Sindrom kerusakan kromosom

Defisiensi imun dan ketidakstabilan kromosom merupakan penanda ataksia-telangiektasia (AT) dan sindrom kerusakan Nijmegen (NBS), yang bersama-sama dengan sindrom Bloom dan xeroderma pigmentosum termasuk dalam kelompok sindrom dengan ketidakstabilan kromosom. Gen yang mutasinya menyebabkan perkembangan AT dan NBS adalah ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) dan NBSl. ATM mengkode sintesis kinase dengan nama yang sama, dan NBSl untuk nibrin. Kedua protein tersebut terlibat dalam perbaikan kerusakan DNA untai ganda dan pengaturan siklus sel. Sel dari pasien dengan AT dan NBS memiliki fenotipe yang sama dan ditandai dengan peningkatan kepekaan terhadap radiasi, cacat siklus sel, tetapi manifestasi klinis dan gangguan imunologis memiliki perbedaan yang signifikan, meskipun kedua penyakit tersebut ditandai dengan peningkatan insiden tumor ganas dan ketidakstabilan kromosom spontan serta kerusakan kromosom, terutama yang melibatkan kromosom 7 dan 14.

Diketahui bahwa siklus sel terbagi menjadi 4 fase: mitosis (M) dan sintesis DNA (S), dipisahkan oleh dua pemutusan G1 dan G2. Urutan siklus sel adalah sebagai berikut G1-S-G2-M. Setelah paparan radiasi pengion, pemutusan DNA untai ganda terjadi. Jika DNA diperbaiki, siklus sel dipulihkan, jika tidak, sel mati oleh apoptosis atau klon mutan berkembang. Biasanya, siklus sel dapat diblokir pada dua titik kritis saat terpapar radiasi - transisi dari G1 ke S dan / atau dari fase G2 ke M. Dengan AT dan NBS, kontrol siklus sel pada titik kritis terganggu. Protein ATM memainkan peran penting dalam mengaktifkan jalur regulasi siklus sel yang terjadi baik dalam fase G1 dan G2. Gen NBS1 mengkodekan protein nibrin, yang, seperti ATM, terlibat dalam regulasi siklus sel.

Biasanya, pemutusan DNA untai ganda terjadi selama rekombinasi V(D)J gen imunoglobulin dan reseptor sel T, selama persilangan, dan selama meiosis. Proses yang menyerupai rekombinasi gen imunoglobulin terjadi selama pematangan neuron di otak. Jelas bahwa banyak manifestasi klinis dan imunologis pada pasien dengan NBS dan AT, seperti gangguan dalam sintesis imunoglobulin, fungsi alat kelamin dan sistem saraf, dikaitkan dengan cacat perbaikan DNA dalam kasus ini.

Kombinasi yang sangat langka dari fenotipe AT klasik dengan mikrosefali dan mutasi ATM ditemukan, dan sindrom ini disebut "AT-Fresno". Intinya, AT-Fresno adalah fenotipe yang mencerminkan hubungan AT dengan sindrom Nijmegen.