Sel punca hematopoietik sumsum tulang dan transplantasi sumsum tulang

Transplantologi sel tidak dimulai dengan derivatif sel induk embrionik, tetapi dengan transplantasi sel sumsum tulang. Studi pertama tentang transplantasi sumsum tulang eksperimental hampir 50 tahun yang lalu dimulai dengan analisis kelangsungan hidup hewan selama iradiasi total diikuti oleh infus sel hematopoietik sumsum tulang. Klinik tersebut mempelajari efektivitas transplantasi sumsum tulang singeneik dalam pengobatan leukemia akut yang refrakter terhadap radiokemoterapi dan untuk pertama kalinya pemeriksaan skala besar pasien dengan bentuk leukemia akut yang menjalani transplantasi sumsum tulang dari donor terkait HLA-identik. Bahkan kemudian, dalam tujuh kasus leukemia mieloblastik akut dan dalam enam kasus leukemia limfoblastik akut, sebagai hasil dari alotransplantasi sumsum tulang, adalah mungkin untuk mencapai remisi lengkap, yang berlangsung selama 4,5 tahun tanpa menggunakan terapi pemeliharaan. Pada enam pasien dengan leukemia myeloid akut, kelangsungan hidup bebas penyakit setelah satu alotransplantasi sumsum tulang melebihi 10 tahun.

Selanjutnya, analisis retrospektif hasil alotransplantasi sumsum tulang dilakukan berulang kali. Sebuah studi oleh University of California, Los Angeles membandingkan efektivitas alotransplantasi sumsum tulang dan pengobatan sitosin-arabinosida dosis tinggi pada leukemia myeloid akut dalam fase remisi I (pasien berusia 15 hingga 45 tahun). Setelah alotransplantasi sumsum tulang, tingkat kekambuhan yang lebih rendah dicatat (40% versus 71%), tetapi tidak ada perbedaan antarkelompok yang dapat diandalkan dalam kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan keseluruhan yang terdaftar. Kemudian ditemukan bahwa fase penyakit pada saat transplantasi sumsum tulang adalah salah satu fitur penting yang menentukan kelangsungan hidup pasca-transplantasi. Studi oleh ilmuwan Kanada menunjukkan bahwa transplantasi sumsum tulang selama fase kronis memberikan hasil yang jauh lebih baik daripada selama periode akselerasi atau krisis ledakan leukemia myeloid kronis.

Dalam studi acak prospektif oleh J. Reiffers dkk. (1989), keuntungan berbasis bukti pertama dari alotransplantasi sumsum tulang belakang dibandingkan pengobatan hemoblastosis dengan hanya menggunakan obat kemoterapi diperoleh - kelangsungan hidup bebas kekambuhan selama tiga puluh bulan adalah 4 kali lebih tinggi setelah transplantasi sumsum tulang belakang alogenik kepada pasien. Kemudian, data disajikan mengenai remisi jangka panjang pada 50% pasien dengan leukemia mieloblastik akut sebagai akibat dari alotransplantasi sumsum tulang belakang, yang sebelumnya refrakter terhadap setidaknya 2 siklus kemoterapi induksi.

Pada saat yang sama, dalam hampir semua penelitian, hasil alotransplantasi sumsum tulang selama krisis ledakan leukemia myeloid kronis negatif. Pada pasien tersebut, kelangsungan hidup bebas kambuh setelah alotransplantasi sumsum tulang menurun dengan cepat dan progresif, masing-masing sebesar 43, 18 dan 11% dalam 100 hari, 1 tahun dan 3 tahun, sedangkan kemungkinan kambuhnya penyakit dalam 2 tahun mencapai 73%. Meskipun demikian, alotransplantasi sumsum tulang memberi pasien, meskipun kecil, kesempatan untuk hidup, sementara kemoterapi gabungan sama sekali tidak dapat memastikan kelangsungan hidup jangka panjang pasien dalam kategori ini. Kemudian ditunjukkan bahwa kadang-kadang dengan melakukan kemoterapi untuk leukemia myeloid kronis dalam fase krisis ledakan tipe limfoid, adalah mungkin untuk mencapai remisi jangka pendek. Jika transplantasi sumsum tulang alogenik dilakukan selama periode ini, kemungkinan bertahan hidup setelah transplantasi meningkat menjadi 44%.

