseptor ini di satu sisi dapat mempotensiasi mekanisme perlindungan organisme inang, dan di sisi lain - melalui induksi apoptosis menyebabkan kerusakan jaringan. Pada saat yang sama, apoptosis mampu menghambat respon imun dengan menghilangkan sel yang berpartisipasi dalam respon kekebalan tubuh, sehingga mengurangi kerusakan pada jaringan.

Selain hal di atas, nampaknya reseptor pemulung yang disebut memainkan peran penting dalam proses menempelkan mikobakteri ke sel fagositik. Yang berada di permukaan makrofag dan memiliki afinitas untuk sejumlah ligan.

Nasib M. Tuberkulosis setelah fagositosis adalah penekanan pertumbuhannya oleh makrofag. Setelah memasuki fagosom, bakteri patogen dipengaruhi oleh sejumlah faktor yang bertujuan untuk menghancurkannya. Faktor-faktor tersebut meliputi perpaduan antara fagosom dengan lisosom, sintesis radikal oksigen reaktif dan sintesis radikal nitrogen reaktif, khususnya oksida nitrat. Kematian mikobakteri di dalam makrofag dapat terjadi melalui beberapa mekanisme sebagai akibat interaksi kompleks sitokin antara limfosit dan fagosit. Ada kemungkinan bahwa kemampuan mikobakteri untuk menghindari efek toksik dari oksigen reaktif dan radikal nitrogen merupakan langkah kunci dalam transisi menuju tahap laten infeksi. Kemampuan makrofag untuk menghambat pertumbuhan M. Tuberculosis pada dasarnya bergantung pada tahap aktivasi sel (setidaknya sebagian) dan keseimbangan sitokin (terutama, mungkin, faktor pertumbuhan turunan trombosit (TGF-α) dan IFN-γ).

Komponen penting dari mekanisme aktivitas antimikobakteri makrofag adalah, tampaknya, apoptosis (kematian sel terprogram). Pada model budidaya BCG M.bovis pada monosit ditunjukkan bahwa apoptosis (tapi tidak nekrosis) makrofag disertai dengan penurunan viabilitas mikobakteri fagositosis.

Peran limfosit-T dalam kekebalan antituberkulosis

Limfosit-T diketahui sebagai komponen utama imunitas yang didapat pada kasus infeksi tuberkulosis. Imunisasi hewan percobaan dengan antigen mycobacterial, serta jalannya infeksi tuberkulosis, disertai dengan pembangkitan limfosit spesifik CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ antigen .

Kekurangan limfosit CD4 dan tingkat yang lebih rendah CD8, diamati pada gen tikus KO untuk CD4, CD8, MHCII, MHCI, serta pengenalan antibodi spesifik terhadap antigen CD4 atau CD8, mengarah ke penurunan yang signifikan dalam perlawanan tikus terhadap infeksi oleh M. Tuberculosis. Hal ini diketahui bahwa pada pasien dengan AIDS, yang ditandai dengan kekurangan limfosit CD4 ⁺, perhatikan chuvstvitelnostα sangat tinggi untuk TBC. Kontribusi relatif limfosit CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ terhadap respons imun protektif dapat berubah pada berbagai tahap infeksi. Jadi, pada butiran paru tikus M. BovisBCG yang terinfeksi, limfosit CD4 ⁺ T mendominasi pada tahap awal infeksi (2-3 minggu) . Dan pada tahap kemudian meningkat konten limfosit CD8 ⁺. Dengan transfer adopsi, limfosit CD8 ⁺, terutama subpopulasi CD44 ^hl, memiliki aktivitas proteomik tinggi. Selain limfosit CD4 ⁺ dan CD8 ⁺, subpopulasi limfosit lain, limfosit terutama γδ dan CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-dibatasi oleh MHC kelas CD1. Juga, tampaknya, berkontribusi pada kekebalan protektif terhadap infeksi tuberkulosis. Mekanisme aksi efektor limfosit-T berkurang terutama pada produksi faktor-faktor yang dapat larut (sitokinin, kemokin) atau sitotoksisitas. Dengan infeksi mikobakteri, pembentukan T1 yang dominan terjadi, ciri khasnya adalah produksi sitokin IFN-γ dan TNF-α. Kedua sitokin tersebut mampu merangsang aktivitas antimikobakteri makrofag dari pada. Di tempat pertama, dan efek perlindungan limfosit CD4 adalah karena. Selain itu, IFN-γ mampu menekan tingkat keparahan reaksi inflamasi di paru-paru dan dengan demikian mengurangi keparahan jalannya infeksi tuberkulosis. TNF-α diperlukan untuk pembentukan granuloma, kerja sama makrofag dan limfosit penuh, dan perlindungan jaringan dari perubahan nekrotik. Seiring dengan efek perlindungannya, TNF-α memiliki efek "patologis". Produknya bisa menyebabkan demam, kehilangan berat badan dan kerusakan jaringan - gejala khas infeksi tuberkulosis. T-limfosit bukan satu-satunya sumber TNF-α. Produsen utamanya adalah makrofag. Efek TNF-α sangat ditentukan oleh tingkat produksi sitokin tipe 1 dan 2 lainnya dalam fokus inflamasi. Kondisi yang disukai produksi sitokin dan tidak adanya tipe 1 produksi sitokin tipe 2 TNF-α memiliki efek perlindungan, dan untuk output simultan dari tipe 1 dan 2 sitokin - destruktif. Karena, seperti disebutkan di atas, mycobacteria merangsang terutama limfosit T1, jalannya infeksi mikobakteri biasanya tidak disertai dengan peningkatan produksi IL-4 dan IL-5. Pada saat bersamaan, dengan bentuk infeksi yang parah, dan juga pada tahap akhir, mungkin ada peningkatan produksi IL-4 dan IL-5 secara lokal dan sistemik. Apakah peningkatan produksi sitokin tipe 2 adalah penyebab infeksi tuberkulosis yang lebih parah atau konsekuensinya tidak jelas.

