Penggunaan melatonin dalam praktik kanker

Melatonin, hormon kelenjar pineal, memiliki efek antioksidan, imunomodulasi dan detoksifikasi yang kuat. Studi beberapa dekade terakhir menunjukkan bahwa melatonin melekat pada banyak sifat onkostatik. Melatonin terlibat dalam modulasi siklus sel, induksi apoptosis, stimulasi diferensiasi sel, penekanan metastasis. Efek penghambatan hormon pada aktivitas telomerase, pengangkutan asam linoleat, prekursor metabolit mitogenik asam 1,3-hydroxyoctadecadienoic, produksi faktor pertumbuhan tumor telah dicatat. Efek penghambatan melatonin pada tumor angiogenesis dimediasi oleh penekanan ekspresi faktor pertumbuhan vaskular endotel, faktor angiogenik paling aktif. Penekanan inisiasi MLT dan pertumbuhan tumor tergantung hormon diyakini dimediasi oleh penurunan ekspresi reseptor estrogen dan aktivitas aromatase. Meningkatkan aktivitas pembunuh alami, yang meningkatkan pengawasan imunologi, dan stimulasi produksi sitokin (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) juga terbukti terlibat dalam tindakan hormon onkostatik. Uji klinis menyarankan untuk membatasi efek samping pengobatan antitumor dan memperbaiki kelangsungan hidup dengan melatonin pada pasien kanker. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menganalisis pengalaman menggunakan melatonin pada pasien kanker yang mendapat radiasi, pengobatan kemoterapi atau paliatif dan suportif.

Melatonin dan radioterapi

Telah diketahui dengan pasti bahwa kebanyakan tumor manusia kurang beroksigen karena keterbatasan perfusi dan difusi darah di tumor, anomali struktural dan fungsional yang signifikan dari mikrosirkulasi intraseluler, dan perkembangan anemia pada pasien kanker. Anemia dapat berkembang baik sebagai hasil proses onkologis, dan di bawah pengaruh terapi kemoterapi dan radiasi. Mereka mencatat pentingnya mencegah anemia pada pasien kanker selama terapi radiasi. Anemia, yang menyebabkan hipoksia, menyebabkan pengurangan ketahanan hidup secara keseluruhan dan bebas penyakit dan pembatasan kontrol locoregional pada tumor yang berbeda, karena dapat berkontribusi mengurangi sensitivitas sel tumor terhadap radio dan kemoterapi. Melatonin dapat memiliki efek menguntungkan pada penderita anemia. Efek normalisasi dosis rendah melatonin pada tingkat eritrosit dicatat pada individu sehat, dengan peningkatan jumlah sel darah merah yang paling menonjol ditemukan pada survei dengan kandungan awal terendah. Selain itu, melatonin menunjukkan efek antiserotonergik, yang dinyatakan dalam membatasi penghambatan aliran darah oleh serotonin. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan aliran darah dan pemulihan mikrosirkulasi yang terganggu pada lingkungan mikro tumor. Meningkatkan aliran darah ke tumor dengan tindakan melatonin harus membantu mengatasi radioresistance dan meningkatkan kematian akibat radiasi dari sel tumor.

Pengalaman penggunaan klinis melatonin dalam radioterapi sangat terbatas, dan hasilnya ambigu. Dalam penelitian kami, penggunaan melatonin 9 mg setiap hari (3 mg pada 14:00 dan 6 mg 30 menit sebelum tidur) mencegah penurunan jumlah sel darah merah yang diinduksi radiasi, penurunan kadar hemoglobin dan penurunan jumlah absolut limfosit pada pasien kanker rahim stadium II-III. Yang menerima kursus radioterapi standar. Pada pasien dengan kanker dubur dan kanker serviks yang menjalani penyinaran daerah panggul dengan dosis total 50,4 Gy, penggunaan melatonin sendiri atau melatonin dalam kombinasi dengan hormon pineal lain, 5-methoxytryptamine, tidak secara signifikan membatasi perkembangan limfopenia.