Sebuah studi tentang faktor-faktor yang mempengaruhi tingkat kelangsungan hidup dan kekambuhan pada pasien dengan leukemia myeloid kronis setelah transplantasi sumsum tulang alogenik pada fase kronis telah menghasilkan kesimpulan bahwa usia pasien di bawah 30 tahun, transplantasi sumsum tulang dalam waktu 2 tahun sejak diagnosis, dan jenis kelamin pasien perempuan dan donor dikaitkan dengan hasil terbaik. Dengan karakteristik pratransplantasi tersebut, kelangsungan hidup bebas kekambuhan 6-8 tahun mencapai 75-80%, dan kemungkinan kekambuhan penyakit tidak melebihi 10-20%. Namun, dalam kasus alotransplantasi sumsum tulang selama fase akselerasi, kelangsungan hidup pasien pascatransplantasi menurun tajam, yang dikaitkan dengan peningkatan tingkat kekambuhan dan peningkatan mortalitas yang tidak disebabkan oleh kekambuhan hemoblastosis.

Studi prospektif acak yang cukup besar berikutnya dilakukan pada tahun 1995 oleh kelompok EORTC dan GIMEMA. Hasil alotransplantasi sumsum tulang dan konsolidasi kemoterapi dosis tinggi dengan sitosin arabinosida dan daunorubisin menjadi objek analisis komparatif. Sebelum transplantasi sumsum tulang, pengkondisian mieloablatif dilakukan dalam dua varian: siklofosfamid + iradiasi total dan busulfan + siklofosfamid. Kelangsungan hidup bebas kekambuhan empat tahun setelah alotransplantasi sumsum tulang adalah 55%, setelah autotransplantasi - 48%, setelah kemoterapi dosis tinggi - 30%. Risiko kekambuhan penyakit secara signifikan lebih rendah setelah alotransplantasi sumsum tulang - baik relatif terhadap autotransplantasinya maupun dibandingkan dengan kemoterapi (masing-masing 24, 41 dan 57%). Tidak ada perbedaan antarkelompok yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, karena dalam semua kasus kambuh setelah kemoterapi, perawatan anti-kambuh intensif dilakukan, dan setelah mencapai remisi II, autotransplantasi sel sumsum tulang dilakukan.

Perbaikan metode untuk mengobati hemoblastosis terus berlanjut. A. Mitus dkk. (1995) melaporkan hasil pengobatan pasien dewasa dengan leukemia mieloblastik akut yang menjalani induksi dan konsolidasi remisi dengan dosis tinggi sitosin-arabinosida, dan kemudian transplantasi sumsum tulang secara alo atau autotransplantasi. Terlepas dari jenis transplantasi, kelangsungan hidup bebas kekambuhan selama empat tahun adalah 62%. Pada saat yang sama, frekuensi kekambuhan secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang menjalani autotransplantasi sumsum tulang.

Kemungkinan pengobatan anti-relaps juga berkembang secara bertahap. Generalisasi hasil imunoterapi adoptif dengan limfosit donor sumsum tulang menunjukkan efisiensinya yang tinggi pada leukemia myeloid kronis. Penggunaan imunoterapi adoptif dengan latar belakang relaps sitogenetik menghasilkan remisi lengkap pada 88% pasien, dan setelah infus limfosit donor sumsum tulang dengan latar belakang relaps hematologi, remisi lengkap diinduksi pada 72% pasien. Probabilitas kelangsungan hidup lima tahun dalam kasus terapi adoptif masing-masing adalah 79 dan 55%.

