Pengobatan osteoartritis: Obat antiinflamasi non steroid (NSAID)

NSAID yang dikenal luas pertama adalah asam salisilat, pertama kali disintesis pada tahun 1874; segera ditemukan efektif dalam demam rematik. Pada tahun 1875, sodium salisilat digunakan untuk pengobatan demam rematik untuk pertama kalinya. Pada pertengahan tahun delapan puluhan abad XIX. Natrium salisilat banyak digunakan sebagai obat untuk pengobatan demam berbagai asal (malaria, tifus), demam rematik, rheumatoid arthritis dan asam urat. Seorang ahli kimia muda, Felix Hoffman, yang bekerja di Perusahaan Bayer di Jerman, menambahkan kelompok asetil ke asam salisilat untuk memperbaiki sifat organoleptiknya. Dengan demikian, lebih dari 100 tahun yang lalu, perusahaan "Bayer" pertama kali merilis obat Aspirin untuk pasar farmasi dan sampai hari ini, asam asetilsalisilat tetap menjadi salah satu obat terlaris di dunia (lebih dari 45 ribu ton per tahun).

Indometasin yang muncul di pasar farmasi pada tahun 1963 adalah produk bertahun-tahun yang mencari agen antiinflamasi baru. Segera setelah indometasin, obat-obatan seperti ibuprofen, naproxen, dan lainnya diciptakan.

Setelah lebih dari satu abad setelah sintesis asam asetilsalisilat dan 40 tahun sejak diperkenalkannya indometasin ke pasar farmasi, kelompok NSAID tetap menjadi subjek yang menarik dan banyak kontroversi, terutama berkenaan dengan mekanisme tindakan dan efek samping.

Publikasi pertama yang disebutkan efek negatif asam asetilsalisilat pada selaput lendir saluran pencernaan, muncul pada tahun 1938. Pada gastroskopi pada pasien yang memakai aspirin ditemukan erosi dan tukak lambung kronis .. Agak kemudian, efek samping lain dari obat ini telah dijelaskan. Penggunaan asam asetilsalisilat yang berhasil pada pasien dengan arthritis memfasilitasi pencarian dana yang tidak kalah dengan efisiensi, namun lebih aman, terutama terkait dengan saluran pencernaan. Obat-obatan seperti fenilbutazon, indometasin, dan kode-kode pos telah dikembangkan. Namun, semuanya, yang memiliki asam asetilsalisilat, antipiretik, analgesik dan anti-inflamasi yang serupa, menyebabkan efek samping khasnya. Bila kelompok kimia obat yang berbeda memiliki sifat terapeutik yang sama dan memiliki rentang efek samping yang sama, menjadi jelas bahwa aktivitas mereka terkait dengan proses biokimia yang sama.

Selama beberapa dekade, ahli farmakologi dan ahli biokimia telah mencari mekanisme untuk tindakan NSAID. Pemecahan masalah muncul dalam perjalanan penelitian prostaglandin - kelompok senyawa biologis aktif dibebaskan dari semua jaringan kecuali eritrosit dan membentuk bawah aksi enzim siklooksigenase (COX) untuk memobilisasi dari asam arakidonat membran sel. JR Vane dan rekan penulis dari The Royal College of Surgeons menunjukkan bahwa pelepasan prostaglandin dari sel telur marmut peka dapat dicegah dengan asam asetilsalisilat. Menggunakan supernatan homogenat sel yang rusak guinea pig paru-paru sebagai sumber COX, JR Vane et al (1971) menemukan penghambatan tergantung dosis pembentukan prostaglandin bawah aksi salisilat dan asam asetilsalisilat dan indometasin.

Dalam studi lebih lanjut dengan menggunakan berbagai NSAID, mereka menemukan bahwa mereka tidak hanya menghambat COX, namun aktivitas mereka melawan COX berkorelasi dengan aktivitas anti-inflamasi. Penindasan COX dan, dengan demikian, penekanan pembentukan prostaglandin mulai dianggap sebagai mekanisme terpadu untuk tindakan NSAID.

Dengan demikian, efek analgesik dan anti-inflamasi NSAID adalah karena penghambatan aktivitas COX, enzim kunci dalam metabolisme asam arakidonat. Langkah pertama dalam kaskade inflamasi adalah pelepasan asam lemak tak jenuh ganda (termasuk asam arakidonat) dihubungkan oleh ikatan ester dengan fosfolipid gliserol dari membran sel, oleh aksi fosfolipase A ₂ atau C. Asam arakidonat gratis substrat untuk PHN sintetase kompleks yang terdiri dari pusat-pusat aktif dan COX peroksidase. COX mengubah asam arakidonat menjadi nrG ₂, yang kemudian diubah menjadi PGN ₂ oleh peroksidase. Dengan demikian, NSAIDs menghambat konversi asam arakidonat menjadi PGS ₂. Sebagai tambahan, asam arakidonat adalah substrat untuk 5- dan 12-lipoksigenase yang mengkatalisis transformasi menjadi leukotrien aktif dan aktif secara biologis dan asam hidroksi-eicosatetraat. PG memiliki sifat pro-inflamasi, mereka meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh dan pelepasan bradikin.

Akumulasi PG berkorelasi dengan intensitas inflamasi dan hiperalgesia. Diketahui bahwa setiap nyeri perifer dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas neuron khusus - nociceptors, menciptakan sinyal yang dikenal sebagai nyeri. Sebuah induktor yang kuat dari sensitivitas nyeri adalah PG. Dalam diri mereka sendiri, mereka bukan moderator rasa sakit, mereka hanya mampu meningkatkan sensitivitas peredam tidak pada rangsangan yang berbeda. Gas rumah kaca tampaknya mengubah nociceptors normal ("diam") ke keadaan di mana mereka mudah tereksitasi oleh faktor apapun.

Yang menarik adalah penemuan dua isoform, COX-COX-1 dan COX-2, yang memainkan peran berbeda dalam regulasi sintesis PG. Kemungkinan adanya dua bentuk COX menjadi yang pertama berbicara setelah publikasi JL Masferrer dan rekan penulis (1990) hasil penelitian tentang pengaruh bakteri polisakarida terhadap sintesis PG oleh monosit manusia secara in vitro. Para penulis menunjukkan bahwa dexamethasone menghalangi peningkatan sintesis PG di bawah aksi polisakarida, namun tidak mempengaruhi tingkat basalnya. Selain itu, produksi depresan dexamethasone PG disertai dengan sintesis COX baru. Dua isoform dari COX ditemukan oleh ahli biologi molekuler yang mempelajari transformasi neoplastik sel embrio pada anak ayam. Mereka menemukan bahwa struktur bentuk COX yang dapat diinduksi berbeda dari bentuk konstitutif dan dikodekan oleh gen lain.