Efek melatonin terhadap efektivitas radioterapi juga telah dievaluasi. Dalam studi oleh P. Lissoni dkk., Yang termasuk 30 pasien dengan glioblastoma beraneka ragam, hasil terbaik adalah pada pasien yang menerima radioterapi (60 Gy) dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg / hari), dibandingkan dengan mereka yang hanya menggunakan radioterapi. Tingkat kelangsungan hidup tahunan dengan melatonin adalah 6/14, sedangkan pada kelompok kontrol ini adalah 1/16 (p <0,05). Penelitian P. Lissoni merangsang uji klinis fase kedua RTOG, yang tujuannya adalah untuk membandingkan hasil penyinaran otak pecahan total dengan dosis total 30 Gy (kontrol retrospektif) dan penyinaran dengan pemberian melatonin bersamaan pada pasien dengan tumor padat yang bermetastasis ke otak. Pasien diacak untuk menerima melatonin (20 mg / hari) di pagi atau sore hari. Tidak ada kelompok, tingkat kelangsungan hidup berbeda secara signifikan dengan kontrol retrospektif. Tingkat kelangsungan hidup rata-rata pada kelompok yang menerima melatonin di pagi hari dan pada sore hari masing-masing adalah 3,4 dan 2,8 bulan, sementara pada kontrol indikator ini adalah 4,1 bulan. Penulis menyarankan bahwa perbedaan antara hasil dan data P. Lissoni mungkin disebabkan oleh perbedaan sifat biologis melatonin yang digunakan, perbedaan individu dalam penyerapan obat yang memiliki bioavailabilitas rendah, dan tidak optimalnya dosis yang dipilih, yang membenarkan kebutuhan untuk menyelidiki hubungan dosis efek dalam pemberian melatonin oral.

Melatonin dan kemoterapi

Kemoterapi, yang menyebabkan efek imunosupresif dan sitotoksik, memiliki efek negatif pada mekanisme perlindungan antitumor fisiologis pasien, yang menyebabkan kerusakan pada organ dan jaringan sehat tertentu, memperburuk kualitas hidup pasien. Studi klinis telah menunjukkan bahwa melatonin mencegah atau melemahkan perkembangan trombositopenia akibat kemoterapi, myelosupresi, neuropati, cachexia, kardiotoksisitas, stomatitis, asthenia].

Penggunaan melatonin juga berkontribusi untuk memperbaiki respon tumor dan memperbaiki kelangsungan hidup pasien yang mendapat kemoterapi. Efek positif pemberian melatonin secara simultan (20 mg / hari sebelum tidur) dan obat intravinat sitotoksik (CPT-11) dicatat dalam penelitian yang melibatkan 30 pasien dengan karsinoma kolorektal metastatik dengan perkembangan penyakit setelah perawatan dengan 5-fluorourasil (5-FU). Respon tumor lengkap tidak diamati pada pasien manapun, sementara tanggapan parsial dicatat pada 2/16 pasien yang hanya menerima CPT-11, dan pada 5/14 pasien menerima CPT-11 dan melatonin. Stabilisasi penyakit tercatat pada 5/16 pasien yang hanya menerima CPT-11, dan pada 7/14 pasien menerima melatonin tambahan. Dengan demikian, kontrol penyakit pada pasien yang diobati dengan melatonin secara signifikan lebih tinggi daripada yang diamati pada pengobatan hanya CPT-11 (12/14 versus 7/16, p <0,05)].

Dalam studi awal oleh P. Lissoni, diketahui bahwa pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel lanjutan (NSCLC) yang mengkonsumsi melatonin (20 mg setiap hari di malam hari), cisplatin dan etoposide, kelangsungan hidup tahunan secara signifikan lebih tinggi daripada pada pasien yang menerima hanya kemoterapi Sebuah studi kemudian menemukan bahwa 6% pasien dalam nosologi ini yang mendapat pengobatan serupa mencapai tingkat ketahanan hidup 5 tahun, sedangkan pada kelompok kemoterapi saja, kelangsungan hidup tidak melebihi 2 tahun.

Dalam penelitian acak oleh P. Lissoni, efek positif dari penggunaan melatonin secara bersamaan (20 mg setiap hari) mengenai kemanjuran beberapa kombinasi kemoterapi pada 250 pasien dengan tumor padat lanjut yang memiliki status klinis buruk ditunjukkan. Besarnya kelangsungan hidup satu tahun dan besarnya tujuan regresi tumor secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang menerima kemoterapi dan melatonin, dibandingkan dengan mereka yang hanya menerima kemoterapi saja.

