Penyebab dan patogenesis kerusakan ginjal dengan granulomatosis Wegener

Penyebab pasti granulomatosis Wegener tidak terbentuk. Kami mengasumsikan hubungan antara pengembangan granulomatosis Wegener dan infeksi, yang secara tidak langsung dikonfirmasi oleh fakta onset dan eksaserbasi penyakit yang sering terjadi pada periode musim dingin-musim semi, terutama setelah infeksi pernafasan, yang dikaitkan dengan konsumsi antigen (kemungkinan berasal dari virus dan bakteri) melalui saluran pernafasan. Ada juga frekuensi eksaserbasi penyakit yang lebih tinggi pada pembawa Staphylococcus aureus.

Dalam patogenesis granulomatosis Wegener, antibodi sitoplasma antineutrofil (Antibodi Sitoplasma ANCA-Anti-Neu-trophil) telah diberi peran kunci dalam beberapa tahun terakhir. Pada tahun 1985, FJ Van der Woude dkk. Pertama menunjukkan bahwa ANCA terdeteksi dengan frekuensi tinggi pada pasien dengan granulomatosis Wegener, dan menyarankan pentingnya diagnostik mereka dalam bentuk vaskulitis sistemik. Kemudian, ANCA terdeteksi dalam bentuk vaskulitis pembuluh darah kecil lainnya (polyangiitis mikroskopis dan sindrom Cherdja Strauss), dan kelompok penyakit ini disebut ANCA terkait vaskulitis. Selain penyakit yang terdaftar, kelompok ini juga mencakup glomerulonefritis ekstrasenta dengan semilunium, yang berlanjut tanpa manifestasi ekstra ginjal, yang sekarang dianggap sebagai vaskulitis lokal pembuluh darah ginjal. Ciri khas mereka adalah tidak adanya atau kelangkaan endapan kekebalan di dinding vaskular, yang menyebabkan munculnya istilah "vaskulitis imun rendah".

ANCA adalah populasi antibodi heterogen yang bereaksi dengan kandungan butiran neutrofil primer dan lisosom monosit: proteinase-3, myeloperoxidase dan, yang kurang umum, enzim lainnya (lactoferrin, cathepsin, elastase). Ada dua jenis ANCA, dibedakan berdasarkan jenis pendaran dengan imunofluoresansi negatif neutrofil tetap etanol: sitoplasma (c-ANCA) dan perinuklear (p-ANCA).

ANCA sitoplasma diarahkan terutama melawan proteinase-3 dan lebih sering hadir pada pasien dengan granulomatosis Wegener, meskipun tidak dianggap spesifik untuk penyakit ini. ANCAs perinuclear diarahkan melawan myeloperoxidase pada 90% kasus, mereka terdeteksi terutama pada polangiitis mikroskopik, walaupun dapat ditentukan dengan granulomatosis Wegener.

Frekuensi deteksi berbagai tipe ANCA pada kerusakan ginjal pada pasien dengan granulomatosis Wegener dan polyangiitis mikroskopik.

Hasil penelitian	Granulomatosis Wegener,%	Polangiitis mikroskopik,%
Positif c-ANCA (ANCA ke Proteinase-3)	65-70	35-45
Positif p-ANCA (ANCA sampai myeloperoxidase)	15-25	45-55
ANCA negatif	10-20	10-20

Sampai saat ini, bukti telah dikumpulkan bahwa ANCA tidak hanya berfungsi sebagai penanda serologis untuk granulomatosis Wegener dan polangiitis mikroskopis, tetapi juga memainkan peran patogenetik yang penting.

• Telah ditetapkan bahwa ANCA mengaktifkan neutrofil, mendorong adhesi mereka ke endotelium vaskular, degranulasi dengan pelepasan enzim proteolitik, pembentukan metabolit oksigen yang sangat aktif, yang menyebabkan kerusakan pada dinding pembuluh.
• Kemampuan ANCA untuk menginduksi percepatan apoptosis neutrofil telah ditunjukkan, yang dikombinasikan dengan pembersihan sel yang tidak sempurna oleh fagosit dapat menyebabkan perkembangan perubahan nekrotik di dinding vaskular.
• Disarankan agar ANCA berinteraksi dengan targetnya (proteinase-3 dan myeloperoxidase) pada permukaan endotelium, yang juga berkontribusi terhadap kerusakannya. Interaksi ini dimungkinkan baik sebagai hasil translokasi antigen ANCA setelah dilepaskan dari neutrofil yang diaktifkan sitokin pada membran sel endotel, atau sintesis proteinase-3 oleh sel endotel setelah stimulasi dengan sitokin pro-inflamasi. Dua mekanisme terakhir praktis menyebabkan pembentukan in situ di kompleks imun dinding pembuluh yang terdiri dari antigen ANCA dan bahwa, pada pandangan pertama, bertentangan dengan gagasan alam "maloimmunnom" dari proses. Kemungkinan tingkat kompleks imun ini sangat kecil sehingga tidak dapat ditentukan dengan metode imunohistokimia standar, namun cukup untuk merusak dinding vaskular. Saat ini, bukti pendukung asumsi ini telah diperoleh.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Patomorfologi granulomatosis Wegener