Aktivitas fungsional COX-1 dan COX-2

Fungsi	COX-1	COX-2
Homeostatik / Fisiologis	Cytoprotection Aktivasi platelet Fungsi ginjal Diferensiasi makrofag	Reproduksi dari Fungsi ginjal Renovasi jaringan tulang Fungsi pankreas Nada vaskular Reparasi jaringan
Patologis	Peradangan	Peradangan Sakit Demam Pelanggaran proliferasi

COX-1 adalah enzim konstitutif yang selalu ada di sel berbagai organ dan mengatur sintesis PG, yang memastikan aktivitas fungsional normal sel. Tingkat aktivitas COX-1 tetap relatif konstan, sementara ekspresi COX-2 meningkat menjadi 80 kali dengan pembengkakan. Namun demikian, ada bukti bahwa COX-1 juga berperan dalam peradangan, dan COX-2 memainkan peran yang lebih kompleks dalam mengatur proses fisiologis dan patologis dalam tubuh manusia. Dalam beberapa tahun terakhir, peran COX-2 dalam pengembangan tidak hanya peradangan, tapi juga proses patofisiologis lainnya, terutama transformasi sel ganas, telah dipelajari.

Terlepas dari fakta bahwa kedua isoforms COX memiliki berat molekul yang sama (71 kD), hanya 60% asam aminonya homolog. Mereka juga memiliki lokasi yang berbeda di dalam sel: COX-1 terutama berada di sitoplasma atau retikulum endoplasma, sedangkan COX-2 terletak perinuklida dan retikulum endoplasma.

COX-2 menyebabkan sintesis PG, yang menyebabkan peradangan, mitogenesis, proliferasi sel, dan kerusakan. Induser kuat aktivitas COX-2 adalah faktor pertumbuhan IL-1, TNF, epidermal dan trombosit, dan faktor-faktor biologis yang berperan dalam pengembangan peradangan.

Baru-baru ini, data tentang peran penting COX-2 dalam pengembangan hyperalgesia muncul. Menurut data umum, COG-2 mRNA dapat diinduksi di sumsum tulang belakang setelah perkembangan peradangan perifer. Menurut Institute of Rheumatology RAMS, dengan peradangan perifer pada cairan serebrospinal, tingkat PG yang sangat sensitif terhadap penurunan COX-2 meningkat. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa COX-2 adalah enzim alami (konstitutif) yang mengekspresikan dirinya di sumsum tulang belakang. Dengan demikian, COX-2 menginduksi semua area transmisi rasa sakit - lokal, tulang belakang dan pusat.

Dengan demikian, hasil penelitian terbaru "menghapus" perbedaan yang jelas antara COX-1 dan COX-2 sebagai enzim konstitutif dan inducible, serta fisiologis dan patologis. Jelas, kedua isoform dalam beberapa jaringan dapat menyebabkan peradangan, sementara pada orang lain dapat mempertahankan fungsi normal sel.

Menurut data terbaru, mungkin ada isoform lain - COX-3. Investigasi efek inhibitor COX pada tikus percobaan dengan pleuritis eksperimental selama 48 jam setelah injeksi stimulus, para penulis menemukan bahwa inhibitor COX-2 selektif, serta inhibitor COX nonselektif (misalnya indometasin), menunjukkan aktivitas anti-inflamasi pada permulaan respons inflamasi, yang bertepatan dengan ekspresi Protein COX-2. Namun, setelah 6 jam, inhibitor selektif COX-2 berhenti bertindak, sementara penghambat non-selektif terus bertindak. Pada saat ini, ekspresi protein COX-2 tidak diamati. Yang paling mengejutkan adalah fakta bahwa setelah 48 jam, ketika proses peradangan hampir sepenuhnya terselesaikan, ekspresi COX-2 muncul lagi. Protein COX-2 ini tidak menginduksi sintesis PGE ₂ pro-inflamasi baik dalam percobaan ex vivo dengan asam arachidonat eksogen atau in vivo. Sebaliknya, pada saat ini, produksi GHG anti-inflamasi in vivo (PGO ₂ dan PGR ₂ ), serta perwakilan keluarga siklopentenon (Shokhod D ¹²¹⁴ PP ₂ ) diamati .

Penghambatan isoenzim COX baru oleh inhibitor COX-2 selektif dan nonselektif antara 24 jam dan 48 jam setelah pemberian stimulus menyebabkan fakta bahwa peradangan tidak terselesaikan (seperti pada hewan yang tidak diobati), namun tetap bertahan. Menurut DA Willoughby dan rekan penulis (2000), fenomena yang dijelaskan adalah isoform ketiga COX-COX-3, yang tidak seperti dua yang pertama menyebabkan pembentukan prostanoid anti-inflamasi.

Telah ditunjukkan bahwa NSAID menghambat aktivitas kedua isoform COX, namun aktivitas anti-inflamasinya dikaitkan dengan depresi COX-2.

Setelah mempelajari struktur tiga dimensi COX-1 dan COX-2, nampak bahwa isoform berbeda satu sama lain terutama oleh struktur zona pengikat dengan asam substrat-arakidonat. Zona aktif COX-2 lebih besar dari pada COX-1, dan memiliki kantong internal sekunder, yang memegang peranan penting, karena dengan menyediakan agen farmakologis dengan pelengkap "ekor" untuk saku ini, adalah mungkin untuk mendapatkan obat yang ukurannya terlalu besar untuk inti. COX-1, namun bentuknya sesuai dengan inti COX-2.

NSAID yang paling dikenal terutama menekan aktivitas COX-1, yang menjelaskan terjadinya komplikasi seperti gastropathy, gangguan fungsi ginjal, agregasi trombosit, ensefalopati, hepatotoksisitas,

Efek samping yang diinduksi NSAID dapat terjadi dimanapun PG diproduksi, paling sering di sistem pencernaan, ginjal, hati, sistem darah. Pada orang tua, beberapa perubahan (penurunan produksi asam klorida dalam motilitas lambung dari dinding lambung dan usus, dan aliran darah dalam sel mukosa berat badannya, mengurangi aliran plasma ginjal, filtrasi glomerulus, fungsi tubular; pengurangan volume total air dalam tubuh, menurunkan kadar albumin dalam plasma darah, pengurangan curah jantung) berkontribusi pada peningkatan risiko pengembangan efek samping NSAID. Administrasi simultan obat beberapa kelompok (khususnya glukokortikoid), adanya penyakit penyerta ( penyakit pada sistem kardiovaskular, ginjal, liver, asma bronkial) juga meningkatkan risiko toksisitas NSAID.

Hasil penelitian menunjukkan adanya gejala pada bagian saluran pencernaan pada 30% orang yang memakai NSAID. Di antara pasien lansia yang memakai NSAID, kejadian rawat inap karena perkembangan ulkus peptik adalah 4 kali lebih tinggi daripada orang pada kelompok usia yang sama yang tidak memakai NSAID. Menurut Arthritis, Rematik, dan Sistem Informasi Penuaan (ARAMIS), y 733 1000 pasien dengan osteoartritis yang memakai NSAID selama 1 tahun, komplikasi serius dari saluran pencernaan dicatat. Di Amerika Serikat, di antara pasien dengan rheumatoid arthritis dan osteoarthrosis, ada 16,5 ribu kematian karena asupan NSAID, yang sebanding dengan angka kematian AIDS dan secara signifikan melebihi tingkat kematian dari limfoma Hodgkin, kanker serviks, myeloma atau asma bronkial. Sebuah meta-analisis dari 16 studi terkontrol menunjukkan bahwa risiko relatif efek samping yang serius (yang menyebabkan rawat inap atau kematian) dari saluran pencernaan pada orang yang memakai NSAID tiga kali lebih tinggi daripada NSAID. Menurut hasil meta analisis ini, faktor risiko terjadinya efek samping berat adalah usia di atas 60 tahun, penyakit pada sistem pencernaan (gastritis, tukak lambung) pada anamnesis, bersamaan dengan penerimaan SCS; Risiko tertinggi dari reaksi merugikan dari sistem pencernaan dicatat dalam tiga bulan pertama pengobatan.

