Obat penenang

Obat penenang adalah golongan obat yang awalnya menyatukan agen yang ditujukan terutama untuk pengobatan gejala kecemasan dan gangguan tidur. Tidak adanya efek antipsikotik dan kemampuan untuk menyebabkan gangguan ekstrapiramidal dalam rentang aktivitas psikofarmakologis menjadi dasar isolasi obat penenang dari obat psikotropika lainnya. Dalam hal struktur kimia, obat penenang terutama diwakili oleh turunan benzodiazepin, gliserol, asam trioksibenzoat; turunan azapiron dan sejumlah senyawa kimia lainnya.

Mekanisme kerja turunan benzodiazepin

Mekanisme kerja turunan benzodiazepin mulai dikenal pada tahun 1977, ketika reseptor benzodiazepin ditemukan dan terlokalisasi di sistem saraf pusat, yang secara langsung terkait dengan GABA, salah satu penghambat utama sistem neurotransmitter. Ketika GABA mengikat reseptornya, saluran ion klorida terbuka dan memasuki neuron, yang membentuk resistensinya terhadap eksitasi. GABA aktif terutama di bagian otak berikut: interneuron stellata di korteks hemisfer, jalur aferen striatal globus pallidus dan substantia nigra, dan sel Purkinje di serebelum. Obat penenang benzodiazepin memiliki efek GABAergik, yaitu merangsang produksi neurotransmitter ini dan memfasilitasi transmisi GABAergik pada tingkat pra dan pascasinaps.

Efek klinis turunan benzodiazepin

Efek klinis turunan benzodiazepin mencakup 6 efek utama: penenang atau ansiolitik, sedatif, relaksan otot sentral, antikonvulsan atau antikonvulsan, hipnotik atau hipnotik, penstabil vegetatif dan 2 efek opsional: timoanaleptik, antifobik. Tingkat ekspresi berbagai efek dalam spektrum aktivitas psikotropika berbagai turunan benzodiazepin tidak sama, yang membentuk profil individual obat tertentu.

Penggunaan derivatif benzodiazepin dianjurkan untuk mengatasi fenomena maladaptasi yang disebabkan oleh kecemasan. Penggunaan obat-obatan ini tidak dianjurkan dalam kasus-kasus di mana tingkat keparahan kecemasan rendah dan tidak melampaui respons normal terhadap situasi yang menegangkan. Dalam terapi kecemasan situasional yang berkembang secara akut, preferensi diberikan pada obat-obatan dengan potensi rendah dengan waktu paruh yang panjang, yang mengurangi risiko ketergantungan obat dan gejala putus obat, khususnya diazepam (tidak lebih dari 30 mg/hari). Durasi pengobatan ditentukan oleh waktu paparan faktor stres yang berkontribusi terhadap perkembangan kecemasan. Dalam pengobatan kecemasan dalam konteks penyakit somatik, obat yang sama digunakan.

Efek paling menonjol dari turunan benzodiazepin dalam pengobatan serangan panik diamati asalkan tidak disertai dengan reaksi penghindaran situasi yang terus-menerus pada pihak pasien. Timbulnya efek ansiolitik yang cepat memungkinkan untuk meredakan serangan panik secara total atau mencegahnya jika obat tersebut diminum segera sebelum kejadian yang signifikan secara situasional. Mengingat tingginya frekuensi kekambuhan, sebagian besar pasien diresepkan terapi kombinasi atau penggunaan beberapa obat dengan perubahan berurutan selama pengobatan. Meskipun obat kerja lama relatif lebih aman, dosis terapeutiknya bisa sangat tinggi sehingga akan menyebabkan efek sedatif yang berlebihan. Jika ada gejala depresi dalam struktur gangguan panik, antidepresan digunakan dalam terapi kombinasi, dengan mengutamakan inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin selektif.