Untuk granulomatosis Wegener, panvaskulitis nekrosis yang tersebar luas dari pembuluh-pembuluh tempat tidur mikrosirkulasi dan arteri tipe otot adalah karakteristiknya. Pada fase akut proses, nekrosis fibrinoid segmenal dari dinding vaskular dan infiltrasi oleh neutrofil terungkap. Seringkali ada fenomena karyorexis. Dengan pengurangan peradangan akut, neutrofil digantikan oleh sel mononuklear, nekrosis - fibrosis. Ciri khas granulomatosis Wegener adalah pembentukan granuloma nekrosis terutama pada organ yang berkomunikasi dengan lingkungan luar - di saluran pernapasan bagian atas dan paru-paru. Komposisi seluler granuloma adalah polymorphic: di granuloma segar didominasi oleh neutrofil, limfosit, histiosit epiteloid, sel-sel raksasa, menyerupai sel Pirogov-Langhans di jatuh tempo - fibroblas. Granuloma segar di paru-paru cenderung untuk bergabung dan mereda.

Kerusakan ginjal adalah tanda utama ketiga dari granulomatosis Wegener, yang dicatat pada 80-90% pasien. Dalam debut penyakit ini, gejala patologi ginjal ada pada kurang dari 20% pasien. Sifat proses ginjal pada vaskulitis terkait ANCA ditentukan oleh ciri-ciri patomorfologisnya: peradangan nekrosis pada pembuluh darah kecil di ginjal dimanifestasikan dengan perkembangan glomerulonefritis nekrotikanat.

Pada fase akut penyakit, ukuran ginjal normal atau sedikit membesar, permukaannya seringkali memiliki perdarahan kecil; parenkim pucat, edematous. Pada otopsi pada sekitar 20% kasus, nekrosis papiler dicatat, yang tidak didiagnosis secara klinis.

• Tahap akut granulomatosis Wegener ditandai dengan pola glomerulonefritis nekrosis segmental fokal dengan saraf semilunar. Pada kasus yang paling parah, lesi hampir semua glomeruli dicatat, di mana, sebagai suatu peraturan, nekrosis segmental terdeteksi, meliputi loop kapiler individu, walaupun nekrosis total kapiler glomerulus adalah mungkin terjadi. Jumlah glomeruli dengan semilunar bervariasi tergantung pada tingkat keparahan proses dari 10 menjadi 100%. Dengan sifat pengaturan di glomerulus, semilunium dapat segmental, menempati kurang dari 50% lingkar kapsul, atau melingkar. Pada 15-50% pasien dengan granulomatosis Wegener dengan kerusakan ginjal, menurut penulis yang berbeda, semilun granulomatosa yang mengandung banyak sel epithelioid dan raksasa ditemukan pada spesimen biopsi. Pada beberapa pasien, semilunas granulomatosa dikombinasikan dengan sel seluler biasa. Pada tahap kronis proses patologis, glomerulosklerosis segmental atau diffuse dicatat, semilunium berserat. Berkaitan dengan evolusi cepat perubahan morfologi, fenomena glomerulosklerosis dapat hidup berdampingan dengan glomerulitis aktif.
• Perubahan tubulo-interstisial pada granulomatosis Wegener pada sejumlah kecil pasien dapat diwakili oleh granuloma interstisial tipikal. Pada studi otopsi sekitar 20% dari kasus mengungkapkan vaskulitis naik vasa recta untuk pengembangan nekrosis papiler, yang hampir mustahil untuk mendeteksi dengan cara perkutan nefrobiopsii tusukan dan yang, tampaknya, mengembangkan lebih sering daripada didiagnosis. Tahap kronis dari proses ini ditandai dengan atrofi kanal dan fibrosis interstisial. Studi imunohistokimia menunjukkan deposito imunoglobulin di kapal dan glomeruli ginjal, yang merupakan fitur maloimmunnyh vaskulitis karakteristik dan glomerulonefritis yang berhubungan dengan kehadiran ANCA (tipe III menurut klasifikasi R. Glassock, 1997).