Efek Merugikan NSAID

Efek samping dari saluran pencernaan meliputi gangguan fungsional, esofagitis, striktur esofagus, gastritis, erosi mukosa, borok, perforasi, perdarahan gastrointestinal, hasil mematikan. Selain efek NSAID yang diketahui pada selaput lendir perut dan duodenum, ada peningkatan bukti perkembangan efek samping terhadap mukosa usus halus dan kecil. Enteropati yang diinduksi NSAID dijelaskan, yang disertai dengan pembentukan striktur usus kecil dan besar, bisul, perforasi, atrofi vili selaput lendir. SE Gabriel et al. (1991) menggambarkan gangguan permeabilitas dinding usus pada pasien yang memakai NSAID.

Menurut studi endoskopik, NSAID dapat menyebabkan erosi dan perdarahan di lapisan submukosa di bagian saluran pencernaan manapun, namun paling sering di lambung di departemen prepilorik dan antrum. Dalam kebanyakan kasus, komplikasi erosif dan ulseratif terapi dengan NSAID tidak bergejala.

Baru-baru ini, dalam sejumlah penelitian telah ditetapkan bahwa hanya penghambatan COX-1 yang tidak dapat menjelaskan mekanisme pembentukan ulkus yang diinduksi NSAID. Penting adalah efek merusak langsung dari NSAID pada sel mukosa lambung dengan kerusakan mitokondria dan gangguan fosforilasi oksidatif, yang pada gilirannya mengganggu proses energi di dalam sel. Ada kemungkinan bahwa pembentukan bisul memerlukan adanya dua faktor - penindasan COX-1 dan gangguan fosforilasi oksidatif. Oleh karena itu, mungkin, flurbiprofen dan nabumeton - obat-obatan yang tidak melanggar fosforilasi oksidatif, lebih baik ditoleransi dibandingkan dengan NSAID nonselektif lainnya.

Dengan terus menggunakan NSAID, pengembangan efek samping bergantung pada dosis dan durasi terapi. Penerimaan NSAID selama 3 bulan menyebabkan efek samping pada bagian saluran pencernaan pada 1-2% pasien, sepanjang tahun - dalam 2-5%.

Saat ini, kemungkinan peran Helicobacter pylori dalam pengembangan efek samping yang diinduksi NSAID dari sistem pencernaan dibahas . Diketahui bahwa 95% pasien dengan tukak lambung dari duodenum terinfeksi Helicobacter pylori, sementara pada sebagian besar kasus, efek samping yang diinduksi NSAID berkembang pada mukosa lambung dimana tingkat infeksi adalah 60-80%. Selain itu, mekanisme kerusakan pada mukosa saluran pencernaan Helicobacter pylori tidak terkait dengan sintesis PG. Namun demikian, ada bukti bahwa NSAID berperan dalam mengulangi ulkus, sehingga pasien dengan riwayat ulkus peptik berisiko mengembangkan efek samping pada terapi NSAID. Saat ini belum diketahui apakah pemberantasan Helicobacter / ry / ori mengurangi risiko efek samping dari sistem pencernaan pada pasien yang menerima NSAID.

OAINS dapat menyebabkan efek samping pada ginjal termasuk gagal ginjal akut / azotemia prerenal, vasokonstriksi ginjal, nefritis interstitial alergi, sindrom nefrotik, hyperkalemic gipoaldosteronizm / giporeninemichesky, retensi natrium dan air, dan ketahanan terhadap pengobatan diuretik, hiponatremia. Namun, studi epidemiologi menunjukkan risiko rendah terkena disfungsi ginjal di bawah pengaruh NSAID.

Faktor risiko untuk pengembangan efek samping dari ginjal pada pasien yang memakai NSAID.

• Kehadiran patologi ginjal
• Diabetes melitus
• Hipertensi arterial
• Gagal jantung kongestif
• Sirosis hati
• Pengurangan volume darah beredar (diuretik, berkeringat)

Nephrotoxicity of NSAIDs disadari oleh dua mekanisme - penindasan sintesis PG dan keistimewaan NSAID. Pada perfusi normal, ginjal tidak menghasilkan GHG, jadi tidak ada efek samping saat menggunakan NSAID. Pengurangan perfusi ginjal (dengan CRF dan CHF, dehidrasi, penyakit hati, di usia tua) disertai dengan produksi PGE ₂ dan PP ₂. PG ini menginduksi vasodilatasi lokal untuk mempertahankan aliran darah glomerulus normal, dan juga merangsang diuresis, natriuresis dan pelepasan renin. Jika pasien tersebut memakai NSAID, dia telah menurunkan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus, meningkatkan sekresi hormon antidiuretik, natrium klorida dan retensi air, menekan pelepasan renin. Ada keadaan hipoaldosteronisme giporeninemik, kemungkinan perkembangan gagal ginjal akut. Penghambatan COX NSAID juga dapat menyebabkan hiperkalemia, terutama pada pasien dengan penyakit bersamaan, terutama diabetes mellitus, dan juga untuk meratakan efek terapi diuretik dan antihipertensi.

Inti nefritis interstisial alergi adalah manifestasi dari idiosyncrasy terhadap NSAID, disertai demam, ruam kulit dan eosinofilia, terjadi 1-2 minggu setelah dimulainya terapi NSAID dan mengalami perkembangan balik saat mereka ditarik. Manifestasi lain dari keistimewaan NSAID termasuk nefrosis lipoid dan nekrosis papiler.

Terlepas dari kenyataan bahwa hepatotoksisitas adalah manifestasi intoleransi NSAID yang jarang terjadi, kejadian efek samping ini berbeda dengan penggunaan berbagai jenis obat dari kelompok ini. Dengan demikian, kerusakan hati saat mengambil asam asetilsalisilat tergantung pada dosis obat dan penyakitnya - dengan lupus eritematosus sistemik dan rheumatoid arthritis remaja, hepatotoksisitas berkembang lebih sering dibandingkan dengan penyakit lainnya. Hepatopati yang disebabkan oleh penggunaan asam asetilsalisilat, sering terjadi asimtomatik, jarang menyebabkan perkembangan insufisiensi hati kronis dan sangat jarang - sampai hasil yang mematikan.

[1], [2], [3], [4]

Jenis kerusakan hati akibat NSAID

Hepatocellular	Kolesterol	Campuran
Asam asetilsalisilat Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Selain itu, ada data kerusakan hati dengan nimesulide.