Dalam pengobatan gangguan kecemasan umum, yang menurut berbagai data memiliki tingkat komorbiditas yang lebih tinggi dengan gangguan depresi mayor dibandingkan dengan gangguan kecemasan lainnya, gejala yang ditargetkan adalah fenomena klinis kecemasan yang spesifik untuk nosologi ini seperti ketegangan otot, hiperaktivitas sistem saraf otonom, dan peningkatan tingkat kewaspadaan. Dalam sebagian besar kasus patologi ini, turunan benzodiazepin digunakan bersama dengan SSRI dan antidepresan aksi ganda (selective serotonin dan norepinefrin reuptake inhibitor). Selain itu, baik dalam monoterapi dengan turunan benzodiazepin maupun dalam penggunaan gabungan, kemanjuran dan keamanan lebih tinggi untuk obat yang bekerja lama dengan waktu paruh yang panjang. Sebaliknya, ketika menggunakan obat kuat dengan T1/2 pendek (misalnya, alprazolam), risiko ketergantungan obat dan kambuhnya kecemasan dalam interval antar dosis meningkat. Dianjurkan untuk menggunakan diazepam 15-30 mg/hari atau obat lain dalam dosis yang setara. Sebagai aturan umum, terapi jangka panjang (6 bulan atau lebih) efektif dan aman pada sebagian besar pasien, meskipun dosis obat harus dikurangi dan dipantau kemungkinan munculnya gejala kecemasan.

Turunan benzodiazepin tidak dianggap sebagai obat pilihan dalam pengobatan fobia sederhana dalam semua kasus kecuali untuk kecemasan antisipatif, ketika diazepam (10-30 mg/hari) dapat digunakan untuk melawan rangsangan fobia. Psikoterapi yang berorientasi pada perilaku mungkin harus menjadi dasar pengobatan untuk patologi ini.

Dalam pengobatan gangguan obsesif-kompulsif, turunan benzodiazepin kurang efektif dibandingkan SSRI dan inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin selektif dalam kombinasi dengan psikoterapi.

Gangguan somatoform yang terjadi sebagai disfungsi terisolasi dari organ-organ tertentu dapat diobati dengan turunan benzodiazepin hanya jika pengaruh langsung agen-agen ini pada berbagai komponen vegetatif dan algis dari kondisi patologis diperhitungkan. Selain itu, efektivitas turunan benzodiazepin secara signifikan lebih tinggi dengan gejala vegetatif utama dibandingkan dengan gejala algis terisolasi.

Meskipun penggunaan klinis derivatif benzodiazepin secara luas dalam kondisi depresi, aktivitas antidepresan mereka sendiri rendah bahkan dalam kasus-kasus di mana kecemasan jelas hadir dalam gambaran klinis (gangguan kecemasan-depresi). Pada pasien tersebut, derivatif benzodiazepin harus digunakan hanya sebagai terapi bersamaan untuk meningkatkan aktivitas antidepresan. Dengan kata lain, terapi untuk depresi cemas dimulai dengan penggunaan antidepresan dan, untuk periode yang diperlukan untuk pengembangan efek terapeutiknya, kursus obat penenang yang berlangsung 1-4 minggu juga diresepkan. Tempat khusus dalam terapi gangguan depresi ditempati oleh insomnia yang resistan terhadap terapi antidepresan. Dalam kasus seperti itu, pemberian derivatif benzodiazepin yang lebih lama (diazepam, phenazepam dalam dosis terapeutik rata-rata) diindikasikan.

Pada kasus hipertimia dan mania dangkal, pemberian turunan benzodiazepin membantu mengurangi gangguan insomnia, mudah tersinggung, marah, dan sensasi ketidaknyamanan fisik yang terkait dengan afek manik.

Dalam pengobatan skizofrenia, obat penenang digunakan dalam efek psikotropika kompleks sebagai agen tambahan yang ditujukan untuk meredakan kecemasan psikotik dan mengurangi manifestasi akatisia neuroleptik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetik turunan benzodiazepin

Bahasa Indonesia: Sebagian besar benzodiazepin diserap secara lengkap ketika diminum secara oral, dengan konsentrasi plasma puncak dari senyawa ini terjadi dalam beberapa jam. Konversi metabolik turunan benzodiazepin terjadi di hati di bawah aksi sitokrom P450 (CYP) 3A4, 3A7 dan CYP 2C19. Sebagian besar obat dalam kelompok ini (alprazolam, diazepam, medazepam, klordiazepoksida) membentuk metabolit aktif, yang secara signifikan meningkatkan waktu paruhnya. Senyawa yang tidak membentuk metabolit aktif (oksazepam, lorazepam) segera berikatan dengan asam glukuronat dan dengan cepat dihilangkan dari tubuh, yang menjelaskan tolerabilitasnya yang jauh lebih baik dan risiko interaksi obat yang lebih rendah. Berdasarkan durasi waktu paruh, turunan benzodiazepin dibagi menjadi obat kerja lama (T1/2 lebih dari 20 jam): klordiazepoksida, diazepam dan medazepam; kerja cepat (T1/2 kurang dari 5 jam); kerja sedang (T1/2 dari 5 hingga 20 jam); lorazepam, bromazepam, oxazepam, dll.