Sebuah studi baru-baru ini terhadap 150 pasien dengan NSCLC metastasis menunjukkan bahwa tingkat respons tumor secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan cisplatin dan gemcitabine dalam kombinasi dengan melatonin (20 mg / hari di malam hari) dibandingkan dengan pasien yang hanya menerima kemoterapi saja. 21/50 versus 24/100, p <0,001). Para penulis mencatat bahwa pada pasien dengan keyakinan spiritual, besarnya regresi objektif tumor lebih tinggi daripada pasien yang menerima kemoterapi dan pengobatan bersamaan dengan melatonin (6/8 versus 15/42, p <0,01).

Dalam uji coba secara acak yang melibatkan 370 pasien dengan NSCLC metastasis dan tumor gastrointestinal, efek melatonin (20 mg / hari, per os, setiap hari di malam hari) mengenai kemanjuran dan toksisitas beberapa kombinasi kemoterapi dievaluasi. Pasien dengan NSCLC menerima cisplatin dan etoposida atau cisplatin dan gemcitabine. Pasien dengan kanker kolorektal menerima oxaliplatin dan 5-FU, atau CPT-11, atau 5-FU dan folat (FC). Penderita kanker perut mendapat cisplatin, epirubisin, 5-FU dan FC atau 5-FU dan FC. Regresi total tumor dan besarnya ketahanan hidup 2 tahun pada pasien dengan pengobatan bersamaan dengan melatonin secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang hanya menerima kombinasi obat kemoterapi.

Perbaikan hasil pengobatan dengan melatonin dicatat dalam sebuah penelitian yang mencakup 100 pasien dengan karsinoma hepatoselular primer primer yang tidak dapat dioperasi. Penderita hanya diberikan transquentent arteri chemoembolization (TACHE) atau dikombinasikan dengan melatonin. Nilai 0,5; Tingkat ketahanan hidup 1 dan 2 tahun pada kelompok perlakuan TACHE masing-masing adalah 82%, 54%, dan 26%, sedangkan pada kelompok TAC dan melatonin, masing-masing meningkat menjadi 100%, 68%, dan 40%. Dalam kasus melatonin, peningkatan reseksi tumor dicatat. Reseksi dua tahap dilakukan oleh 14% (7/50) pasien setelah TACHE dikombinasikan dengan melatonin dan hanya 4% (2/50) setelah TACEC. Pada pasien yang diobati dengan TACHE dan melatonin, peningkatan tingkat IL-2 dicatat, menunjukkan kontribusi fungsi stimulasi kekebalan melatonin terhadap peningkatan respons terapeutik pada kelompok pasien ini.

Peningkatan respons tumor juga dicatat pada pasien dengan melanoma metastasis dengan perkembangan penyakit setelah memakai dacarbazine dan interferon-a. Melatonin digunakan dalam kombinasi dengan IL-2 dosis rendah dan cisplatin. Respon tumor obyektif diamati pada 31% (4/13) pasien. Stabilisasi penyakit ini tercatat pada 5 pasien.

Dengan demikian, penggunaan melatonin membantu mengurangi toksisitas dan meningkatkan keefektifan rejimen kemoterapi pada pasien dengan berbagai bentuk nosologis penyakit onkologis.

Melatonin untuk pengobatan paliatif

Pasien dengan kanker lanjut ditandai dengan gejala multisimptomatik. Gejala yang paling umum adalah nyeri, kelelahan, kelemahan, anoreksia, mulut kering, sembelit dan penurunan berat badan lebih dari 10%. Melatonin, menunjukkan aktivitas biologis seperti anti kanker, anti-asthenic, thrombopoietic, mungkin berguna dalam perawatan paliatif pasien kanker.

Sebuah penelitian terhadap 1.440 pasien dengan tumor solid umum menunjukkan bahwa kejadian cachexia, astenia, trombositopenia dan limfositopen secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima melatonin (20 mg / hari secara oral pada malam hari) dan pengobatan pendukung dibandingkan mereka yang hanya menerima perawatan pemeliharaan .