Sebagian besar pasien yang memakai kelas obat ini termasuk di antara orang tua yang membutuhkan pencegahan terus menerus kejadian kardiovaskular akut. Berdasarkan analisis 181.441 sejarah WA Ray et al (2002) telah menyimpulkan bahwa meskipun gabungan memblokir COX-1 dan COX-2, NSAID nonselektif tidak mengerahkan tindakan kardioprotektif (berbeda dengan aspirin dosis rendah), sehingga mereka dapat diresepkan bersama dengan asam asetilsalisilat. Jadi, blok ibuprofen efek penghambatan asam asetilsalisilat dosis rendah pada rilis tromboksan dan agregasi platelet, dan diklofenak lambat bertindak telah tertunda dan efek karena itu sama dikombinasikan dengan asam asetilsalisilat yang lebih baik. Pada saat yang sama, ditemukan bahwa coxib dan parasetamol tidak bersaing dengan asam asetilsalisilat dalam dosis rendah sehubungan dengan fungsi disagregasi. Namun, asam asetilsalisilat dapat memperburuk tolerabilitas NSAID, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian CLASS. Jadi, ketika memilih NSAID untuk pasien yang menerima asam asetilsalisilat dalam dosis rendah, perlu mempertimbangkan sifat interaksi mereka.

NSAID menyebabkan efek samping pada bagian hati

Sangat jarang	Ibuprofen
	Indometasin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Jarang	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

Dalam beberapa tahun terakhir, masalah interaksi NSAID dan obat antihipertensi, serta penggunaan NSAID pada hipertensi, telah menjadi topikal. Hal ini diketahui bahwa sehubungan dengan penindasan COX-1 diperlukan untuk mempertahankan fungsi fisiologis banyak termasuk aliran darah ginjal, NSAID dapat menetralisir efek dari banyak agen antihipertensi, terutama dengan inhibitor ACE dan beta blocker-adrenergik. Selain itu, efek inhibitor spesifik COX-2 pada sistem kardiovaskular belum dipelajari secara memadai. Dalam studi banding acak, penggunaan celecoxib (200 mg / hari) dan rofecoxib (25 mg / hari) di lebih dari 800 pasien dengan osteoarthritis menerima terapi antihipertensi untuk hipertensi esensial, A. Welton et al (2001) menemukan bahwa tekanan darah sistolik meningkat pada 17% pasien yang memakai rofecoxib, dan 11% dari mereka yang mengkonsumsi celecoxib, dan diastolik BP - masing-masing pada 2,3 dan 1,5%. Setelah 6 minggu pengobatan pada pasien yang menerima rofecoxib, tekanan darah sistolik meningkat rata-rata 2,5 mmHg. Seni. Dibandingkan dengan awal, dan pada kelompok pasien yang memakai celecoxib, bahkan menurun 0,5 mmHg. Seni. Penulis menyimpulkan tentang kompatibilitas obat coxibs dan hypotensive, namun tolerabilitas celecoxib adalah sindrom edematous yang kurang baik dan destabilisasi BP. Hampir setengah dari pasien pada kedua kelompok obat yang disiapkan diuretik hipotensi nomor, ACE inhibitor, antagonis kalsium, beta blocker-adrenoseptor di monoterapi, pasien yang tersisa di masing-masing kelompok (48,5 dan 44,9%, masing-masing - celecoxib dan rofecoxib) dan terapi kombinasi lebih dari sepertiga (37,9 dan 37,1%) pada masing-masing kelompok - asam asetilsalisilat dalam dosis rendah. Dengan demikian, hasil penelitian ini menunjukkan kompatibilitas yang spesifik COX-2 inhibitor rofecoxib dan celecoxib dengan berbagai obat antihipertensi, atau kombinasinya, serta kombinasi dengan asam asetilsalisilat, dengan adanya risiko trombosis.

Selain PG yang dimediasi, NSAID juga memiliki efek lain yang tidak terkait dengan PG dan COX. Diantaranya - dampak langsung pada berbagai proses di sel dan membran sel. Dengan demikian, NSAID menghambat aktivasi dan kemotoksis granulosit neutrofil, mengurangi produksi radikal oksigen bebas di dalamnya. Sebagai zat lipofilik, NSAID tertanam dalam lapisan ganda lipid membran sel dan, sehingga mencegah interaksi antar protein, menghambat transmisi sinyal. Beberapa NSAID secara in vitro menghambat masuknya fagosit ke dalam zona peradangan.

Seiring dengan penghambatan sintesis GH, ada data tentang mekanisme aktivitas analgesik NSAID lainnya. Mereka termasuk: tindakan antinociceptive opioidnopodobnoe pusat: blokade NMDA-petseptorov (peningkatan asam kinureninovoy sintesis), perubahan konformasi dan subunit G-protein, penghambatan sinyal rasa sakit aferen (neurokinins, asam glutamat), peningkatan kadar 5-hydroxytryptamine. Data tentang disosiasi antara efek antiinflamasi (COX-dependent) dan analgesik (antinociceptive) dari NSAID secara tidak langsung memberi kesaksian tentang adanya mekanisme PG-independen.

Klasifikasi NSAID

Sejumlah NSAID mempengaruhi sintesis proteoglikan oleh chondrocytes in vitro. JT Dinger dan M. Parker (1997) mengusulkan klasifikasi NSAID berdasarkan efeknya secara in vitro pada sintesis komponen matriks tulang rawan pada osteoarthritis:

penghambatan:

• indometasin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

netral:

• piroklastik,
• nodul,

merangsang:

• tenidap,
• aceclofenac.

Namun, ekstrapolasi hasil penelitian semacam itu terhadap tubuh manusia patut dipertanyakan. GJ Carrol dan rekan penulis (1992) melakukan aspirasi bulanan cairan artikular dari sendi lutut pada 20 pasien dengan osteoarthrosis yang menggunakan piroxicam dan menemukan sedikit penurunan konsentrasi keratan sulfat. Terlepas dari kenyataan bahwa hasil yang diperoleh dapat mengindikasikan penurunan katabolisme proteoglikan, seperti yang ditekankan oleh penulis, interpretasi lain mungkin dilakukan.

Salisilat menghambat aktivitas fosfolipase C dalam makrofag. Beberapa NSAID secara in vitro menghambat produksi faktor rheumatoid, mencegah adhesi granulosit neutrofilik menjadi endotheliocytes dan mengurangi ekspresi L-selectins, sehingga menghambat migrasi granulosit ke zona peradangan.

Efek biologis lain yang tidak terkait dengan GHK dari NSAID adalah efek pada metabolisme oksida nitrat. Dengan demikian, NSAID menghambat transkripsi NF-kV-dependent, yang menyebabkan penyumbatan NO-synthase yang dapat diinduksi. Terakhir disebabkan oleh sitokin proinflamasi, menghasilkan sejumlah besar NO, yang menyebabkan peningkatan tanda-tanda peradangan -. Hiperemia, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, dll asam asetilsalisilat dalam dosis terapi menghambat ekspresi diinduksi NO-synthase dan produksi berikutnya NO.

Jadi, tergantung pada sifat pemblokiran COX, NSAID dibagi menjadi inhibitor COX selektif dan nonselektif. Inhibitor selektif COX-2 memiliki spektrum efek samping yang lebih kecil dan tolerabilitas yang lebih baik. NSAID selektivitas relatif untuk setiap isomer didefinisikan sebagai rasio COX-2 / COX-1 dan 1C dihitung dari indikator ₅₀ obat untuk kedua isoform yang mengekspresikan konsentrasi obat yang menghambat sintesis PG sebesar 50%. Koefisien selektivitas di bawah 1 menunjukkan selektivitas relatif terhadap COX-2, sedangkan koefisien di atas 1 adalah selektivitas relatif terhadap COX-1.

