Scleroderma dan kerusakan ginjal: penyebab

Penyebab skleroderma belum cukup diteliti. Pada saat ini dalam pengembangan penyakit, faktor lingkungan sangat penting. Efek samping dan eksogen yang merugikan (infeksi, pendinginan, obat-obatan, agen kimia industri dan rumah tangga, getaran, stres, gangguan endokrin) tampaknya memainkan peran pemicu pada timbulnya penyakit pada orang dengan predisposisi genetik. Yang terakhir dikonfirmasi oleh deteksi antigen histokompatibilitas tertentu: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A dan lainnya - pada pasien dengan skleroderma.

Patogenesis skleroderma mencakup tiga hubungan utama: penurunan imunitas, mikrosirkulasi dan pembentukan fibro. Kelebihan akumulasi matriks ekstraselular kolagen yang kaya di kulit dan organ dalam skleroderma sistemik adalah tahap akhir dari proses patogenetik kompleks yang menggabungkan mekanisme pembentukan kekebalan, vaskular, dan fibro. Interaksi mekanisme ini antara lain disediakan oleh sitokin, faktor pertumbuhan dan mediator lainnya, yang diproduksi oleh limfosit, monosit, trombosit, sel endotel dan fibroblas. Dalam beberapa tahun terakhir, peran gangguan kekebalan dalam pengembangan kerusakan vaskular dan fibrosis pada skleroderma sistemik telah terbentuk.

• Gangguan imunitas. Pada pasien dengan bentuk klinis yang berbeda dari sclerosis sistemik dengan frekuensi tinggi mengungkap berbagai autoantibodi termasuk spesifik - anginentromernye, antitopoizomeraznye (sebelumnya dikenal sebagai AHM-SCL-70), anti-RNA polimerase, dan ANCA, antiendothelial dll Terdeteksi korelasi antara tertentu. Untuk autoantibodi skleroderma sistemik dan manifestasi klinis penanda genetik dari penyakit menunjukkan bahwa operator tertentu HLA-antigen terkait dengan sintesis berbagai antibodi dan waktu pembentukan subtipe penyakit. Dengan demikian, ditemukan bahwa anti-RNA polimerase autoantibodi dengan difus sclerosis sistemik kulit dapat dikaitkan dengan tingginya insiden kerusakan ginjal dan prognosis yang buruk, ANCA sering terdeteksi pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis.
• Gangguan mikrosirkulasi. Peran penting dalam patogenesis skleroderma sistemik dimainkan oleh gangguan mikrosirkulasi. Mereka didasarkan pada kerusakan pada endotelium arteri kecil, yang menyebabkan vasospasme, aktivasi platelet, pengembangan koagulasi intravaskular darah, proliferasi sel myointimal. Hasil akhir dari proses ini adalah vasokonstriksi dan iskemia jaringan. Penyebab aktivasi sel endotel dapat berupa kerusakan yang dimediasi oleh kekebalan (sitokinin, antibodi), dan efek faktor non-imun (protease sirkulasi, lipoprotein teroksidasi, dll.). 
• Pelanggaran pembentukan fibro. Gangguan vaskular mendahului fibrosis. Sebagai respons terhadap kerusakan, sel endotel melepaskan mediator yang dapat mengaktifkan fibroblas perivaskular. Fibroblas pasien dengan skleroderma sistemik mensintesis jumlah berlebih dari fibronektin, proteoglikan dan terutama tipe kolagen I dan III, yang menyebabkan perkembangan fibrosis. Trombosit diaktivasi di daerah endotel menyebabkan faktor pertumbuhan pelepasan yang meningkatkan proses fibrosis. Dengan demikian, pembentukan fibro yang berlebihan pada skleroderma sistemik bukanlah kelainan primer, namun merupakan hasil dari efek sitokin dan mediator lain yang kompleks pada sel endotel dan myointimal arteri dan fibroblas. Penguatan fibrosis dipromosikan oleh iskemia jaringan, yang telah berkembang sebagai akibat kerusakan endotel, koagulasi intravaskular dan vasospasme. Perubahan struktural di tempat tidur mikrosirkulasi dengan skleroderma sistemik adalah dasar manifestasi organ: kulit, jantung, paru-paru, GIT, kerusakan ginjal, yang paling banyak menentukan prognosis penyakit ini.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Patomorfologi skleroderma sistemik

Di jantung patologi ginjal dengan skleroderma sistemik adalah lesi arteri ginjal dari kaliber menengah dan kecil. Perubahan morfologi bervariasi tergantung pada tingkat keparahan dan tingkat keparahan lesi vaskular.

Pada skleroderma akut nefropati secara makroskopik perhatikan ukuran normal dan permukaan halus ginjal. Dengan perkembangan gagal ginjal akut dengan latar belakang lesi kronis, permukaan ginjal bisa terperinci, dengan hemorrhagic melumpuhkan dan beberapa infark. Secara mikroskopis mengidentifikasi dua jenis cedera vaskular akut:

• edema, pembengkakan mukoid dan proliferasi sel intima terutama interlobular dan pada tingkat yang lebih rendah arteri melengkung;
• nekrosis fibrinoid arteriol, termasuk yang membawa dan memancarkan, serta kapiler glomerulus, yang tidak dapat dibedakan dari perubahan yang terjadi pada hipertensi ganas.

Sebagai akibat dari kedua jenis kerusakan tersebut, lumen pembuluh yang terkena benturan secara signifikan, yang juga difasilitasi oleh agregasi dan fragmentasi eritrosit, yang mencerminkan proses mikroangiopati trombotik. Penyempitan kapal yang tajam menyebabkan iskemia jaringan perfusi. Perubahan vaskular kronis diwakili oleh fibroelastosis intima arteri, penebalan fibrosa dari adventitia dan arteriolosklerosis.