Dalam studi lanjutan dari European Bone Marrow Transplantation Group, dinamika pascatransplantasi penyakit onkohematologi setelah allo- dan autotransplantasi sumsum tulang dipelajari pada 1114 pasien dewasa. Secara umum, kelangsungan hidup bebas kekambuhan yang lebih tinggi dan risiko kekambuhan yang lebih rendah setelah allotransplantasi sumsum tulang ditemukan. Selanjutnya, analisis retrospektif mendalam tentang efektivitas auto- dan allotransplantasi sel sumsum tulang pada hemoblastosis dilakukan. Bergantung pada kelainan sitogenetik pada sel blast, pasien dibagi menjadi kelompok dengan risiko kekambuhan rendah, standar dan tinggi. Kelangsungan hidup bebas kekambuhan pada pasien kelompok yang diperiksa setelah allotransplantasi sumsum tulang masing-masing adalah 67, 57 dan 29%. Setelah autotransplantasi sumsum tulang, dilakukan pada pasien kelompok risiko standar dan tinggi, kelangsungan hidup bebas kekambuhan lebih rendah - 48 dan 21%. Berdasarkan data yang diperoleh, dianggap tepat untuk melakukan alotransplantasi sumsum tulang selama remisi I pada pasien kelompok risiko standar dan tinggi. Sementara itu, pada pasien dengan kariotipe yang secara prognostik menguntungkan, penulis merekomendasikan penundaan transplantasi sumsum tulang hingga timbulnya relaps I atau tercapainya remisi II.

Namun, hasil alotransplantasi sumsum tulang pada leukemia myeloid akut di luar remisi I tidak dapat dianggap memuaskan. Probabilitas kelangsungan hidup bebas kekambuhan tiga tahun setelah transplantasi dengan latar belakang kekambuhan I yang tidak diobati hanya 29-30%, dan selama remisi II - 22-26%. Karena remisi dengan kemoterapi dapat dicapai tidak lebih dari 59% pasien dengan leukemia myeloid akut, alotransplantasi sumsum tulang diperbolehkan pada kekambuhan awal I, karena langkah ini masih dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Agar dapat melakukan alotransplantasi sumsum tulang pada tanda-tanda pertama kekambuhan, perlu untuk melakukan pengetikan HLA pada semua pasien segera setelah mencapai remisi I. Lebih jarang, alotransplantasi sumsum tulang digunakan untuk mengkonsolidasikan remisi I pada leukemia limfoblastik akut. Namun, melakukan transplantasi sumsum tulang alogenik pada pasien dewasa dengan leukemia limfoblastik akut dalam kasus risiko kambuh yang tinggi selama kemoterapi dapat meningkatkan kelangsungan hidup bebas kambuh tiga dan lima tahun hingga 34 dan 62%.

Bahkan dalam kasus varian hemoblastosis yang sangat tidak menguntungkan seperti leukemia limfoblastik akut Ph-positif, di mana durasi remisi yang diinduksi tidak melebihi satu tahun, penggunaan alotransplantasi sumsum tulang sebagai konsolidasi remisi I berkontribusi pada peningkatan yang signifikan dalam hasil pengobatan: kemungkinan kelangsungan hidup bebas kambuh tiga tahun meningkat menjadi 60%, dan tingkat kekambuhan menurun menjadi 9%. Oleh karena itu, pada pasien dengan leukemia limfoblastik akut, yang ditandai dengan tanda-tanda prognostik yang tidak menguntungkan yang menunjukkan risiko kekambuhan yang tinggi, disarankan untuk melakukan alotransplantasi sumsum tulang selama remisi I. Hasil alotransplantasi sumsum tulang pada pasien dewasa dengan leukemia limfoblastik akut selama remisi II atau timbulnya kekambuhan secara signifikan lebih buruk: kelangsungan hidup bebas kambuh tiga dan lima tahun kurang dari 10%, dan tingkat kekambuhan mencapai 65%.

Jika leukemia limfoblastik akut kambuh lebih awal yang terjadi selama kemoterapi pemeliharaan yang sedang berlangsung atau segera setelah penghentiannya, pasien harus segera menjalani alotransplantasi sumsum tulang tanpa harus menjalani kemoterapi lini kedua (untuk mengurangi akumulasi sitotoksin dalam darah). Jika leukemia limfoblastik akut kambuh setelah remisi I yang berkepanjangan, upaya harus diarahkan untuk menginduksi remisi II, yang akan memungkinkan peningkatan efektivitas alotransplantasi berikutnya.