Karakteristik obat penenang turunan benzodiazepin

Tanda	Turunan benzodiazepin kerja pendek	Turunan benzodiazepin kerja panjang
Potensi	Tinggi	Rendah
Frekuensi pemberian pada siang hari	4 kali sehari (setiap 4-6 jam)	2 atau 1 kali per hari
Munculnya kecemasan pada interval antar dosis	Sering	Langka
Penumpukan	Minimal atau tidak ada	Khas untuk sebagian besar obat-obatan
Sedasi	Tidak ada atau sedikit terekspresikan	Tingkat keparahan ringan hingga sedang
Pembaharuan keadaan cemas	Sering	Jarang
Risiko timbulnya kecanduan	Tinggi	Kecil
Waktu timbulnya gejala putus zat	1-3 hari	4-7 hari
Durasi sindrom penarikan	2-5 hari	8-15 hari
Tingkat keparahan sindrom penarikan	Diekspresikan	Tingkat keparahan ringan hingga sedang
Munculnya tindakan paradoks	Sering	Langka
Pembentukan amnesia anterograde	Sering	Jarang
Injeksi intramuskular	Penyerapan cepat	Penyerapan lambat
Risiko komplikasi dengan pemberian intravena	Kecil	Tinggi dengan injeksi jet
Kehadiran metabolit aktif	Tidak ada atau minimal	Sejumlah besar

Klasifikasi obat penenang

Kelompok utama obat penenang, dibagi menurut mekanisme kerjanya, ditunjukkan dalam tabel.

Klasifikasi obat penenang berdasarkan mekanisme kerja (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mekanisme aksi	Perwakilan
Ansiolitik tradisional
Agonis langsung dari kompleks reseptor GABAA-benzodiazepin	Turunan benzodiazepin: dengan dominasi efek ansiolitik aktual (klordiazepoksida, diazepam, fenazepam, oksazepam, lorazepam, dll.); dengan efek yang dominan hipnotis (nitrazepam, flunitrazepam); dengan aksi antikonvulsan yang dominan (clonazepam)
Obat dengan mekanisme aksi yang berbeda	Persiapan dengan struktur yang berbeda: mebicar, meprobamate, benactizine, benzoclidine, dll.
Ansiolitik baru
Agonis parsial reseptor GABA-benzidiazepin, zat dengan afinitas berbeda untuk subunit reseptor benzodiazepin dan reseptor GABA	Abekarnil, imidazoliridin (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepin (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Pengatur endogen (modulator) kompleks reseptor GABA-benzodiazepin	Fragmen endosepin (khususnya, DBI - Penghambat pengikat Diazepam), turunan beta-karbol (ambocarb, carbacetam), nikotinamida dan analognya

[ 10 ], [ 11 ]

Ansiolitik non-benzodiazepin

Meskipun turunan benzodiazepin menempati posisi terdepan dalam hal tingkat studi dan luasnya aplikasi, ansiolitik lain juga digunakan dalam praktik medis.

Afobazole (INN: morphoinoethylthioethoxybenzimidazole) adalah obat farmakologis domestik dari kelompok ansiolitik, obat anti-kecemasan selektif pertama di dunia dari seri nebendiazepin. Afobazole tidak memiliki efek samping turunan benzodiazepin: tindakan hipnosedatif, efek relaksan otot, gangguan memori, dll.