Dengan perkembangan skleroderma nefropati akut yang parah, perubahan tidak hanya berkembang di pembuluh darah, tapi juga di glomeruli. Ada trombi fibrinous di gerbang glomerulus atau di lumen kapiler, yang bersifat fokal atau diffuse, fenomena mesangiolysis, hiperplasia sel-sel di Selatan.

Perubahan kronis pada glomeruli diwakili oleh glomerulosklerosis, serupa dengan yang diamati pada penyakit yang melibatkan koagulasi intravaskular darah dan iskemia sindrom glomerulus-hemolitik-uremik dan hipertensi ganas.

Seiring dengan perubahan vaskular dan glomerulus pada skleroderma sistemik, tuberkulosis tubulointerstitial juga dicatat. Pada kasus-kasus akut nefropati skleroderma akut, ini adalah infark kortikal dengan nekrosis parenkim, pada kasus yang kurang parah, infark pada kelompok tubula kecil. Lesi tubulointerstitial kronis diwakili oleh atrofi tubular, fibrosis dan infiltrasi limfositik interstitium.

Varian klinis dan patogenesis kerusakan ginjal pada skleroderma sistemik

Skleroderma nefropati adalah patologi vaskular ginjal yang disebabkan oleh lesi oklusif pembuluh intrarenal, mengakibatkan iskemia organ dan hipertensi arteri termanifestasi dan fungsi ginjal yang terganggu dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda. Ada dua bentuk kerusakan ginjal pada skleroderma sistemik - akut dan kronis.

• scleroderma nefropati akut (syn -. Benar scleroderma ginjal, skleroderma krisis ginjal) - gagal ginjal akut, yang dikembangkan pada pasien dengan skleroderma sistemik tanpa adanya penyebab lain nefropati dan mengalir di sebagian besar kasus yang parah, hipertensi terkadang ganas.
• Nefropati skleroderma kronis adalah patologi simtomatik rendah, yang didasarkan pada penurunan aliran darah ginjal dengan penurunan GFR yang konsekuen. Pada tahap awal penyakit ini, ini ditetapkan dengan pembersihan kreatinin endogen (tes Reberg) atau metode isotop. Sebagai aturan, penurunan GFR dikombinasikan dengan proteinuria minimal atau sedang, seringkali dengan hipertensi dan tanda awal gagal ginjal kronis.

Dalam patogenesis kedua bentuk scleroderma nefropati didominasi oleh gangguan pembuluh darah, baik struktural dan fungsional. Perubahan akut patologis (pembengkakan berlendir dari intima arteri, nekrosis fibrinoid dari arteriol, trombosis glomerulus intracapillary, serangan jantung ginjal), bantalan menyebar diucapkan, kronis pada pasien dengan scleroderma ginjal benar, termasuk dengan tidak adanya hipertensi berat. Perubahan tajam Focal mungkin dalam beberapa kasus dapat dideteksi pada pasien dengan ringan ginjal insufisiensi, hipertensi atau proteinuria. Perubahan kronis sclerosis intima arteri, arteriolosclerosis, glomerulosklerosis, tubulus atrofi, dan karakteristik fibrosis interstitial pasien dengan progresif lambat scleroderma nefropati insufisiensi ginjal secara klinis stabil, hipertensi moderat dengan proteinuria atau tanpa itu. Perubahan serupa dapat diamati pada pasien yang menjalani scleroderma nefropati akut, dimana fungsi ginjal tidak benar-benar pulih.

Selain perubahan struktural yang menyebabkan penyempitan lumen pembuluh darah, kejang arteri ginjal kecil berkontribusi pada perkembangan iskemia ginjal, yang meningkatkan pelanggaran aliran darah intrarenal. Pada pasien dengan skleroderma nefropati, vasokonstriksi fungsional pembuluh darah intraorganik dianggap sebagai sejenis ginjal umum sindrom Raynaud yang umum. Mekanisme fenomena ini belum sepenuhnya dipahami, namun perkembangan sindrom ginjal Reno di bawah pengaruh dingin, seperti yang ditunjukkan pada sejumlah penelitian, membuktikan peran penting sistem saraf simpatik.

Yang sangat penting dalam asal mula patologi ginjal pada skleroderma sistemik melekat pada aktivasi RAAS. Peningkatan tingkat renin plasma dicatat pada pasien dengan skleroderma ginjal sejati yang sudah di awali prosesnya, dan juga dengan hipertensi arterial moderat pada kasus nefropati skleroderma kronis. Fakta ini dikombinasikan dengan efek positif yang jelas dari penghambat ACE pada skleroderma sistemik yang mengkonfirmasi hipotesis keterlibatan RAAS dalam gangguan aliran darah ginjal. Mekanisme efek ini dapat direpresentasikan sebagai berikut. Vasokonstriksi vasokonstriksi dari pembuluh darah secara fungsional menyebabkan perubahan struktural, yang menyebabkan gangguan perfusi ginjal. Ini berkembang sebagai akibat dari iskemia SELATAN disertai dengan peningkatan sekresi renin, pembentukan jumlah yang berlebihan dari angiotensin II, yang pada gilirannya menyebabkan vasokonstriksi umum dan lokal ginjal, memperparah pelanggaran yang ada. Dengan demikian, aktivasi RAAS pada skleroderma nefropati adalah fenomena sekunder, yang, bagaimanapun, membuat sumbangan penting bagi pembentukan lingkaran setan vasokonstriksi dan kerusakan vaskular yang mendasari patologi ginjal.

[9], [10], [11], [12], [13]