Efisiensi transplantasi sumsum tulang alogenik dapat ditingkatkan dengan mengoptimalkan metode pengkondisian. I. Demidova dkk. (2003) menggunakan pengkondisian berdasarkan penggunaan busulfan berurutan pada dosis 8 mg/kg, yang menyebabkan mielosupresi yang cukup dalam, saat mempersiapkan pasien leukemia untuk transplantasi sumsum tulang. Data yang diperoleh oleh penulis menunjukkan bahwa penggunaan busulfan memastikan keberhasilan pencangkokan sumsum tulang donor pada sebagian besar pasien hemoblastosis. Kurangnya pencangkokan hanya diamati dalam dua kasus. Dalam kasus pertama, kegagalan cangkok dikaitkan dengan sejumlah kecil sel progenitor hematopoietik yang ditransfusikan (1,2 x 108/kg). Dalam kasus kedua, antibodi anti-HLA terdeteksi dalam titer tinggi. Pada semua pasien, dinamika pencangkokan cangkok bergantung terutama pada volume awal massa tumor. Penolakan transplantasi bertahap diamati dalam kasus-kasus di mana lebih dari 20% sel blast terdeteksi di sumsum tulang penerima.

Munculnya obat-obatan baru yang mempunyai kemampuan untuk memberikan imunosupresi yang signifikan tanpa depresi hematopoiesis yang signifikan (misalnya, fludarabin) memungkinkan peningkatan yang signifikan dalam efektivitas terapi transplantasi sumsum tulang alogenik dengan mengurangi kematian dini, yang sering kali disebabkan oleh toksisitas tinggi dari rejimen persiapan pra-transplantasi yang digunakan.

Perlu ditekankan bahwa efektivitas alotransplantasi sumsum tulang dibatasi secara signifikan oleh perkembangan kekambuhan leukemia, terutama pada pasien dengan stadium lanjut penyakit (remisi kedua dan selanjutnya dari leukemia akut, fase percepatan leukemia myeloid kronis). Dalam hal ini, banyak perhatian diberikan untuk menemukan metode yang paling efektif untuk mengobati kekambuhan pascatransplantasi. Langkah pertama dalam mengobati kekambuhan dini pada penerima sumsum tulang alogenik, asalkan tidak ada reaksi graft-versus-host yang parah, adalah penghentian tiba-tiba terapi imunosupresif dengan menghentikan siklosporin A. Pada beberapa pasien dengan leukemia myeloid kronis dan hemoblastosis akut, penghentian imunosupresi dapat memperbaiki perjalanan penyakit, karena reaksi graft-versus-host yang berkembang menghentikan perkembangan leukemia. Namun, dalam kebanyakan kasus, gambaran lengkap dari kekambuhan penyakit menentukan perlunya terapi sitostatik segera. Dalam kasus ini, faktor penting yang menentukan hasil kemoterapi adalah interval antara transplantasi sumsum tulang dan timbulnya kekambuhan hemoblastosis.

Upaya paling intensif untuk membasmi klon tumor adalah transplantasi sumsum tulang belakang kedua yang dilakukan untuk kekambuhan leukemia. Namun, bahkan dalam kasus ini, keberhasilan pengobatan sangat bergantung pada interval waktu antara transplantasi sumsum tulang belakang pertama dan munculnya tanda-tanda kekambuhan penyakit. Selain itu, intensitas kemoterapi sebelumnya, fase penyakit, dan kondisi umum pasien sangat penting. Transplantasi sumsum tulang belakang kedua yang dilakukan kurang dari setahun setelah yang pertama memiliki tingkat kematian yang tinggi yang berhubungan langsung dengan transplantasi. Pada saat yang sama, tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan tiga tahun tidak melebihi 20%. Pasien dengan kekambuhan setelah transplantasi sumsum tulang belakang singeneik atau autologus terkadang berhasil menjalani transplantasi sumsum tulang belakang alogenik kedua dari saudara kandung yang identik dengan HLA, tetapi bahkan dalam kasus ini komplikasi toksik yang parah yang terkait dengan rejimen pengondisian diamati.