Afobazole memiliki efek ansiolitik dengan komponen pengaktif, tidak disertai efek hipnosedatif (efek sedatif afobazole terdeteksi dalam dosis 40-50 kali melebihi ED50 untuk efek ansiolitik). Obat ini tidak memiliki sifat pelemas otot, dampak negatif pada memori dan perhatian; ketergantungan obat tidak terbentuk dan sindrom penarikan tidak berkembang. Pengurangan atau penghapusan kecemasan (kekhawatiran, perasaan buruk, ketakutan, mudah tersinggung), ketegangan (rasa malu, mudah menangis, perasaan gelisah, ketidakmampuan untuk rileks, insomnia, ketakutan), dan oleh karena itu somatik (gejala otot, sensorik, kardiovaskular, pernapasan, gastrointestinal), vegetatif (mulut kering, berkeringat, pusing) dan gangguan kognitif (kesulitan berkonsentrasi, memori melemah) diamati setelah 5-7 hari pengobatan dengan afobazole. Efek maksimum terjadi pada akhir 4 minggu pengobatan dan bertahan dalam periode pasca-terapi selama rata-rata 1-2 minggu.

Obat ini diindikasikan untuk digunakan dalam pengobatan gangguan neurotik. Sangat disarankan untuk meresepkan Afobazole kepada orang-orang dengan ciri-ciri kepribadian asthenik yang dominan dalam bentuk kecurigaan yang cemas, rasa tidak aman, peningkatan kerentanan dan ketidakstabilan emosi, kecenderungan reaksi stres emosional.

Afobazole tidak beracun (LD50 pada tikus adalah 1,1 g dengan ED50 sebesar 0,001 g). Waktu paruh afobazole bila diminum secara oral adalah 0,82 jam, konsentrasi maksimum rata-rata (Cmax) adalah 0,130±0,073 μg/ml, dan waktu retensi obat rata-rata (MRT) adalah 1,60±0,86 jam. Afobazole didistribusikan secara intensif ke seluruh organ yang memiliki vaskularisasi yang baik. Obat ini diminum secara oral setelah makan. Dosis tunggal obat yang optimal adalah 10 mg, dosis harian adalah 30 mg, dibagi menjadi 3 dosis pada siang hari. Durasi pengobatan dengan obat ini adalah 2-4 minggu. Bila perlu, dosis dapat ditingkatkan hingga 60 mg/hari.

Benzoclidine menghambat aktivitas neuron kortikal dan formasi retikuler batang otak, mengurangi rangsangan pusat vasomotor, dan meningkatkan sirkulasi serebral. Obat ini digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan, termasuk keadaan kecemasan-depresi (terutama yang ringan dan yang terkait dengan insufisiensi sirkulasi serebral). Selain itu, benzoclidine diresepkan untuk pasien lanjut usia dengan aterosklerosis dengan gangguan serebral, hipertensi arteri, dan takikardia paroksismal.

Hidroksizin merupakan penghambat reseptor M-kolinergik sentral dan reseptor H1. Efek sedatif dan ansiolitik sedang yang nyata dikaitkan dengan penekanan aktivitas beberapa struktur subkortikal sistem saraf pusat. Hidroksizin ditandai dengan perkembangan aksi ansiolitik yang cukup cepat (selama minggu pertama pengobatan), tidak adanya efek amnestik. Tidak seperti benzodiazepin, dengan penggunaan jangka panjang, hidroksizin tidak menyebabkan kecanduan dan ketergantungan, dan tidak ada sindrom putus zat atau rebound yang tercatat.

Benactyzine adalah turunan difenilmetana, efek ansiolitik obat ini disebabkan oleh blokade reversibel reseptor M-kolinergik sentral. Karena efek yang nyata pada struktur kolinergik sentral, benactyzine diklasifikasikan sebagai antikolinergik sentral. Efek pada sistem saraf pusat secara klinis dimanifestasikan oleh efek menenangkan, penekanan efek kejang dan toksik dari antikolinesterase dan zat kolinomimetik, peningkatan aksi barbiturat dan hipnotik lainnya, analgesik, dll. Saat ini, karena tersedianya obat penenang yang efektif, serta karena efek samping yang tidak diinginkan yang terkait dengan tindakan seperti atropin (mulut kering, takikardia, midriasis, dll.), benactyzine praktis tidak digunakan sebagai ansiolitik.

Perwakilan dari generasi ketiga ansiolitik adalah buspiron, oksimetiletilpiridina suksinat (mexidol), dll. Efek ansiolitik mexidol dikaitkan dengan efek modulasi pada membran, termasuk kompleks reseptor GABA, dan dimanifestasikan oleh peningkatan transmisi sinaptik.

