Sindrom limfoproliferatif terkait-X: gejala, diagnosis, pengobatan

X-Linked Lymphoproliferative Syndrome (XLP) adalah penyakit herediter langka yang ditandai dengan pelanggaran respons kekebalan terhadap virus EBV-virus Epstein-Barr. XLP pertama kali diidentifikasi pada tahun 1969 oleh David T. Purtilo et al., Siapa yang mengamati sebuah keluarga di mana anak laki-laki meninggal karena mononucleosis menular. Penyakit ini disebut sindrom Duncan - dengan nama keluarga. Setelah beberapa saat, immunodeficiency ini dikenal dalam literatur sebagai sindrom lymphoproliferative terkait-X, dan pada tahun 1998 sebuah gen diidentifikasi yang menyebabkan penyakit Duncan - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogenesis sindrom limfoproliferatif terkait-X

EBV terkait dengan keluarga virus herpes manusia, ia bertahan di sel inang sepanjang hidup. Pengenalan EBV ke dalam tubuh menyebabkan berkembangnya berbagai kondisi, mulai dari pengangkutan asimtomatik hingga perkembangan infeksi EBV berat, penyakit limfoproliferatif dan onkologis.

Partikel virus terdiri dari cangkang supercapsida yang membawa gen kapsid (antigen kapsid virus - VCA dan antigen awal - EA) dan glikoprotein permukaan yang memfasilitasi pengenalan virus ke dalam sel; sebuah tag yang mengandung protein yang diperlukan untuk replikasi virus; nukleus yang mengandung DNA virus terbungkus nukleokapsid. Salah satu bagian dari protein ini bertanggung jawab untuk memasukkan ke dalam sel target dan replikasi virus. Tindakan protein virus lainnya ditujukan untuk mengurangi tingkat EBV yang hilang oleh sistem kekebalan tubuh inang selama persisten laten. Genom virus adalah DNA beruntai ganda yang terdiri dari sekitar 172.000 pasang nukleotida yang mengkodekan sekitar 100 protein.

EBV terinfeksi di antara populasi rata-rata 90%. Pada 70% kasus, infeksi terjadi hingga 3 tahun. Pada usia 50, infeksi EBV mencapai 100%. Kebanyakan orang menderita infeksi subklinis atau dalam bentuk sindrom catarrhal ringan di masa kanak-kanak dan remaja. Infeksi primer yang dinyatakan secara klinis terjadi terutama pada nid mononukleosis menular pada usia 5-15 tahun. Setelah infeksi EBV utama primer, persistensi virus tetap berada di memori sel B sepanjang hidup.

Pengenalan E8V ke sel-sel sistem kekebalan tubuh mengarah pada realisasi rantai interaksi kompleks protein virus dengan protein seluler, yang hasilnya merupakan aktivasi poliklonal dari limfosit yang ditransformasikan virus.

Respon imun normal produktif (akut atau reaktivasi laten) infeksi EBV dilakukan oleh penghapusan terinfeksi virus kpetok tsitotaksicheskimi T limfosit (terutama CD8 +) dan NK-sel dan aksi menetralisir antibodi yang menghambat penyebaran virus antara sel target.

Aktivasi T dan NK-sel diprakarsai oleh interaksi ligan terinfeksi molekul permukaan B-limfosit dengan terkait dengan imunoglobulin superfamili homolog CD2: molekul sinyal, mengaktifkan limfosit (sinyal Lymphocytic aktivasi molekul - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Senyawa yang dihasilkan dari SLAM dengan protein SLAM-terkait (SAP) dalam sitoplasma sel T terjadi limfosit aktivasi sinyal. SAP yang dibutuhkan dan untuk mengirimkan sinyal aktivasi dari 2B4 pada NK-sel.

Saat menginfeksi individu EBV dengan cacat pada gen SAP, fenotip sindrom lymphoproliferative terkait-X direalisasikan. Pasien tersebut dicirikan oleh gangguan aktivasi dan penurunan sitotoksisitas sel CD8 + dan NK, penurunan sintesis sitokin proinflamasi dan regulasi.