Dipercaya bahwa efek positif melatonin dalam cachexia dapat dimediasi oleh pengaruhnya pada tingkat sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam pengembangan cachexia. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 100 pasien dengan tumor padat umum, terbukti bahwa kehilangan lebih dari 10% berat badan dicatat secara signifikan lebih sedikit pada pasien yang menerima terapi pemeliharaan dalam kombinasi dengan melatonin, dibandingkan dengan mereka yang hanya menerima terapi pemeliharaan. Kandungan faktor nekrosis tumor secara signifikan lebih rendah (p <0,05) pada pasien yang menerima melatonin.

Dipercaya bahwa melatonin, meski dengan tidak adanya khasiat antitumor, bisa bermanfaat secara signifikan, memperbaiki tidur penderita kanker. Pada penderita kanker payudara yang menerima melatonin selama 4 bulan setelah akhir pengobatan antitumor, perbaikan kualitas dan lama tidur tercatat dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.

Pada pasien dengan kanker lanjut yang tidak menanggapi pengobatan antitumor standar sebelumnya, atau mereka yang tidak sesuai untuk pengobatan ini, melatonin juga memiliki efek menguntungkan pada respon tumor dan kelangsungan hidup, seperti yang ditunjukkan oleh hasil uji coba terkontrol secara acak.

Dalam sebuah penelitian yang mencakup 63 pasien dengan NSCLC metastasis yang maju dengan kemoterapi lini pertama (cisplatin), pengobatan dengan melatonin (10 mg / hari secara oral pada pukul 19:00) menghasilkan stabilisasi penyakit dan peningkatan kelangsungan hidup tahunan dibandingkan dengan terapi pemeliharaan Ada juga perbaikan pada kondisi umum pada kelompok pasien yang menerima melatonin.

Pada pasien dengan metastase tumor padat di otak yang tidak dapat diobati, penggunaan melatonin (20 mg / hari pada 20:00) meningkatkan kelangsungan hidup tahunan, bebas penyakit dan keseluruhan dibandingkan dengan tingkat pasien yang menerima terapi pemeliharaan dengan steroid dan obat antikonvulsan.

Hasil positif diperoleh dengan pengobatan dengan melatonin pada pasien dengan melanoma tingkat lanjut. Dalam sebuah penelitian kecil yang melibatkan 30 pasien melanoma yang dioperasi untuk metastase di kelenjar getah bening regional, penggunaan melatonin setiap hari (20 mg / hari secara oral di malam hari) menghasilkan peningkatan ketahanan hidup bebas penyakit dibandingkan dengan kontrol.

Pasien dengan tumor metastasis yang tidak dapat diobati, di mana aplikasi melatonin menyebabkan pengendalian penyakit, memiliki penurunan jumlah sel T-regulator imunosupresif yang signifikan secara statistik, normalisasi ritme kortisol, penurunan sekresi faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah.

Peningkatan efektivitas pengobatan pasien dengan kanker lanjut diamati dengan melatonin dalam kombinasi dengan IL-2. Pada pasien tersebut, melatonin mempotensiasi sifat imunostimulan IL-2, meningkatkan jumlah limfosit-T, sel NK, sel CB25 + dan eosinofil. Melatonin secara signifikan meningkatkan limfositosis yang diinduksi IL-2 pada pasien dengan tumor padat metastatik. Dilaporkan juga bahwa melatonin mampu melawan efek negatif morfin pada keefektifan klinis IL-2. Pada pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut kronis menerima morfin, penggunaan melatonin meningkatkan efikasi antitumor imunoterapi IL-2, secara signifikan meningkatkan ketahanan hidup 3 tahun pasien. Informasi juga diberikan pada pembatasan efek samping melatonin yang disebabkan oleh penggunaan IL-2. Pada pasien dengan kanker ginjal metastatik yang menerima tiga puluh tiga kursus IL-2 5 hari dengan dosis 3 juta IU / m2 setiap hari dan MLT (10 mg / hari secara oral pada pukul 20:00), penurunan kejadian episode hipotensi dan gejala depresi berat dicatat. Dengan pasien hanya menerima IL-2. Pasien dengan tumor padat umum dengan trombositopenia persisten yang menerima IL-2 bersamaan dengan melatonin pada 70% kasus mengamati normalisasi jumlah trombosit. Dalam pengobatan IL-2 saja, penurunan jumlah trombosit yang terkait dengan penghancuran platelet perifer akibat aktivasi sistem makrofag IL-2 dicatat.