Buspiron adalah agonis parsial reseptor serotonin, memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor serotonin 5-HT1a. Mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dipahami. Diketahui bahwa buspiron mengurangi sintesis dan pelepasan serotonin, aktivitas neuron serotonergik, termasuk di nukleus raphe dorsal. Selain itu, secara selektif memblokir (antagonis) reseptor D2-dopamin pra dan pascasinaps (afinitas sedang) dan meningkatkan laju eksitasi neuron dopamin di otak tengah. Beberapa data menunjukkan bahwa buspiron memiliki efek pada sistem neurotransmitter lainnya. Ini efektif dalam pengobatan keadaan kecemasan-depresi campuran, gangguan panik, dll. Efek ansiolitik berkembang secara bertahap, muncul setelah 7-14 hari dan mencapai maksimum setelah 4 minggu. Tidak seperti benzodiazepin, buspiron tidak memiliki efek sedatif, tidak berdampak negatif pada fungsi psikomotorik, tidak menyebabkan toleransi, ketergantungan obat dan gejala putus obat, dan tidak memperkuat efek alkohol.

Selain obat-obatan yang termasuk dalam kelompok ansiolitik, obat-obatan dari kelompok farmakologis lain memiliki efek anti-kecemasan dalam berbagai tingkatan: beberapa penghambat TNF (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol, dll.), alfa-adrenomimetik (klonidin). Dengan demikian, propranolol efektif dalam pengobatan kondisi kecemasan yang terkait dengan hiperreaktivitas sistem saraf simpatik dan disertai dengan gejala somatik dan vegetatif yang jelas, klonidin memiliki kemampuan untuk mengurangi manifestasi somatovegetatif dalam sindrom penarikan kecanduan opiat.

Saat ini, pencarian intensif untuk obat baru dengan aksi ansiolitik dan pada saat yang sama lebih aman dan lebih efektif daripada obat yang ada terus berlanjut. Penyaringan turunan benzodiazepin ditujukan untuk mengidentifikasi obat yang bekerja paling selektif dengan aksi ansiolitik yang paling menonjol dengan efek samping yang minimal. Pencarian juga dilakukan di antara zat-zat yang mempengaruhi transmisi serotonergik, antagonis asam amino eksitatori (glutamat, aspartat), dll.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Efek samping obat penenang

Pada tahap awal terapi, efek yang paling signifikan dianggap sebagai efek sedatif, yang menghilang dengan sendirinya dalam beberapa minggu seiring dengan berkembangnya efek ansiolitik. Selain itu, saat menggunakan dosis obat standar, karena sensitivitas masing-masing individu, kebingungan, ataksia, agitasi, peningkatan tekanan darah, hipotensi sementara, pusing, dan gangguan gastrointestinal dapat terjadi.

Disinhibisi mental merupakan efek samping paling serius dari turunan benzodiazepin, yang ditandai dengan permusuhan, disforia, dan hilangnya kendali atas tindakan sendiri. Peran utama alkohol dalam perkembangannya telah terbukti ketika digunakan bersama dengan turunan benzodiazepin. Insiden gangguan ini kurang dari 1%.

Gangguan kognitif diamati pada pasien yang telah mengonsumsi dosis terapeutik minimal turunan benzodiazepin dalam jangka waktu lama. Kualitas aktivitas visual-spasial menurun dan perhatian menurun. Biasanya, pasien sendiri tidak menyadari hal ini.

Overdosis obat penenang

Tidak ada kasus overdosis yang fatal yang dilaporkan. Bahkan dengan suntikan dosis besar, pemulihan terjadi cukup cepat dan tanpa konsekuensi yang parah. Bila dikombinasikan dengan dosis besar depresan SSP dari kelompok lain, tingkat keparahan keracunan lebih bergantung pada jenis dan jumlah zat yang menyertainya daripada pada konsentrasi turunan benzodiazepin dalam darah.

Saat meresepkan turunan benzodiazepin, perhatian khusus diberikan pada ciri-ciri kepribadian dan profil perilaku pasien, yang membantu menghindari kasus penyalahgunaan obat ini.