Klasifikasi NSAID tergantung pada kemampuan mereka untuk secara selektif memblokir aktivitas COX-1 atau COX-2

Penghambat selektif COX-1	Inhibitor COX-1 dan COX-2	Penghambat selektif COX-2	Penghambat COX-2 yang sangat selektif
Asam asetil-salisilat dalam dosis rendah	Sebagian besar NSAID	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulida

Untuk menentukan selektivitas COX-NSAIDs, berbagai model eksperimen digunakan. Perlu dicatat bahwa perbandingan langsung hasil studi selektivitas NSAID yang diperoleh di laboratorium yang berbeda tidak mungkin dilakukan, karena rasio 1C ₅₀ dan COG-2 / COG-1 sangat bervariasi bahkan bila menggunakan teknik yang sama. Variabilitas tersebut dapat bergantung pada jenis sel yang digunakan sebagai model, jenis preparasi enzim, waktu inkubasi dengan NSAID, metode menginduksi COX-2, kandungan protein dalam media nutrisi, dll. Misalnya, nabumetone menunjukkan sifat selektif COX-2 dalam model. , menggunakan enzim tikus di membran mikrosomal, namun selektifitas COX-2-nya tidak cukup untuk menunjukkannya pada model enzim manusia di membran sel atau mikrosomal atau sel darah manusia ex vivo (Patrignani P. Etal., 1994).

Dengan demikian, untuk menilai secara lebih tepat selektivitas NSAID, perlu dilakukan hasilnya pada beberapa model. Yang paling mengungkap adalah penelitian yang menggunakan sel darah manusia. Meskipun nilai absolut dapat bervariasi, urutan rasio COX-2 / COX-1 umumnya sama bila senyawa diperiksa dalam beberapa cara.

Penghambat COX non-selektif tidak kehilangan relevansinya karena aktivitas antiinflamasinya yang tinggi, efek analgesik yang diucapkan, namun penggunaannya dikaitkan dengan kemungkinan efek samping yang lebih besar.

Ada beberapa puluh NSAID, serupa sifat kimia, farmakologis dan mekanisme aksi.

Sampai saat ini, tidak ada bukti yang jelas tentang superioritas satu NSAID di atas yang lain efektif. Sekalipun, menurut penelitian multisenter, kelebihan obat dalam kelompok ini terungkap, hal ini sering tidak dikonfirmasi dalam praktik klinis rutin. Namun, realistis untuk menilai dan membandingkan tolerabilitas NSAID. Keselamatan adalah fitur utama dimana obat-obatan dari kelompok ini berbeda.

Dalam studi multisenter, The LINK Study, ditunjukkan bahwa penggunaan indometasin yang berkepanjangan menghasilkan peningkatan 2 kali lipat kehilangan tulang rawan sendi dibandingkan dengan plasebo. Hepatotoksisitas lebih sering diobservasi dengan pengobatan diklofenak. Aseptik meningitis adalah reaksi samping yang jarang namun parah untuk memakai ibuprofen dan sulindac. Sistitis adalah komplikasi yang diamati dengan asam tiaprofenat; Alveolitis dapat diinduksi oleh naproxen, indometasin menyebabkan kantuk. Perubahan dalam formula darah, serta berbagai ruam kulit terkadang dapat terjadi bila semua NSAID diambil. Menurut N. Bateman (1994), di antara NSAID yang tidak selektif, ibuprofen dan diklofenak adalah yang paling aman, dan yang paling toksik adalah piroxicam dan azaprope. Namun, D. Henry dkk (1996) menemukan bahwa tolerabilitas ibuprofen dalam dosis tinggi tidak berbeda dengan naproxen dan indometasin. Pada saat yang sama, kemanjuran dan keamanan turunan dari asam propionat berfungsi sebagai dasar untuk memproduksi bentuk OTC dari obat ini (ibuprofen, ketoprofen dan naproxen), yang banyak digunakan untuk menghilangkan rasa sakit pada berbagai etiologi.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klasifikasi NSAID dengan struktur kimia

I. Derivatif asam
Asam arylcarboxylic
A. Turunan asam salisilat (salisilat)	B. Derivatif asam antraksilat (fenama)
Asam asetilsalisilat	Asam flufenamic
Diflunisal	Asam mephenamic
Trisalicylate	ASAM MEKLOFENAMIK
Benorilat	Asam niflumic
Sodium salisilat	Asam beracun
Asam arylalkanoic
A. Derivatif asam arilacetat	B. Derivatif asam heteroarlacetic
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenak	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Turunan asam Indole / indoleacetic	D. Derivatif asam arilpropionat
Indometasin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Asam setiaprofenik
	Pirprofen
Asam enolik
Derivat pirrazolon dari pyrazolidinediones)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Turunan non-asam
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramide
Tinoridin	Bufeksamak
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Persiapan kombinasi
Diklofenak + misoprostol
Phenylbutazone + dexamethasone dan lainnya.

Karena efek samping yang serius dari sistem pencernaan yang disebabkan oleh NSAID tergantung pada dosis obat, resep pasien NSAID COX-nonselektif dengan osteoarthritis untuk menghilangkan rasa sakit harus rendah, yaitu. E. "Analgesik" dosis, yang dapat ditingkatkan menjadi "anti-inflamasi ", Jika yang pertama ternyata tidak efektif. Pasien yang berisiko terkena NSAID COX-nonselektif, meski dalam dosis rendah, harus diberikan resep kombinasi dengan gastroprotectors.

6 bulan terkontrol plasebo klinis studi mukosa (Misoprostol Maag Komplikasi Hasil Asesmen Keselamatan) menambahkan sintetis analog GRK misoprostol (800 ug / hari) untuk NSAID mengakibatkan insiden lebih rendah efek samping yang serius dari sistem pencernaan ke 40% dibandingkan dengan plasebo. Terlepas dari banyaknya pasien yang diperiksa (sekitar 9.000.000), penurunan penggunaan misoprostol dari risiko efek samping hampir tidak mencapai signifikansi statistik (p = 0,049). Selain itu, penggunaan misoprostol dikaitkan dengan efek samping terkait dosis lainnya, terutama dengan diare. Misoprostol dalam dosis 400 mg / hari lebih baik ditoleransi daripada 800 mcg / hari, tetapi menurut fibrogastroskopii menyebabkan efek kurang gastroprotektif.

Sebagai alternatif, disarankan untuk menggunakan antagonis misoprostol H ₂ reseptor (misalnya, famotidine) blockers atau proton pump inhibitor (misalnya omeprazole). Kedua kelompok obat tersebut menunjukkan khasiatnya dalam pengobatan dan pencegahan ulkus yang diinduksi NSAID dalam penelitian yang menggunakan fibrogastroskopi. Namun, pada dosis terapeutik normal, antagonis H ₂ kurang efektif daripada misoprostol, sedangkan omeprazol tidak inferior dalam keefektifan pengobatan ulkus yang disebabkan oleh NSAID, lebih baik ditoleransi, dan ditandai dengan tingkat kambuh yang lebih rendah.