Dalam hal ini, metode untuk memerangi kekambuhan hemoblastosis sedang dikembangkan berdasarkan penggunaan imunoterapi adoptif. Menurut studi klinis oleh H. Kolb dkk. (1990), pada pasien dengan kekambuhan hematologi leukemia mielogenus kronis yang berkembang setelah alotransplantasi sumsum tulang, remisi sitogenetik lengkap dapat diinduksi oleh transfusi limfosit sumsum tulang donor tanpa menggunakan terapi kemoterapi atau radiasi. Efek "cangkok versus leukemia" setelah transfusi limfosit sumsum tulang donor juga telah dijelaskan pada leukemia akut.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Transplantasi Sumsum Tulang

Di antara faktor prognostik negatif yang memengaruhi hasil alotransplantasi sumsum tulang pada pasien leukemia myeloid akut, perlu diperhatikan usia pasien, leukositosis tinggi pada saat diagnosis penyakit, adanya M4-M6 (menurut varian klasifikasi FAB), periode penyakit yang panjang sebelum transplantasi sumsum tulang, serta lama tidak adanya remisi. Menurut perkiraan sebagian besar spesialis, metode yang paling menjanjikan untuk mengobati kekambuhan pascatransplantasi adalah imunoterapi adoptif menggunakan limfosit donor sumsum tulang, terutama dalam kasus kekambuhan leukemia selama tahun pertama setelah transplantasi sumsum tulang, karena selama periode ini kemoterapi intensif disertai dengan angka kematian yang sangat tinggi.

Pada pasien yang mengalami kekambuhan lebih dari satu tahun setelah transplantasi sumsum tulang, remisi berulang dapat diinduksi lebih sering. Akan tetapi, hasil pengobatan ini tidak dapat dianggap memuaskan karena durasi remisi yang dicapai pendek. Sebuah studi retrospektif oleh European Bone Marrow Transplantation Group menunjukkan bahwa kemoterapi standar memungkinkan tercapainya remisi berulang pada 40% pasien leukemia akut, tetapi durasinya tidak lebih dari 8-14 bulan. Hanya 3% pasien yang mengalami periode remisi yang melebihi 2 tahun.

Pada kekambuhan pascatransplantasi pada pasien dengan leukemia akut, hasil imunoterapi adoptif juga memburuk - hanya pada 29% pasien dengan leukemia mieloblastik akut dan hanya pada 5% pasien dengan leukemia limfoblastik akut yang memungkinkan untuk menginduksi remisi dengan transfusi limfosit donor. Pada saat yang sama, kemungkinan kelangsungan hidup lima tahun pasien dengan leukemia mieloblastik akut adalah 15%, dan di antara pasien dengan leukemia limfoblastik akut, indikator efektivitas pengobatan hemoblastosis ini tidak melebihi 2 tahun. Sangat sulit untuk mencapai remisi jika terjadi kekambuhan leukemia dalam 100 hari setelah transplantasi sumsum tulang, yang selalu disertai dengan angka kematian yang sangat tinggi, karena kemoterapi pada pasien tersebut menyebabkan komplikasi toksik yang parah karena pengkondisian pra-transplantasi, serta sensitivitas tinggi sumsum tulang yang baru saja ditransplantasikan terhadap obat-obatan sitostatik.

Pada prinsipnya, strategi untuk mengobati hemoblastosis harus ditujukan untuk menghilangkan klon patologis, yang sayangnya tidak selalu memungkinkan. Secara khusus, tiga pendekatan taktis yang berbeda saat ini digunakan untuk mengobati leukemia myeloid kronis: kemoterapi, terapi interferon atau gleevec, dan alotransplantasi sumsum tulang. Kemoterapi hanya dapat mengurangi volume tumor. Interferon dan gleevec rekombinan dapat secara signifikan membatasi ukuran klon leukemia (perbaikan sitogenetik diamati pada 25-50% pasien) dan bahkan menghilangkan klon patologis sepenuhnya pada 5-15%, dan menurut beberapa data - pada 30% pasien, yang dikonfirmasi oleh hasil studi sitogenetik dan biologi molekuler. Alotransplantasi sumsum tulang dalam pengobatan pasien dengan leukemia myeloid kronis pertama kali digunakan pada tahun 1970-an. Pada tahun 1979, A. Fefer dan rekan penulis melaporkan hasil transplantasi sumsum tulang singeneik pada 4 pasien dalam fase kronis leukemia myeloid kronis. Klon leukemia berhasil dihilangkan pada semua pasien. Pada tahun 1982, A. Fefer memberikan data tentang hasil transplantasi sumsum tulang singeneik pada 22 pasien, di antaranya 12 pasien menjalani transplantasi pada fase kronis penyakit. Lima dari mereka bertahan hidup dari 17 hingga 21 tahun setelah transplantasi sumsum tulang tanpa kambuhnya leukemia myeloid kronis (namun, belum ada laporan kematian mereka dalam literatur ilmiah hingga saat ini). Pada satu pasien, kelangsungan hidup bebas kambuh mencapai 17,5 tahun setelah yang pertama dan 8 tahun lainnya setelah transplantasi sumsum tulang kedua, yang dilakukan karena kambuhnya penyakit.