Pada pasien dengan tumor padat lokal atau padat (kecuali kanker melanoma dan ginjal), perbandingan hasil pengobatan dengan IL-2 (3 juta IU / hari pada pukul 20:00, 6 hari / minggu selama 4 minggu) dan IL-2 dikombinasikan dengan melatonin. (40 mg setiap hari pada pukul 20:00, mulai 7 hari sebelum suntikan IL-2) menunjukkan regresi tujuan tumor yang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan IL-2 dan melatonin dibandingkan dengan yang menerima IL-2 saja (11/41 versus 1 / 39, p <0,001). Pada kelompok pasien yang sama, kelangsungan hidup tahunan yang lebih tinggi tercatat (19/41 versus 6/39, p <0,05).

Peningkatan tingkat kelangsungan hidup tahunan untuk terapi IL-2 (3 juta IU / hari, 6 hari / minggu selama 4 minggu) dan melatonin (40 mg / hari) dibandingkan dengan kelangsungan hidup pasien yang hanya menerima terapi perawatan dicatat pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik, berkembang setelah pengobatan dengan 5-FU dan PK (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Perbandingan hasil terapi termasuk IL-2 (3 juta IU / hari selama 4 minggu) dan melatonin (40 mg / hari) dan terapi perawatan dilakukan pada 100 pasien dengan tumor padat, yang dikontraindikasikan untuk terapi antitumor standar. Regresi tumor parsial diamati pada 9/52 (17%) pasien yang menerima imunoterapi, dan tidak pada satu pasien yang mendapat pengobatan suportif. IL-2 yang diobati dengan melatonin juga menunjukkan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun yang lebih tinggi (21/52 vs 5/48, p <0,005) dan perbaikan pada kondisi umum (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Perbaikan respon tumor dan peningkatan ketahanan hidup 3 tahun ditemukan pada penelitian berskala besar yang melibatkan 846 pasien dengan tumor padat metastatik (NSCLC atau tumor gastrointestinal) yang diacak untuk hanya menerima terapi pemeliharaan, terapi pemeliharaan dan melatonin (20 mg / hari, oral pada malam hari) atau melatonin dan IL-2 (3 juta IU / hari secara subkutan, 5 hari / minggu selama 4 minggu). Hasil terbaik tercatat pada kelompok yang menerima terapi bersama dengan terapi melatonin dan IL-2.

Hasil penelitian non-acak kecil juga menunjukkan efektivitas melatonin dalam kombinasi dengan IL-2 pada pasien dengan keganasan padat, hematologis dan endokrin.

Efek positif melatonin pada pasien kanker yang menerima terapi kemoterapi, radio, suportif atau paliatif, dikonfirmasi oleh hasil meta-analisis.

Dengan demikian, sebuah meta-analisis dari 21 uji klinis mengenai efektivitas pengobatan melatonin pada pasien dengan tumor padat menunjukkan penurunan risiko relatif (RR) dari kematian tahunan rata-rata 37%. Perbaikan efek dicatat sehubungan dengan respon tumor lengkap dan parsial, serta stabilisasi penyakit. OR adalah 2,33 (95% confidence interval (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) dan 1,51 (1,08-2,12), masing-masing. Analisis hasil pengobatan, di mana penggunaan melatonin dikombinasikan dengan kemoterapi, menunjukkan penurunan angka kematian tahunan (RR = 0,60, 95% CI = 0,54-0,67) dan peningkatan jumlah respons dan stabilisasi total dan lengkap dari penyakit ini. PRs umum masing-masing adalah 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) dan 1,15 (1,00-1,33).

Meringkas hasil positif yang diberikan dengan menggunakan kedua melatonin dan dikombinasikan dengan IL-2 dalam praktik pengobatan kanker, perlu untuk memperhatikan pentingnya penelitian lanjutan tentang gangguan neuroendokrin dan kekebalan yang terlibat dalam pengendalian pertumbuhan neoplastik, untuk mengembangkan strategi gabungan baru dengan menggunakan senyawa multifungsi seperti melatonin, dan juga hormon pineal lainnya, aktivitas biologis yang telah dipelajari jauh lebih sedikit.

Cand. Sayang P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Sayang N.E. Prokhach, Cand. Biol. Ilmu IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Penerapan melatonin dalam praktik onkologi // International Medical Journal - №3 - 2012