Sitotoksisitas terhadap sel target yang terinfeksi memiliki sel CD8 ⁺ serta "non-klasik" limfosit CD8 ⁺, molekul -restricted pada CDlb, limfosit, CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfosit adalah CD4 ⁺. Nilai sitotoksisitas dalam perlindungan tuberkulosis ditandai dengan penurunan aktivitas sitotoksik limfosit CD8 ⁺ dan kandungan perforin pada pasien tuberkulosis dibandingkan dengan donor sehat. Hal ini penting untuk menjawab pertanyaan tentang bagaimana lisis dari sel target yang terinfeksi dapat mempengaruhi perjalanan infeksi jika itu mengarah pada penurunan tingkat breeding mikobakteri, yang adalah parasit intraseluler, atau sebaliknya, memberikan kontribusi untuk keluar dari makrofag mycobacteria yang terinfeksi dan infeksi semua sel-sel baru. Data S. Stronger (1997). Tampaknya bisa berkontribusi pada pemahaman akan masalah ini. Penulis telah menunjukkan. Bahwa dalam limfosit sitotoksik terdapat molekul granulinase, yang memiliki efek bakteris pada mikobakteri. Untuk penetrasi granulosin ke dalam sel yang terinfeksi, sekresi limfosit oleh protein yang membentuk pori-pori di membran sel target sangat diperlukan. Jadi, untuk pertama kalinya, data tentang penghancuran segera mikobakteri (dalam makrofag) oleh limfosit-T diperoleh dan, oleh karena itu, kemungkinan keterlibatan langsung limfosit T dalam perlindungan infeksi mikobakteri telah ditunjukkan.

Peraturan respon imun sel-T

Respon limfosit-T dan produksi sitokin efektor oleh mereka diatur oleh sitokin yang diproduksi oleh sel antigen-presenting, termasuk makrofag yang terinfeksi. IL-12 menggeser diferensiasi limfosit-T menuju pembentukan sel Thl dan merangsang produksi IFN-γ. Infeksi tikus BCG IL-12 ^% M.bovis menyebabkan perkembangan infeksi yang progresif, peningkatan penyebaran mikobakteri dan disertai dengan kurangnya pembentukan granuloma di paru-paru. Dalam IL-12p40 ^% TB M. Tuberkulosis yang terinfeksi, pertumbuhan mycobacteria yang tidak terkontrol dikaitkan dengan pelanggaran resistensi alami dan kekebalan yang didapat dan disebabkan oleh penurunan yang signifikan dalam produksi sitokin proinflamasi IFN-γ dan TNF-β. Sebaliknya, pemberian IL-12 rekombinan pada tikus dan infeksi M. Tuberculosis Erdmann menghasilkan peningkatan resistensi terhadap infeksi.

IL-10 adalah sitokin peraturan yang merangsang perkembangan reaksi imunitas humoral dan menekan banyak reaksi kekebalan seluler. Hal ini diyakini bahwa pengaruh IL-10 pada respon sel T dapat dimediasi oleh aksinya pada makrofag: IL-10 menghambat presentasi antigen makrofag dan menghambat sintesis makrofag proinflamasi TNF-α sitokin, IL-1, IL-6, IL-8 dan IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 juga memiliki efek anti-apoptosis. Spektrum tindakan semacam itu, tampaknya, harus menentukan efek IL-10 yang signifikan terhadap intensitas kekebalan antituberkulosis, namun data ketergantungan kekebalan protektif pada produk IL-10 sangat kontroversial.

TGF-β adalah faktor unik penindasan kekebalan seluler. Tingkat produksinya berkorelasi dengan tingkat keparahan tuberkulosis, dan pengenalan tikus yang terinfeksi M. Tuberculosis, antibodi anti-TGF-β atau penghambat alami TGF-β memperbaiki respons sel T yang berkurang.

Perlu dicatat bahwa peran efektor limfosit T tidak terbatas pada produksi sitokin dan sitotoksisitas seluler. Proses lain yang terjadi selama pembentukan kontak langsung dengan T-lymphocyte-macrophage, serta produksi kemokin oleh limfosit-T, dapat memberi kontribusi signifikan terhadap perkembangan reaksi inflamasi lokal. Yang terakhir, pada gilirannya, tidak hanya disebabkan oleh respon makrofag dan limfosit-T. Neutrofil, eosinofil, fibroblas, sel epitel dan sel lainnya dapat menjadi peserta aktif dalam proses yang terjadi di paru-paru pada kasus infeksi tuberkulosis.

Studi morfologi proses pembentukan butiran, serta hasil penentuan dinamika pembentukan respon sel T tertentu, memungkinkan kita, menurut kami, untuk mengidentifikasi beberapa tahap interaksi mikobakteri dengan makroorganisme. Yang pertama ditandai dengan penggandaan progresif mikobakteri dengan tidak adanya respon limfosit spesifik dan berlangsung sekitar 2-3 minggu. Yang kedua terjadi setelah pembentukan limfosit T matang dan ditandai dengan stabilisasi pertumbuhan mikobakteri. Sebagai aturan, setelah ini terjadi tahap dekompensasi, bertepatan dengan penghancuran formasi limfoid dan munculnya perubahan nekrotik di paru-paru. Efek vaksin mungkin karena pengurangan tahap pertama respons.