Pertanyaan tentang waktu alotransplantasi sumsum tulang pada leukemia myeloid kronis tidak hanya relevan tetapi juga kontroversial. Hal ini sebagian disebabkan oleh fakta bahwa studi acak yang mengevaluasi efektivitas transplantasi sumsum tulang dibandingkan dengan kemoterapi atau terapi interferon dan Gleevec belum dilakukan. L. Mendeleyeva (2003) mencatat bahwa kemoterapi memberikan kelangsungan hidup yang nyaman bagi hampir semua pasien selama 2-4 tahun. Pengobatan dengan interferon dan Gleevec (jangka panjang dan mahal) disertai dengan ketidaknyamanan tertentu (sindrom seperti flu, depresi, dll.). Selain itu, belum dijelaskan apakah mungkin untuk menghentikan obat sepenuhnya setelah mencapai efek sitogenetik. Alotransplantasi sumsum tulang juga merupakan pengobatan yang mahal dan juga disertai dengan sejumlah komplikasi yang parah. Namun, transplantasi sumsum tulang alogenik saat ini merupakan satu-satunya metode pengobatan leukemia myelogenous kronis*, yang dengannya dimungkinkan untuk mencapai penyembuhan biologis dengan menghilangkan klon sel patologis.

Beberapa penelitian telah membandingkan kemanjuran allotransplantasi, kemoterapi, dan transplantasi sumsum tulang autolog. Dalam sebagian besar penelitian, pengacakan untuk transplantasi sumsum tulang ditentukan oleh ketersediaan donor HLA-identik. Dengan tidak adanya donor tersebut, pasien menerima kemoterapi atau transplantasi sumsum tulang autolog. Dalam studi prospektif dan besar tentang hasil pengobatan leukemia limfoblastik akut dalam remisi I, probabilitas kelangsungan hidup bebas kekambuhan lima tahun setelah allotransplantasi sumsum tulang tidak berbeda dari pasien yang menerima kemoterapi atau transplantasi sumsum tulang autolog. Namun, analisis diskriminan dari hasil pengobatan dengan mempertimbangkan faktor prognostik (leukemia limfoblastik akut Rh-positif, usia lebih dari 35 tahun, tingkat leukositosis pada diagnosis dan waktu yang dibutuhkan untuk mencapai remisi) mengungkapkan perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup lima tahun antara pasien yang menerima transplantasi sumsum tulang alogenik (44%) atau autolog (20%) dan pasien yang menerima kemoterapi (20%).

Dalam karya N. Chao et al. (1991), kriteria untuk melakukan alotransplantasi sumsum tulang pada pasien dengan leukemia limfoblastik akut dalam fase remisi I juga leukositosis dan lesi ekstrameduler pada awal penyakit - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), usia lebih dari 30 tahun dan, sebagai tambahan, tidak adanya remisi setelah fase pertama dari kursus induksi kemoterapi. Sebagian besar pasien menjalani alotransplantasi sumsum tulang dalam 4 bulan pertama setelah mencapai remisi. Dengan periode observasi rata-rata hampir sembilan tahun, kelangsungan hidup bebas kambuh setelah transplantasi adalah 61% dengan 10% kambuh.