Gejala sindroma lymphoproliferative terkait-X

Sebagai hasil dari pelanggaran respon imun yang menyebabkan proliferasi limfosit EBV B yang ditransformasikan dan infeksi virus pada sel target baru, sebuah debut manifestasi klinis dan imunologi XLP terjadi. Menggambarkan empat paling umum fenotipe XLP: parah dan seringkali fatal, mononucleosis menular, kondisi ganas lymphoproliferative (limfoma, leukemia - terutama B-sel), anemia atau pansitopenia, termasuk sebagai akibat dari sindrom hemophagocytic virus-diinduksi, dysgammaglobulinemia. Perkembangan vaskulitis limfoid sistemik nekrosis dengan korioretinitis juga dijelaskan. Alasan pengembangan fenotipe XLP tertentu tidak dipahami dengan baik. Kemungkinan besar kombinasi faktor genetik dengan faktor eksternal menentukan berbagai manifestasi klinis.

Di antara faktor eksternal, kontak XLP pasien dengan EBV sangat penting untuk pengembangan manifestasi klinis tertentu. Infeksi dengan virus merupakan mekanisme pemicu untuk pembentukan penyakit yang paling parah, cepat progresif dan fatal, seperti monoinukleosis menular fulminan, sindrom hemophagositik. Pada 10% kasus, fenotip XLP muncul sebelum terinfeksi EBV. Sebagai aturan, dalam kasus ini, disgammaglobulinemia dan limfoma berkembang.

Manifestasi XLP yang paling parah adalah mononukleat menular fulminan, yang pada 58% pasien menyebabkan kematian. Pasien mengalami episode demam dengan leukositosis dan munculnya mononukleat atipikal, limfadenopati dan hepatosplenomegali sebagai akibat infiltrasi limfositik. Bisa ada ruam maculopapular, fenomena catarrhal, tonsilitis berat saat ini. Tingkat keparahan jalannya ditentukan oleh kerusakan progresif pada hepatosit dengan pembentukan nekrosis yang luas. Kerusakan pada sel dan pembuluh hati terjadi di bawah pengaruh sitokin yang dihasilkan oleh reseptor sitotoksik T-limfosit. Kegagalan hati progresif akut akut adalah penyebab paling umum kematian pasien XLP yang mengembangkan mononucleosis menular.

Sitopenia sebagai kondisi akut pada pasien dengan XLP berkembang lebih jarang. Ini bisa diisolasi anemia sel darah merah, anemia aplastik atau autoimun. Sititeni yang paling parah adalah karena perkembangan limfogistirositosis hemofagositik terkait virus (HLG), yang merupakan hasil perluasan sumsum sel B, sitotoksisitas sel T dan sitokinemia. Klinik HLG terkait virus dapat berkembang baik dengan latar belakang mononukleosis menular yang parah, dan secara independen. Manifestasinya yang utama adalah sitopenia progresif dengan kekalahan satu atau beberapa kuman hematopoiesis, fenomena hiperplasia limfogistokitik dan fagositosis sel darah di sumsum tulang, dan jarang terjadi di organ lain. Dengan tidak adanya pengobatan, aktivasi limfohystocyte menyebabkan hasil yang fatal akibat komplikasi (infeksi berat, perdarahan, insufisiensi kardiopulmoner) pada hampir 100% kasus.

Dysgammaglobulinemia, sebagaimana telah disebutkan di atas, dapat dikembangkan seperti pada EBV-positif dan pada pasien EBV-negatif dengan XLP, paling sering ada berbagai macam hypogammaglobulinemia: penurunan tingkat imunoglobulin, defisiensi IgA selektif, defisiensi IgA dan IgG pada normal atau meningkat IgM. Yang kurang sering adalah hipergamaglobulinemia. Immunodeficiency pada pasien dengan XLP dikombinasikan, yang mengarah pada pengembangan infeksi bakteri, infeksi jamur dan oportunistik yang tidak hanya terjadi pada bakteri.

Limfoproliferasi poli dan oligoklonal yang tidak terkontrol pada 30% pasien dengan XLP menyebabkan perkembangan limfoma. Lebih sering, ini adalah limfoma B-sel non-Hodgkin atau Hodgkin, termasuk sarkoma imunoblastik, limfoma T-dan NK-sel yang kurang umum, karsinoma nasofaring dan gastrointestinal, tumor otot polos. Pelokalan mereka dalam kebanyakan kasus extranodal, sekitar 80% di antaranya berkembang dalam sudut ileocecal.

Diagnosis XLP seringkali sulit karena polimorfisme gambaran klinis dan kelangkaan penyakit. Namun, terkadang, dari diagnosis dini dan benar, tergantung prognosis penyakitnya.