Meloxicam adalah penghambat selektif COX-2. Keamanan meloxicam in vivo dan efektivitasnya pada pasien dengan osteoarthritis dicatat dalam berbagai publikasi.

Tugas utama dari multisenter, prospektif, double-blind, studi acak Meloxicam skala besar Internasional Studi Keamanan Assessment (MELISSA) adalah untuk menyelidiki tolerabilitas meloxicam (di Ukraina dan digunakan obat Movalis perusahaan produksi «Boehringer Ingelheim») dalam kelompok-kelompok yang relatif non-acak besar pasien dengan dan melengkapi data yang diperoleh studi lain dalam setting yang lebih terbatas (Hawkey C. Et al., 1998). Sebagai komparator, diklofenak, obat dengan tingkat toksisitas yang relatif rendah sehubungan dengan saluran pencernaan, dipilih. Menurut studi Distel M. Et al (1996) dan J. Hosie et al (1996), dosis meloxicam adalah 7.5 mg / hari telah direkomendasikan untuk menggunakan kursus singkat selama eksaserbasi gejala osteoarthritis. Penelitian ini melibatkan 10.051 pasien dengan osteoarthritis yang dibagi menjadi tiga kelompok tergantung pada perawatan yang diterima (meloxicam - 7,5 mg / hari, bentuk sediaan diklofenak dengan rilis modifikasi dari zat aktif - 100 mg / hari atau plasebo selama 28 hari) . Pada kelompok pasien yang menerima meloxicam, secara signifikan efek sampingnya kurang dari sistem pencernaan telah didaftarkan dibandingkan pada pasien yang diobati dengan diklofenak (Gambar 99). Kelompok meloxicam di 5, dan pada kelompok diklofenak pada 7 pasien memiliki efek samping yang serius (tindakan ulcerogenic ulkus perforasi, perdarahan gastrointestinal) (p> 0,05). Secara endoskopi, 4 pasien yang menerima diklofenak ditemukan mengalami komplikasi ulserasi, sementara tidak ada kelompok meloxicam yang ditemukan. Pada kelompok meloxicam, total durasi rawat inap akibat perkembangan efek samping adalah 5 hari, sedangkan pada kelompok diklofenak, 121 hari. Di antara menolak pengobatan sehubungan dengan 254 pasien (5,48%) mengambil meloxicam dan 373 pasien (7,96%) - diklofenak (p <0,001). Efek samping dari saluran pencernaan telah menjadi penyebab kegagalan pasien untuk melanjutkan pengobatan di 3.02% dari kasus pada kelompok meloxicam dan 6.14% dari kelompok diklofenak (p <0,001). Namun, sejumlah signifikan lebih besar dari pasien yang diobati dengan meloxicam, menolak perawatan lebih lanjut karena efisiensi tidak cukup nya (80 keluar 4635 pada kelompok 49 meloxicam dan diklofenak di 4688 kelompok, p <0,01). Pada kelompok pasien yang memakai diklofenak, juga mencatat dinamika positif yang lebih nyata untuk nyeri ANDA daripada kelompok meloxicam. Dengan demikian, hasil menunjukkan bahwa meloxicam profil tolerabilitas secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan NSAID lainnya, termasuk diklofenak, yang mungkin disebabkan oleh COX-2 selektivitas serta faktor-faktor lain (misalnya, dosis).

Meta-analisis dari 10 studi banding acak dari kemanjuran dan / atau tolerabilitas meloxicam dalam dosis 7,5 mg / hari dan 15 mg / hari dan NSAID referensi (piroksikam - 20 mg / hari, diklofenak - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / hari) menunjukkan bahwa efek sampingnya sedikit lebih banyak dibandingkan referensi NSAID (rasio relatif - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Secara khusus, pasien yang menerima meloxicam, jarang disebutkan tindakan ulcerogenic, ulkus perforasi dan perdarahan gastrointestinal (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), mereka jarang menolak perawatan lebih lanjut sehubungan dengan pengembangan Efek samping (OC = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), serta kurang mengeluhkan dispepsia (OC = 0,73.95% CI 0,64-0,84).

Nimesulide adalah NSAID yang secara kimia berbeda dari anggota kelas lainnya tanpa adanya sifat asam. Nimesulide adalah perwakilan dari kelompok derivatif sulfonanilida yang relatif baru (Bennett A., 1996). Menariknya, awalnya nimesulide ditandai sebagai inhibitor COX yang lemah, yang ditemukan dalam berbagai penelitian in vitro. Diasumsikan bahwa untuk nimesulide, mekanisme "non-staglandin" lebih penting. Menurut JR Vane dan RM Boning (1996), selektivitas nimesulide, ditentukan secara in vitro menggunakan sistem sel utuh, adalah 0,1.

Farmakokinetik obat dikaitkan tidak hanya dengan selektivitasnya untuk COX-2, tetapi juga dengan keunikan struktur kimianya (tidak seperti NSAID lainnya, nimesulide memiliki sifat asam lemah) dan waktu paruh (nimesulide 1,5-5 jam, piroksikam - sekitar 2 hari).

Pemblokiran enzim phosphodiesterase IV juga menyebabkan efek positif lainnya dari nimesulide:

• penindasan produksi radikal oksigen bebas,
• pemblokiran metaloprotease (stromelysin (proteoglycanase) dan kolagenase)
• efek antihistamin

Hasil dari banyak penelitian menunjukkan tingginya efektivitas dan keamanan nimesulide pada pasien dengan osteoarthritis. Dalam percobaan double blind, placebo-controlled, P. Blardi dan rekan penulis (1991) mempelajari khasiat nimesulide pada 40 pasien dengan "osteoarthrosis dari berbagai lokalisasi" dan menemukan keuntungan nimesulide dalam mengurangi nyeri sendi dan kekakuan pada pagi hari. Dalam studi lain dengan desain yang mirip RL Dreiser et al (1991) menemukan keuntungan yang signifikan dari nimesulide dibandingkan dengan plasebo dalam pengobatan 60 pasien dengan osteoartritis lutut selama 2 minggu sesuai dengan VAS nyeri dan API Lequesne, kejadian efek samping pada kelompok pasien , yang menerima obat tersebut, tidak melebihi itu di kelompok plasebo.

Dalam tabel hasil penelitian terkontrol yang membandingkan efikasi dan keamanan nimesulide dengan referensi NSAID dirangkum. Durasi pengobatan selama penelitian ini berkisar antara 3 minggu sampai 6 bulan, nimesulide dan komparator diresepkan pada dosis terapeutik, kecuali studi yang dilakukan oleh V. Fossaluzza et al. (1989), dimana dosis harian naproxen (500 mg) jelas tidak memadai.

Celecoxib adalah perwakilan pertama dari kelompok penghambat COX-2 coxibs-specific. Obat memenuhi semua kriteria dari COX-2 NSAIDs tertentu - menghambat COX-2 in vitro dan in vivo, pameran anti-inflamasi dan analgesik aktivitas pada manusia, dosis yang dibutuhkan untuk menghambat sintesis PG di perut dan agregasi platelet terganggu in vivo, berkali-kali lebih tinggi terapeutik Untuk menghambat aktivitas COX-1, konsentrasi celecoxib harus 375 kali lebih besar daripada aktivitas COX-2.