Dengan demikian, transplantasi sumsum tulang alogenik merupakan metode yang cukup efektif untuk mengobati penyakit tumor pada sistem darah. Menurut berbagai penulis, kelangsungan hidup jangka panjang pasien dengan hemoblastosis yang telah menjalani transplantasi sumsum tulang, tergantung pada kelompok risikonya, berkisar antara 29 hingga 67%. Jenis terapi ini tidak hanya memiliki efek sitostatik (radiomimetik) yang kuat pada sel tumor, tetapi juga menyebabkan perkembangan reaksi "graft versus leukemia", yang didasarkan pada mekanisme perpindahan imunologis klon tumor residual yang masih belum jelas. Dalam beberapa tahun terakhir, fenomena ini telah diberi peran utama dalam memastikan efek antitumor dalam transplantasi sumsum tulang.

Hasil beberapa penelitian menunjukkan bahwa alotransplantasi sumsum tulang dapat mencapai perbaikan bahkan dalam kasus di mana remisi tidak dapat diinduksi oleh kemoterapi. Secara khusus, A. Zander et al. (1988) melaporkan hasil pengobatan positif pada tiga dari sembilan pasien dengan leukemia myeloid akut, yang menjalani alotransplantasi sumsum tulang setelah induksi remisi yang tidak berhasil. Perlu dicatat bahwa sikap terhadap alotransplantasi sumsum tulang pada leukemia myeloid akut telah berubah secara signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Metode pengobatan ini, yang sebelumnya hanya digunakan pada pasien dengan leukemia refrakter, telah beralih ke area konsolidasi intensif remisi lengkap leukemia myeloid akut. Sejak awal 1980-an, semua studi klinis yang dipublikasikan telah menunjukkan bahwa alotransplantasi sumsum tulang adalah terapi yang paling efektif untuk pasien dengan leukemia myeloid akut dalam remisi I (asalkan ada donor terkait HLA-identik dan tidak ada kontraindikasi untuk transplantasi sumsum tulang). Menurut berbagai penulis, kelangsungan hidup bebas kekambuhan penerima yang diamati setelah alotransplantasi sumsum tulang selama lebih dari lima tahun adalah 46-62%, kelangsungan hidup keseluruhan melebihi 50%, dan tingkat kekambuhan tidak mencapai 18%.

Penggunaan alotransplantasi sumsum tulang selama gambaran klinis leukemia yang lengkap masih menjadi masalah yang bermasalah. Analisis multivariat yang ditujukan untuk menemukan faktor prognostik untuk alotransplantasi sumsum tulang dalam fase percepatan meliputi usia pasien, durasi penyakit, jenis kemoterapi sebelumnya, adanya leukositosis pada awal penyakit, ukuran limpa saat diagnosis dan sebelum transplantasi sumsum tulang, jenis kelamin donor dan resipien, rejimen pengondisian, serta adanya kromosom Ph dan kelainan sitogenetik lainnya. Telah ditetapkan bahwa faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan kelangsungan hidup dan penurunan mortalitas non-relaps adalah usia muda resipien (hingga 37 tahun) dan tidak adanya perubahan hematologi yang menjadi ciri fase percepatan (diagnosis dalam kasus ini dibuat berdasarkan perubahan sitogenetik tambahan).

Pengalaman yang terkumpul dalam mengobati berbagai bentuk leukemia, anemia aplastik, dan sejumlah penyakit darah berat lainnya melalui transplantasi sumsum tulang membuktikan bahwa transplantasi sumsum tulang alogenik dalam banyak kasus memungkinkan penyembuhan radikal. Pada saat yang sama, transplantasi klinis menghadapi masalah rumit dalam memilih donor sumsum tulang yang identik dengan HLA. Imunoterapi adoptif untuk leukemia kambuh juga memiliki keterbatasan, yang ditunjukkan oleh efektivitas transfusi limfosit donor sumsum tulang yang bervariasi, tergantung pada karakteristik sel leukemia.

Selain itu, sel leukemia memiliki kepekaan yang berbeda terhadap efek sitotoksik sitokin seperti faktor nekrosis tumor, interferon, dan IL-12. Selain itu, transfer gen yang mengkode sintesis sitokin secara in vivo saat ini dianggap terutama secara teoritis. Di bidang terapi hemoblastosis berbasis sitokin, masalah resistensi gen terhadap degradasi dan pengemasannya, yang memungkinkan mencapai sel target secara selektif, berintegrasi ke dalam genom, dan mengekspresikan produk protein, sambil memastikan keamanan bagi sel-sel tubuh lainnya, masih bermasalah. Metode untuk ekspresi gen terapeutik yang diatur saat ini sedang dikembangkan, khususnya, pengiriman gen menggunakan ligan ke reseptor unik tertentu pada permukaan sel target sedang diuji, serta perlindungan khusus vektor dari inaktivasi dalam plasma darah manusia. Konstruksi vektor retrovirus sedang dibuat yang stabil dalam darah, spesifik jaringan, dan secara selektif mentransduksi sel yang membelah atau tidak membelah.