Konfirmasi akhir diagnosis XLP adalah deteksi mutasi gen SH2D1A dengan melakukan analisis genetik molekuler. Namun, kerusakan pada gen SAP hanya terdeteksi pada 60-70% pasien dengan klinik XLP yang khas dan riwayat keluarga yang positif. Tidak adanya mutasi dalam analisis genetik tidak boleh mengecualikan diagnosis XLP. Saat mempelajari ekspresi SAP pada pasien dengan fenotip XLP tanpa mutasi yang teridentifikasi dan pada pasien dengan diagnosis yang dikonfirmasi secara genetis, penyakit ini rendah atau tidak ada pada kedua kasus tersebut. Jadi, untuk diagnosis penyakit pada pasien dengan fenotip XLP khas dan atipikal, disarankan untuk menggunakan kombinasi analisis genetik SH2D1A dan evaluasi tingkat ekspresi SAP.

XLP diagnosis sulit untuk penyakit atipikal yang bisa menghilang di bawah kedok kekurangan lainnya primer kekebalan tubuh, HLH utama, Leukemia dan keganasan lainnya. Dalam kebanyakan kasus, di tingkat bawah dari satu atau lebih fraksi imunoglobulin terkonjugasi dengan infeksi, penyakit autoimun (sitopenia kekebalan tubuh, sindrom hemophagocytic, autoimun dan penyakit inflamasi pada saluran pencernaan), proses ganas dan dengan mengesampingkan immunodeficiencies lainnya produksi antibodi yang rusak, didiagnosis Total variabel imunodefisiensi (OBID). Dalam sebuah penelitian genetik, beberapa pasien dengan CVID dan riwayat keluarga didiagnosis dengan XLP. Dengan demikian, analisis gen 5H2D1A harus dilakukan untuk semua pasien pria dengan gambar OBID, terutama jika keluarga air bertemu lebih dari satu kasus OBID pada pria.

Pengobatan sindrom lymphoproliferative terkait-X

Pendekatan tunggal untuk terapi pasien dengan XLP belum dikembangkan. Berbagai rejimen pencegahan dapat digunakan dalam kasus deteksi cacat pada tahap praklinis dari jalur XLP. Pertama-tama, adalah mungkin untuk menyarankan penyakit pada anak laki-laki dengan riwayat keluarga yang khas dan abu-abu atau PCR-negatif untuk EBV. Sebagai agen pencegahan, asiklovir bisa digunakan. Hal itu menunjukkan bahwa pemberian awalnya menghambat replikasi virus di orofaring. Dengan tujuan preventif, beberapa penulis merekomendasikan penggunaan terapi IVIG. Namun, baik asiklovir maupun imunoglobulin intravena mencegah infeksi EBV.

Dengan perkembangan gambaran klinis salah satu fenotipe XLP, dibutuhkan terapi khusus. Bila hypogammaglobulinemia dianjurkan untuk menggunakan imunoglobulin intravena setiap bulan dalam dosis perawatan, serta terapi antibiotik.

Untuk pengobatan infeksi mononucleosis fulminan menggunakan kombinasi dosis tinggi acyclovir - 500 mg / m ² dan methylprednisolone (. 5-6 mg / kg / hari) By-IVIG tinggi terapi dengan tinggi titer antibodi anti-EBV dengan terapi tinggi dan kombinasi dengan IVIg interferon-alpha Namun, bila menggunakan kedua regimen, hanya efek positif jangka pendek yang diperoleh.

Dengan pengembangan sindrom hemofagositik, pengobatan dengan protokol HLH-94 direkomendasikan - kombinasi dosis tinggi deksametason dengan etoposida (VP-16) selama 15 bulan, atau sesuai dengan protokol imunosupresi yang diajukan oleh N. Jabado. Kedua protokol tersebut memungkinkan untuk mengendalikan aktivasi limfosit-makrofag dalam kerangka XLP dan kemudian melakukan TSCS.

Untuk pengobatan penyakit ganas yang terjadi di latar belakang XLP, protokol standar terapi antineoplastik yang sesuai diterapkan.

Perkiraan

Mengingat prognosis buruk dari perjalanan penyakit ini, metode radikal untuk merawat XLP adalah TSCC sebelum terinfeksi EBV, namun pengalaman transplantasi sangat terbatas.