Karakteristik individu yang mengonsumsi obat penenang benzodiazepin untuk pengobatan dan menggunakan obat ini untuk tujuan non-medis

Orang yang mengonsumsi turunan benzodiazepin untuk tujuan terapeutik	Orang yang mengonsumsi turunan benzodiazepin untuk tujuan toksikomanik
Lebih sering terjadi pada wanita berusia 50 tahun ke atas	Paling sering terjadi pada pria berusia 20-35 tahun
Turunan benzodiazepin diminum sesuai resep dan di bawah pengawasan dokter untuk penyakit tertentu.	Mereka mengonsumsi turunan benzodiazepin sesuai dengan resep dokter atau tanpa resep, tetapi bukan untuk penyakit tertentu, melainkan secara mandiri meresepkan obat untuk diri mereka sendiri dengan tujuan stimulasi buatan.
Biasanya hanya diminum sesuai dosis yang dianjurkan. Hanya turunan benzodiazepin yang diminum.	Melebihi dosis yang dianjurkan Biasanya, beberapa obat disalahgunakan, dengan turunan benzodiazepin yang dikonsumsi bersamaan dengan alkohol, obat-obatan narkotika, dll.
Toleransi biasanya tidak berkembang	Toleransi biasanya berkembang dengan cepat, dan pasien cenderung meningkatkan dosis untuk mencapai efek yang diinginkan.
Mereka terbebani oleh efek sedatif dari turunan benzodiazepin. Mereka jarang mengonsumsi diazepam dalam dosis melebihi 40 mg/hari (atau obat dan dosis setara lainnya). Risiko mengembangkan sindrom putus zat yang nyata tidaklah signifikan. Mengonsumsi obat tidak menimbulkan masalah somatik atau sosial yang signifikan. Mereka tidak berusaha memperoleh resep secara ilegal.	Mereka berusaha meningkatkan efek sedatif dari turunan benzodiazepin. Mereka sering mengonsumsi diazepam dengan dosis 80-120 mg/hari atau lebih. Mereka sering mengalami sindrom putus obat yang parah. Penggunaan obat-obatan menyebabkan masalah kesehatan dan sosial. Mereka sering memperoleh obat-obatan dan resepnya secara ilegal.

Sindrom penarikan

Semua turunan benzodiazepin dapat menyebabkan sindrom putus zat dalam berbagai tingkatan. Kondisi patologis ini biasanya bermanifestasi dalam bentuk berbagai gangguan gastrointestinal, hiperhidrosis, tremor, kejang, takikardia, kantuk, pusing, sefalgia, hiperakusis, dan mudah tersinggung.

Dalam beberapa kasus, dengan penghentian terapi secara tiba-tiba, gejala-gejala berat seperti depresi berat dan berkepanjangan, keadaan psikotik yang berkembang secara akut, halusinasi, opisthotonus, choreoathetosis, mioklonus, keadaan mengigau dengan episode katatonik, dll. dicatat.

Sindrom putus obat jarang terjadi jika terapi dengan turunan benzodiazepin tidak melebihi 3-4 minggu. Fenomena putus obat juga mencakup apa yang disebut gejala interdosis, atau gejala terobosan - gejala muncul kembali di antara dosis turunan benzodiazepin (diadaptasi dari data dari American Psychiatric Association, 1990). Saat menghentikan pengobatan dengan turunan benzodiazepin, penting untuk mengikuti rekomendasi dasar berikut.

• Mengembangkan skema yang jelas untuk penggunaan terapeutik obat untuk menghindari penyalahgunaannya.
• Penting untuk mempertimbangkan dengan benar keseimbangan antara manfaat dan kemungkinan aspek negatif pengobatan.
• Kurangi dosis secara bertahap sambil memantau dengan cermat kemungkinan gejala penarikan.
• Selesaikan masalah pengobatan alternatif (psikoterapi, terapi perilaku atau pengobatan).
• Perlu menjaga semangat kerjasama dalam hubungan dengan pasien untuk memperkuat kepatuhan.

Rekomendasi umum untuk mengurangi dosis harian turunan benzodiazepin guna menghindari terjadinya sindrom putus obat adalah kemungkinan pengurangan yang cukup cepat hingga 50% dari dosis yang diminum pasien; namun, pengurangan selanjutnya harus dilakukan lebih lambat (sebesar 10-20% dari dosis baru setiap 4-5 hari).