Salah satu studi komparatif pertama tentang keefektifan celecoxib (di Ukraina persiapan Celebreks terdaftar, yang dipromosikan bersama oleh Pfizen dan Pharmacia Corp.) adalah sebuah penelitian yang dilakukan oleh L. Simon dan rekan penulis (1999), di mana 1.149 pasien dengan osteoarthritis dibagi menjadi beberapa kelompok: celecoxib 100, 200 dan 400 mg dua kali sehari (240.235 dan 218 pasien), naproxen 500 mg dua kali sehari (225 pasien) dan plasebo (213 pasien). Efektivitas kedua obat tersebut secara signifikan lebih tinggi daripada plasebo. Kejadian ulkus pada mukosa gastrointestinal pada kelompok plasebo adalah 4%, tidak berbeda dengan pada pasien yang menerima celecoxib (pada dosis 100 mg dua kali sehari - 6%, dengan dosis 200 mg dua kali sehari - 4% , dalam dosis 400 mg dua kali sehari - 6%, p> 0,05 dalam semua kasus). Kejadian cedera saluran pencernaan pada pasien yang menerima naproksen secara signifikan lebih tinggi - 26% (p <0,001 dibandingkan dengan plasebo dan semua dosis celecoxib).

CLASS ( Studi Keselamatan Arthritis Celecoxib Jangka Panjang) adalah studi acak double-blind terkontrol multisenter (386-pusat) tentang tolerabilitas celecoxib pada 8.059 pasien dengan osteoartritis dan rheumatoid arthritis. Obat studi diberikan dengan dosis 400 mg 2 atau 4 kali sehari, yaitu pada dosis pada 2 atau 4 kali lebih tinggi dari FDA diperbolehkan untuk pasien dengan rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, sedangkan obat referensi diberikan dalam dosis terapi: .. Ibuprofen Dosis 800 mg 3 kali sehari dan diklofenak dengan dosis 75 mg 2 kali sehari. Selain itu, untuk pencegahan kejadian kardiovaskular akut, masuknya asam asetilsalisilat dalam dosis kurang dari 325 mg / hari. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kejadian efek samping dari saluran gastrointestinal bagian atas dengan celecoxib pada dosis 2-4 kali lebih tinggi daripada dosis terapeutik maksimum dalam 6 bulan kurang dari penggunaan obat referensi (ibuprofen dan diklofenak) pada dosis terapeutik standar. Pasien yang memakai NSAID secara bermakna lebih mungkin dibandingkan celecoxib dalam pengobatan, mengamati perkembangan ulkus gejala saluran pencernaan bagian atas dan komplikasinya (perforasi, stenosis, perdarahan) - pada kelompok celecoxib frekuensi kejadian-kejadian berbahaya adalah 2,08%, dalam kelompok obat perbandingan - 3,54% (p = 0,02). Analisis statistik yang lebih rinci menunjukkan tidak adanya perbedaan yang signifikan dalam kejadian komplikasi ulkus lambung dan duodenum antara kelompok studi (0,76 dan 1,45%, masing-masing, p = 0,09). Menurut penulis, hal itu terkait dengan penerimaan bagian dari pasien (> 20%) asam asetilsalisilat - antara kejadian populasi pasien ini komplikasi ulkus peptikum pada kelompok celecoxib dan obat-obatan pembanding masing-masing adalah 2,01 dan 2,12% (p = 0.92) , frekuensi ulkus simtomatik dan komplikasinya - masing-masing 4,7 dan 6% (p = 0,49). Pada saat yang sama pada pasien yang tidak mengambil aspirin terdeteksi perbedaan statistik yang signifikan antara kejadian komplikasi pepticheskihyazv kelompok celecoxib (0,44%) dan NSAID (1,27%, p = 0,04), dan frekuensi bisul gejala dan Komplikasi mereka (1,4 dan 2,91%, masing-masing, p = 0,02). Namun, kejadian efek samping dari sistem kardiovaskular pada kelompok celecoxib dan NSAID sama tanpa asupan asam asetilsalisilat. Jadi, menurut studi CLASS, untuk celecoxib, dalam dosis yang melebihi dosis terapeutik, insiden ulkus simtomatik pada saluran gastrointestinal bagian atas dikaitkan dengan NSAID dalam dosis standar. Terapi bersamaan dengan asam asetilsalisilat dalam dosis rendah menyebabkan memburuknya tolerabilitas celecoxib pada pasien dengan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis.

Mengingat bahwa celecoxib tidak menghambat platelet COX-1 dan karenanya, tidak seperti NSAID nonselektif tidak berpengaruh pada agregasi platelet, baru-baru ini secara luas membahas kemungkinan peningkatan frekuensi kejadian kardiovaskular, karena hiperkoagulasi (infarktmiokarda, stroke), dijelaskan sebelumnya pada pasien yang menggunakan inhibitor spesifik COX-2 - rofecoxib lainnya. Namun, ketika analisis database, yang mencakup lebih dari 13 000 pasien yang diobati dengan celecoxib, dan hasil studi CLASS pada pasien dengan OA dan RA mengungkapkan tidak ada peningkatan frekuensi komplikasi ini.

Tujuan percobaan double-blind, placebo-controlled, acak lainnya adalah untuk membandingkan efikasi dan tolerabilitas celecoxib 200 mg / hari dan diklofenak 150 mg / hari pada 600 pasien dengan OA lutut. Dinamika kriteria efikasi primer (VASH dan WOMAC) terhadap latar belakang terapi dengan celecoxib dan diklofenak selama 6 minggu lebih terasa daripada pada kelompok plasebo. Pada saat yang sama, tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam khasiat antara mereka yang menerima celebrex dan diklofenak. Pada 51% pasien, efek samping diamati (pada kelompok plasebo - pada 50%, pada kelompok celecoxib - pada 50% dan kelompok diklofenak - pada 54% kasus).

Munculnya edema perifer, perut kembung dan mialgia lebih sering dicatat pada kelompok celecoxib dan diklofenak daripada kelompok plasebo: Efek samping lainnya sama-sama umum pada pasien yang memakai celecoxib dan plasebo. Pada pasien yang memakai diklofenak, efek samping dari sistem pencernaan tercatat lebih sering daripada pada kelompok celecoxib dan plasebo (25, 19 dan 18%, masing-masing), di antaranya dispepsia, diare, sakit perut, mual dan sembelit. Selain itu, peningkatan statistik yang signifikan pada tingkat transaminase hati, kreatinin serum dan penurunan konsentrasi hemoglobin dibandingkan dengan plasebo diamati pada kelompok diklofenak. Dalam kelompok celecoxib, tidak ada fenomena seperti itu yang telah diidentifikasi. Dapat disimpulkan bahwa khasiat celecoxib 200 mg / hari dalam mengurangi gejala osteoartritis pada lutut setara dengan yang diklofenak 150 mg / hari, namun celecoxib lebih unggul dalam keamanan dan tolerabilitas.

