Sepsis: penyebab dan patogenesis

Penyebab sepsis

Patogen utama pada pasien dengan sepsis adalah bakteri gram negatif dan anaerobik yang sangat mematikan, lebih jarang flora gram positif.

Terutama pada sepsis, E. Coli, S. Aureus, S. Pneumoniae dan anaerob obligat diisolasi.

[1], [2], [3], [4]

Patogenesis sepsis

Setelah diperkenalkannya praktik klinis istilah dan konsep yang diajukan pada Konferensi Konsiliasi oleh R. Bon dan rekan penulis pada tahun 1991, sebuah tahap baru dalam studi sepsis, patogenesisnya, prinsip diagnosis dan pengobatan datang. Satu set istilah dan konsep yang berfokus pada tanda-tanda klinis didefinisikan. Prosiding dari mereka, sekarang ada cukup banyak gagasan tentang patogenesis reaksi inflamasi umum. Konsep utamanya adalah "peradangan", "infeksi", "sepsis".

Perkembangan sindrom reaksi inflamasi sistemik dikaitkan dengan kerusakan fungsi pembasmian lokal dan penggunaan sitokin proinflamasi dan mediator inflamasi dalam sirkulasi sistemik. Gambaran klinis yang sesuai dengan mekanisme ini cukup khas (reaksi suhu, leukositosis (leukopenia atau pergeseran formula leukosit ke kiri), takikardia dan tachypnoe). Gejala seperti itu mirip dengan gejala yang melekat pada jenis sepsis hyperergic pada kebanyakan pasien. Regimen pengobatan yang dikembangkan sesuai dengan hasil percobaan memberikan hasil yang sangat baik, sebagai aturan, pada tahap praklinis tes. Pada saat yang sama, Anda dapat menemukan sejumlah besar publikasi tentang kegagalan yang tampaknya sangat bagus dalam gagasannya tentang obat-obatan (misalnya antibodi monoklonal anticytokine) dalam melakukan percobaan klinis. Semua ini mengarah pada kesimpulan bahwa reaksi hiperergik bukanlah satu-satunya cara untuk mewujudkan peradangan sistemik.

Saat ini, cukup banyak kelompok mediator, yang melakukan fungsi stimulan dari proses inflamasi dan perlindungan anti-inflamasi diketahui. Dalam tabel 23-2 adalah beberapa dari mereka.

Hipotesis R. Bon dkk. (1997) pada hukum yang mengatur perkembangan sepsis, yang diadopsi pada saat ini sebagai memimpin, berdasarkan hasil penelitian yang menunjukkan bahwa aktivasi chemoattractant dan sitokin proinflamasi sebagai zat peradangan merangsang pelepasan counterparty - sitokin inflamasi yang fungsi utamanya adalah untuk mengurangi keparahan respon inflamasi.

Proses ini, yang mengikuti segera setelah pengaktifan induser peradangan, disebut "reaksi kompensasi anti-inflamasi", dalam transkripsi asli - "sindrom respons anti-inflamasi kompensasi (CARS)". Dengan ekspresi, reaksi kompensasi anti-inflamasi tidak hanya bisa mencapai tingkat reaksi pro-inflamasi, tapi juga melebihi itu. Sayangnya, praktis tidak mungkin mendeteksi tanda klinis yang jelas dari satu atau lain tingkat aktivitas sistem ini. Hal ini terutama sulit dilakukan pada tahap awal proses sehubungan dengan konsekuensi neurohumoral yang sedang berlangsung dari "ledakan mediator pro-inflamasi" dengan tanda khas respons inflamasi sistemik tubuh. Kondisi ini disarankan untuk disebut sindrom reaksi antagonis campuran, dalam transkripsi asli - "sindrom respon antagonis campuran (MARS)".