Namun, masalah utama transplantasi sumsum tulang alogenik adalah kurangnya donor yang kompatibel dengan HLA. Meskipun di Eropa, Amerika, dan Asia telah lama ada Registri donor sel hematopoietik, yang pada tahun 2002 berjumlah lebih dari 7 juta donor potensial sel punca sumsum tulang dan darah tali pusat, permintaan sel hematopoietik yang kompatibel dengan HLA, bahkan untuk anak-anak dengan penyakit darah, hanya terpenuhi sebesar 30-60%. Selain itu, jika donor tersebut tersedia di registri Amerika atau Eropa, biaya pencarian dan pengiriman sumsum tulang donor ke pusat transplantasi akan berjumlah 25.000 hingga 50.000 dolar AS.

Transplantasi sumsum tulang setelah hemo- dan imunosupresi intensitas rendah (pengondisian dosis rendah) digunakan secara luas di seluruh dunia dalam pengobatan berbagai penyakit, mulai dari hemoblastosis hingga penyakit jaringan ikat sistemik. Namun, masalah pemilihan rejimen pengondisian yang optimal belum terpecahkan. Meskipun penggunaan berbagai kombinasi imunosupresan, obat kemoterapi, dan radiasi dosis rendah, pertanyaan tentang pencapaian efek gabungan dari toksisitas rendah dan imunosupresi yang cukup untuk memastikan pencangkokan cangkok masih terbuka.

Dengan demikian, alotransplantasi sumsum tulang saat ini merupakan metode yang paling efektif untuk mengobati hemoblastosis, yang tidak hanya disebabkan oleh efek antitumor intensif dari pengkondisian pratransplantasi, tetapi juga efek imun yang kuat dari "graft versus leukemia". Banyak pusat penelitian terus mempelajari metode untuk memperpanjang kelangsungan hidup bebas kekambuhan pada penerima sumsum tulang alogenik. Masalah pemilihan pasien, waktu transplantasi sumsum tulang, pemantauan dan rejimen pengobatan yang optimal untuk penyakit residual minimal, yang merupakan penyebab kekambuhan leukemia pascatransplantasi, dibahas. Transplantasi sumsum tulang telah menjadi bagian dari praktik pengobatan banyak penyakit darah non-onkologis dan beberapa penyakit bawaan, serta cedera radiasi akut pada sumsum tulang. Transplantasi sumsum tulang sering kali memberikan efek radikal dalam pengobatan anemia aplastik dan kondisi mielosupresif lainnya. Di Eropa dan Amerika, daftar donor tipe HLA yang bersedia secara sukarela menyumbangkan sumsum tulang mereka untuk pengobatan pasien yang membutuhkan penggantian dan/atau pemulihan jaringan hematopoietik telah dibuat. Namun, meskipun jumlah donor sumsum tulang belakang potensial besar, penggunaannya terbatas karena prevalensi infeksi sitomegalovirus yang signifikan di antara para donor, lamanya pencarian donor yang tepat (rata-rata 135 hari) dan biaya keuangan yang tinggi. Selain itu, untuk beberapa etnis minoritas, kemungkinan memilih sumsum tulang donor yang identik dengan HLA hanya 40-60%. Setiap tahun, klinik mendaftarkan sekitar 2.800 anak yang baru didiagnosis dengan leukemia akut, 30 hingga 60% di antaranya memerlukan transplantasi sumsum tulang. Namun, donor yang kompatibel secara imunologis hanya dapat ditemukan untuk sepertiga dari pasien tersebut. Masih ada insidensi penyakit graft-versus-host yang parah pada penerima sumsum tulang terkait, sementara pada transplantasi yang tidak terkait komplikasi ini diamati pada 60-90% pasien.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]