Studi terbaru yang menunjukkan partisipasi COX-2 dalam perkembangan ginjal normal selama embriogenesis dan pemeliharaan keseimbangan elektrolit memerlukan studi yang lebih dalam tentang efek samping nefrologik dan kardiovaskular dari celecoxib. Selain itu, data telah diperoleh mengenai pengurangan efek hipotensi dari inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE) oleh inhibitor COX-2 spesifik lainnya, dengan rofecoxib, dan peningkatan tekanan arteri yang terkait dengan dosis dan pengembangan edema perifer. Oleh karena itu, data A. Whelton dan rekan penulis (2000), yang menganalisis hasil dari 50 uji klinis yang melibatkan lebih dari 13.000 pasien, sekitar 5000 di antaranya mengkonsumsi celecoxib paling sedikit 2 tahun, sangat diminati.

Efek samping yang paling umum adalah edema perifer (2,1%), hipertensi arterial (0,8%), namun perkembangannya tidak bergantung pada dosis dan lama pengobatan. Secara umum, frekuensi edema perifer pada pasien yang menerima celecoxib tidak berbeda dengan pasien yang diobati dengan plasebo dan lebih rendah dibandingkan dengan NSAID non selektif. Perkembangan edema tidak menyebabkan peningkatan berat badan atau peningkatan tekanan darah, baik pada kelompok secara keseluruhan atau pada pasien dengan faktor risiko komplikasi ini, seperti yang mendapat terapi diuretik. Tidak ada interaksi obat negatif dengan celecoxib dengan beta-adrenergic blocker, calcium channel blocker, ACE inhibitor dan diuretik. Semua data ini secara meyakinkan menunjukkan bahwa celecoxib tidak hanya memiliki profil keamanan yang menguntungkan untuk saluran pencernaan, namun juga dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan risiko tinggi kerusakan ginjal yang diinduksi NSAID dan patologi kardiovaskular. Dengan demikian, pengembangan efek samping nefrologik dan kardiovaskular bukanlah sifat spesifik dari inhibitor COX-2 kelas dan mungkin terkait dengan keistimewaan pada rofecoxib atau metabolitnya.

Analisis pendahuluan menunjukkan manfaat selektif farmakoekonomi dibandingkan dengan NSAID non selektif pada pasien yang berisiko terkena komplikasi berat yang diinduksi NSAID dari saluran pencernaan, dengan mempertimbangkan biaya pencegahannya (penggunaan misoprostol atau omeprazol). Sebagai contoh, pada pasien dengan RA tanpa risiko pengembangan gastritis NSAID, kejadian komplikasi ini adalah 0,4%. Dengan asumsi bahwa celecoxib mengurangi kejadian komplikasi ini sebesar 50%, satu komplikasi akan dicegah hanya pada 1 dari setiap 500 pasien. Pada saat yang sama, pada pasien usia lanjut dengan risiko 5% komplikasi yang diinduksi oleh NSAID, pengobatan celecoxib dapat mencegah perkembangannya pada 1 dari 40 pasien. Ini menjadi dasar untuk memasukkan inhibitor COX-2 (dan terutama celecoxib) dalam standar terapi OA di Amerika Serikat (ACR, 2000).

Tujuan penelitian kami adalah untuk mengoptimalkan kualitas pengobatan berdasarkan inklusi di komplek terapi obat penghambat OA-COX-2 celecoxib dan untuk mempelajari pengaruhnya terhadap kualitas hidup pasien.

15 pasien dengan OA berusia 49-65 tahun diperiksa, durasi rata-rata penyakit adalah 5,0 + 2,3 tahun. Kriteria wajib dimasukkan dalam penelitian ini adalah adanya sendi lutut. Pada 10 pasien dengan OA, tahap radiografi II didiagnosis, pada 5 pasien - III. Periode pencucian untuk NSAID setidaknya 7 hari sebelum dimulainya penelitian. Pasien dengan OA menerima celecoxib dengan dosis 200 mg / hari selama 3 bulan.

Untuk mengetahui keefektifan terapi pada penderita osteoarthritis, indeks Leken, nyeri pada VAS, keberhasilan pengobatan menurut pendapat pasien dan dokter dievaluasi. Semua pasien dengan osteoarthritis sebelum dan setelah program terapi dilakukan sendi lutut ultrasonografi pada unit SONOLINE Omnia (Siemens) sensor garis 7,5L70 (frekuensi 7,5 MHz) «orto» mode pesawat longitudinal dan transversal. Selama ultrasound, evaluasi lapis demi lapis pada kapsul sendi dan membran sinovialnya, serta cairan sinovial, tulang rawan hialin, epifisis tulang dan jaringan periartikular.

Kualitas hidup dinilai dengan menggunakan kuesioner SF-36.

Pada pasien dengan OA di latar belakang terapi dengan celecoxib, tingkat keparahan nyeri oleh VAS menurun sebesar 54%, indeks Leken sebesar 51%. Pasien mengevaluasi keefektifan pengobatan celecoxib dengan sangat baik dan baik (masing-masing 9 dan 6 orang).

Menurut analisis skala SF-36, efek penyakit pada keadaan emosional, fungsi fisik dan kesehatan mental pasien tidak terlalu signifikan. Sejumlah besar tanggapan positif terhadap pengobatan dicatat.

Toleransi pengobatan dinilai baik dan sangat baik baik oleh dokter maupun pasien. Mual diamati pada 1 pasien, 2 - nyeri di daerah epigastrik dan kuadran kanan atas, dalam pengurangan visual ketajaman (tidak ada perubahan obyektif dalam pemeriksaan dokter mata).

Semua efek samping hilang sendiri dan tidak memerlukan pembatalan atau pengurangan dosis obat.

Pada 85% pasien dengan osteoartritis, skema terapi yang diusulkan memungkinkan untuk benar-benar menghentikan rasa sakit, dan synovitis yang dicatat sebelumnya (sesuai dengan pemeriksaan klinis, ultrasound) tidak ditemukan pada salah satu pasien.

Di bawah pengaruh terapi kompleks, mayoritas indikator kualitas hidup dan aktivitas sehari-hari dan keadaan emosional meningkat secara signifikan pada pasien.

Perwakilan lain dari kelompok coxib adalah rofecoxib. Efektivitas rofecoxib pada pasien dengan osteoarthritis (pada dosis 12,5 mg / hari dan 25 mg / hari), rheumatoid arthritis (25 mg / hari) dan nyeri sindrom di punggung bawah (25 mg / hari) telah diinstal serangkaian studi klinis. Menurut double-blind plasebo-terkontrol studi banding acak menerapkan celecoxib pada 200 mg / hari (63 pasien dengan osteoarthritis lutut) dan rofecoxib 25 mg / hari (59 pasien dengan osteoarthritis lutut), setelah 6 minggu pengobatan, perbedaan tidak signifikan secara statistik Dalam dinamika positif kriteria khasiat utama terhadap latar belakang penggunaan celecoxib dan rofecoxib tidak terdeteksi (p> 0,55), sementara perubahan indeks secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok plasebo (p <0,05). Jumlah total efek samping pada kelompok celecoxib dan rofecoxib sama, namun, pada efek samping sebelumnya dari saluran pencernaan jauh lebih jarang terjadi, menunjukkan tolerabilitas celecoxib yang lebih baik dibandingkan dengan rofecoxib dalam dosis yang dipelajari.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]