Kurangnya tanda klinis eksplisit ditegaskan oleh orang-orang skeptis saat mengajukan pertanyaan apakah sebaiknya melakukan reaksi semacam itu. Namun, penelitian tentang dinamika aktivitas beberapa sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi pada permukaan monosit yang bersirkulasi pada darah perifer memungkinkan untuk menentukan peningkatan tajam aktivitas IL-4 dengan aktivitas interferon-y dan IL-2 yang berkurang. Telah ditunjukkan bahwa kriteria penting untuk respons kompensasi anti-inflamasi yang tersedia untuk penentuan laboratorium dapat berupa: penurunan tingkat ekspresi HLA-DR pada permukaan monosit menjadi 30% dan lebih rendah, dan penurunan kemampuan makrofag untuk mensintesis sitokin pro-inflamasi TNF-a dan IL-6.

Prosiding dari ini, saat ini kami menawarkan sebagai kriteria diagnostik:

• untuk sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi - penurunan tingkat ekspresi HLA-DR pada permukaan monosit sampai 30% dan lebih rendah, serta penurunan kemampuan untuk mensintesis sitokin pro-inflamasi TNF-a dan IL-6;
• untuk sindrom reaksi antagonis campuran - tanda klinis reaksi inflamasi sistemik pada pasien dengan kriteria imunologi sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi.

Diketahui bahwa dalam penentuan sitokin bersirkulasi bebas, probabilitas kesalahan sangat signifikan (tanpa sitokin pada permukaan sel) sehingga kriteria ini tidak dapat digunakan sebagai diagnostik untuk sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi.

Mengevaluasi jalan klinis proses septik, empat kelompok pasien dapat dibedakan:

1. Pasien dengan luka parah, luka bakar, penyakit purulen di mana tidak ada gejala klinis sindrom reaksi peradangan sistemik dan tingkat keparahan patologi yang mendasari menentukan jalannya penyakit dan prognosis.
2. Pasien dengan sepsis atau penyakit parah (trauma), yang mengalami tingkat keparahan sindrom inflamasi sistemik sedang, ada disfungsi satu atau dua organ, cepat dipulihkan dengan terapi yang memadai.
3. Pasien yang dengan cepat mengembangkan bentuk sindrom reaksi inflamasi sistemik yang parah, yaitu sepsis berat atau syok septik. Kematian pada kelompok pasien ini maksimal.
4. Pasien yang memiliki respons inflamasi terhadap kerusakan primer kurang jelas, namun beberapa hari setelah munculnya tanda-tanda proses menular, kegagalan organ berkembang (dinamika proses peradangan, yang memiliki dua puncak (dua pukulan), disebut "kurva dua-tikungan"), . Kematian pada kelompok pasien ini juga cukup tinggi.

Setiap dokter yang memiliki pengalaman bekerja dengan pasien dengan bentuk infeksi bedah yang parah dapat mempertimbangkan gagasan semacam itu tentang jenis aliran sepsis yang masuk akal. Salah satu dari varian proses menular ini cukup sering ditemukan dalam praktik klinis. Namun, mungkinkah menjelaskan perbedaan yang signifikan dalam varian perjalanan klinis sepsis dengan aktivitas mediator proinflamasi? Jawaban atas pertanyaan ini diberikan oleh hipotesis patogenesis proses septik, yang diajukan oleh R. Bonn dkk. Sesuai dengan itu, lima fase sepsis dibedakan:

1. Reaksi lokal terhadap luka atau infeksi. Kerusakan mekanis primer menyebabkan aktivasi mediator proinflamasi, yang berbeda dengan beberapa efek interaksi yang saling tumpang tindih satu sama lain. Arti biologis utama dari jawaban ini adalah penentuan objektif volume lesi, keterbatasan lokalnya, penciptaan kondisi untuk hasil akhir yang menguntungkan.

Signifikansi biologis respon anti-inflamasi yang berkembang segera setelah onset aktivasi respons kompensasi adalah memberikan mekanisme untuk membatasi peradangan sehingga respon inflamasi bersifat konstruktif dan tidak merusak. Mediator anti-inflamasi mencakup reseptor IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, larut untuk TNF-a, antagonis reseptor IL-1 dan zat lainnya. Mereka mengurangi ekspresi kompleks histokompatibilitas major monocytic kelas II, menghentikan aktivitas penyajian antigen, mengurangi kemampuan sel untuk menghasilkan sitokin pro-inflamasi.

2. Reaksi sistemik primer. Pada tingkat parah kerusakan primer, proinflamasi, dan mediator anti-inflamasi selanjutnya masuk ke sirkulasi sistemik. Arti biologis untuk mendapatkan mediator proinflamasi dalam sirkulasi sistemik adalah memobilisasi sistem pertahanan tubuh tidak lagi berada di tingkat lokal, namun pada tingkat sistemik. Perlu dicatat bahwa proses ini adalah bagian dari respon inflamasi normal tubuh. Mediator proinflamasi memastikan keikutsertaan leukosit polimorfonuklear, limfosit T dan B, trombosit, faktor pembekuan pada kaskade inflamasi untuk lokalisasi lesi. Respons anti-inflamasi kompensitif mengurangi tingkat keparahan reaksi inflamasi dengan cukup cepat. Gangguan organ yang terjadi selama periode ini karena masuknya mediator proinflamasi ke aliran darah sistemik biasanya bersifat sementara dan cepat tersingkir.
3. Peradangan sistemik besar-besaran. Penurunan efektivitas regulasi respon proinflamasi menyebabkan respons sistemik yang jelas, secara klinis diwujudkan sebagai tanda sindrom respon inflamasi sistemik. Dasar dari manifestasi ini bisa menjadi perubahan patofisiologis berikut:
   • disfungsi endotel progresif yang menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular;
   • stasis dan agregasi trombosit, yang menyebabkan penyumbatan pada tempat tidur mikrosirkulasi, redistribusi aliran darah dan setelah iskemia - gangguan postperfusi;
   • aktivasi sistem koagulasi;
   • vasodilatasi dalam, transudasi cairan ke dalam ruang interselular, disertai redistribusi aliran darah dan perkembangan syok. Konsekuensi awal dari ini adalah disfungsi organ, yang tumbuh menjadi kegagalan organ.
4. Kelebihan imunosupresi. Aktivasi sistem antiinflamasi yang berlebihan tidak jarang terjadi. Dalam publikasi domestik, ini dikenal sebagai hypoergia atau anergi. Dalam literatur asing kondisi ini disebut immunoparality atau "windows in immunodeficiency." R. Bon dan rekan penulisnya menyarankan untuk menyebut kondisi ini sebagai sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi, memberi arti lebih luas dalam maknanya daripada imunoparalitas. Keunggulan sitokin antiinflamasi tidak memungkinkan pengembangan peradangan patologis yang berlebihan, serta proses peradangan normal, yang diperlukan untuk menyelesaikan proses luka. Ini adalah reaksi tubuh - penyebab penyembuhan luka jangka panjang dengan sejumlah besar granulasi patologis. Dalam kasus ini, nampaknya proses regenerasi reparatif telah berhenti.

Sebuah studi tentang studi ekspresi HLA-DR pada permukaan monosit pada pasien dengan luka bakar parah menunjukkan bahwa pada kelompok pasien dengan tingkat ekspresi HLA-DR di bawah 30% dan interferon-y yang digunakan untuk pengobatan, diperoleh hasil yang memuaskan: dari pasien meningkat secara signifikan, dan tes imunologi menunjukkan pemulihan tingkat ekspresi HLA-DR dan kemampuan monosit untuk mengekspresikan TNF-α dan IL-6. Data yang diperoleh bersaksi untuk pemulihan keseimbangan imunologis antara sindrom reaksi inflamasi sistemik dan sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi.

5. Disonansi imunologi Tahap akhir dari kebangkrutan multi-organ disebut "fase disonansi imunologis". Pada periode ini, mungkin ada peradangan progresif, dan keadaan sebaliknya - sindrom reaksi anti-inflamasi yang sangat dalam.

Tidak adanya keseimbangan yang stabil merupakan ciri yang paling khas dari fase ini. Anda dapat mengamati perubahan yang cukup cepat dari sindrom terkemuka (inflamasi dan kompensasi) secara harfiah dalam waktu 24 jam, yang mengindikasikan penipisan mekanisme yang bertanggung jawab atas paritas sistem ini. Hal ini tidak diragukan lagi menyebabkan ketidakseimbangan tidak hanya mekanisme proinflamasi dan anti-inflamasi, tetapi juga fungsi partisipatif organ dan sistem tubuh.

Menurut pendapat penulis hipotesis di atas, keseimbangan antara sistem proinflamasi dan anti-inflamasi dapat dilanggar dalam satu dari tiga kasus:

• Saat infeksi, trauma berat, pendarahan, dll. Begitu kuat sehingga cukup untuk generalisasi proses yang besar, sindrom reaksi inflamasi sistemik, kegagalan organ multipel;
• ketika karena pasien penyakit parah atau trauma sebelumnya sudah "siap" untuk pengembangan sindrom reaksi inflamasi sistemik dan kegagalan organ multipel;
• ketika kondisi pasien yang sudah ada sebelumnya terkait erat dengan tingkat patologis sitokin.

Pada saat yang sama, "kesiapan" untuk pengembangan sindrom reaksi inflamasi sistemik atau kegagalan multi organ berarti bahwa pasien pada saat trauma, pendarahan, pankreatitis akut, dll. Sudah memiliki komponen patologis yang signifikan dalam "anamnesis" dan oleh karena itu tidak dapat dianggap sebagai pasien yang pada awalnya sehat.

Meringkas pembahasan konsep modern patogenesis sepsis, perlu untuk meninjau kembali konsep-konsep dasar dari masalah untuk menghindari interpretasi ambigu sering terjadi dan lebih jelas mendefinisikan peran dan tempat dari masing-masing konsep dalam konsep teoritis dari bentuk umum dari infeksi dan dalam praktek klinis untuk mengobati mereka.

Pertama-tama, kita berbicara tentang reaksi inflamasi sistemik. Dalam publikasi, ini disebut sebagai respons inflamasi sistemik atau sindrom respon inflamasi sistemik. Bergantung pada tujuan penggunaan dan konteks diskusi, makna yang berbeda dimasukkan ke dalam notasi ini. Sindroma reaksi inflamasi sistemik, atau SIRS, adalah kategori skrining yang memungkinkan untuk memilih dari populasi sekelompok individu yang memiliki tiga atau empat tanda yang diketahui yang memiliki status kriteria penentu (SIRSIII atau SIRSIV, masing-masing). Merupakan kesalahan untuk melengkapi kriteria penyaringan dengan indikator laboratorium, fungsional atau lainnya yang berbeda. Hal ini juga salah untuk menentang kedua konsep yang diajukan oleh R. Bon dan rekan penulis, sindrom dari reaksi inflamasi sistemik (SIRS) dan sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi (CARS). Yang terakhir ini memiliki isi semantik yang lebih luas dan kompleks. Sebagai "penyeimbang" alami, reaksi ini mengendalikan ekspresi berlebihan dari respons inflamasi sistemik, berada dalam esensi terdalamnya seperti multifaktorial seperti yang terakhir. Tidak dapat diungkapkan secara ringkas dan jelas sebagai sindrom, dan oleh karena itu tidak boleh digunakan sebagai alternatif sindrom reaksi peradangan sistemik (SIRS). Sindroma reaksi anti-inflamasi (CARS) memanifestasikan dirinya secara tidak langsung, melalui hubungan dengan mekanisme multifaktorial respon inflamasi sistemik, dan melalui salah satu fase terisolasi (bentuk) respon inflamasi umum tubuh terhadap infeksi.

Menurut konsepsi penulis, patogenesis manifestasi klinis bergantung pada rasio kaskade pro-inflamasi (untuk reaksi inflamasi sistemik) dan mediator anti-inflamasi (untuk reaksi kompensasi anti-inflamasi). Bentuk manifestasi klinis dari interaksi multifaktorial ini adalah tingkat keparahan kegagalan multiorgan, yang ditentukan berdasarkan salah satu skala yang disepakati secara internasional (APACHE, SOFA, dll.). Sesuai dengan ini, tiga gradasi tingkat keparahan sepsis dibedakan: sepsis, sepsis berat, syok septik.

Dengan demikian, masing-masing notasi yang diusulkan untuk sistematisasi konsep sepsis modern memiliki tujuan spesifik dalam konsep keseluruhan.