Sindrom Hunter

Sindrom Hunter merupakan kelainan genetik pada katabolisme karbohidrat intraseluler (glikosaminoglikan) yang diturunkan kepada laki-laki melalui pewarisan resesif terkait-X dan menyebabkan kelainan rangka dan organ serta keterbelakangan mental.

Sindrom ini juga disebut mukopolisakaridosis tipe II dan tergolong penyakit penyimpanan lisosomal. Menurut ICD-10, enzimopati kongenital ini tergolong kelainan metabolik dan memiliki kode E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Menurut para ahli asing, hanya ada sekitar dua ribu pasien yang masih hidup yang menderita sindrom Hunter di seluruh dunia. 500 di antaranya tinggal di AS, 70 di Korea, 20 di Filipina, 6 di Irlandia. Satu pasien yang masih hidup tercatat di Chili, Pakistan, India, Palestina, Arab Saudi, Iran, dan Selandia Baru.

Suatu studi mengenai kejadian di kalangan pria Inggris menemukan bahwa angkanya sekitar satu kasus di 130.000 anak laki-laki yang lahir hidup.

Menurut sumber lain, di negara-negara Eropa sindrom Hunter terdeteksi pada satu anak laki-laki dari setiap 140-156 ribu anak laki-laki yang lahir hidup.

Pada anak perempuan, kasus sporadis penyakit ini sangat jarang terjadi.

[ 5 ]

Penyebab Sindrom Hunter

Ahli genetika telah menetapkan bahwa penyebab sindrom Hunter adalah mutasi pada gen IDS (terletak pada kromosom X, lokus Xq28), yang mengkode enzim I2S.

Mukopolisakarida, yang juga dikenal sebagai glikosaminoglikan (GAG), adalah komponen karbohidrat dari makromolekul protein kompleks yang disebut proteoglikan, yang mengisi ruang antarsel dan membentuk matriks. Matriks mengelilingi sel dan pada dasarnya merupakan "kerangka" jaringan. Namun, seperti banyak komponen biokimia tubuh lainnya, proteoglikan mengalami metabolisme. Secara khusus, dua jenis molekul GAG, dermatan sulfat dan heparan sulfat, harus dimetabolisme oleh enzim I2S, yang terdapat dalam komposisinya sebagai asam alfa-L-iduronat tersulfatisasi.

Kekurangan enzim ini pada sindrom Hunter menyebabkan hidrolisis dermatan dan heparan sulfat tidak lengkap, dan keduanya terakumulasi dalam lisosom sel di hampir semua jaringan (kulit, tulang rawan, tendon, cakram intervertebralis, tulang, dinding pembuluh darah, dll.). Pelanggaran katabolisme glikosaminoglikan tersebut menyebabkan perubahan patologis pada struktur jaringan, dan ini, pada gilirannya, menyebabkan pembentukan cacat anatomi dan gangguan fungsional berbagai sistem dan organ.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktor risiko

Faktor risiko yang jelas untuk pewarisan mukopolisakaridosis tipe II pada anak laki-laki: adanya gen yang rusak pada kromosom X ibu, yang sehat (ibu memiliki kromosom X kedua yang mengompensasi mutasi gen), tetapi merupakan pembawa gen IDS yang berubah.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis

Saat mempelajari patogenesis sindrom Hunter, ahli endokrinologi telah mengidentifikasi pada pasien dengan penyakit ini kekurangan salah satu enzim intraseluler dari kelas hidrolase lisosomal – iduronat sulfatase (I2S), yang memastikan proses pemecahan mukopolisakarida.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Gejala Sindrom Hunter

Kecepatan perkembangan penyakit dari tahap awal ke bentuk klinis yang parah sangat bervariasi, dan gejala sindrom Hunter – yaitu, keberadaan dan tingkat manifestasinya – berbeda pada setiap kasus spesifik.

Penyakit bawaan ini merupakan patologi progresif, bahkan ketika diagnosis dirumuskan sebagai bentuk yang lemah atau ringan. Jelas bahwa bentuk manifestasi mukopolisakaridosis tipe II bergantung pada sifat mutasi genetik dan menentukan usia manifestasi penyakit dan tingkat keparahan patologi. Tanda-tanda bentuk sindrom Hunter yang parah (tipe A) rata-rata terlihat pada usia dua setengah tahun dan meningkat dengan sangat cepat. Pada pasien dengan bentuk yang lemah (tipe B), gejala dapat muncul pada usia lima hingga delapan tahun (rata-rata, menurut statistik, pada usia 4,5 tahun) atau bahkan pada masa remaja.

Perlu diingat bahwa tanda-tanda pertama sindrom Hunter tidak muncul saat anak lahir, tetapi mulai terlihat setelah tahun pertama kehidupan. Gejala-gejala ini tidak spesifik - infeksi saluran pernapasan atas yang sering terjadi, radang telinga, hernia inguinalis atau umbilikalis, sehingga sulit untuk segera mendiagnosisnya.

Ketika akumulasi glikosaminoglikan dalam sel-sel berbagai jaringan berlanjut, gejala klinis sindrom Hunter muncul, seperti:

• pembesaran dan pengasaran fitur wajah akibat disostosis multipel (bibir penuh, pipi bulat besar, hidung lebar dengan pangkal pipih, lidah menebal);
• kepala besar (makrosefali);
• pemendekan tulang belakang leher;
• peningkatan ukuran perut;
• suara rendah dan serak (disebabkan oleh pelebaran pita suara);
• pernapasan stridor (mengi);
• apnea (berhentinya bernafas saat tidur);
• pembentukan gigi yang tidak tepat (ruang interdental besar, gusi menebal);
• penebalan dan menurunnya elastisitas kulit;
• lesi kulit papular berwarna gading dengan pola seperti jala di antara tulang belikat di punggung, di sisi dada, di lengan dan kaki (tanda-tanda ini hampir patognomonik untuk sindrom Hunter);
• kehilangan pendengaran progresif;
• pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegali);
• retardasi pertumbuhan (terutama terlihat setelah tiga tahun);
• keterbatasan mobilitas sendi yang menyebabkan ataksia (kontraktur fleksi akibat desostosis multipleks dan tekanan pada struktur tulang rawan dan tendon);
• keterbelakangan mental;
• gangguan mental dalam bentuk kurangnya perhatian, serangan agresi dan kecemasan, gangguan tidur, gangguan kompulsif, dll.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikasi dan konsekuensinya

Konsekuensi dan komplikasi akumulasi GAG lebih lanjut dalam lisosom sel mempengaruhi:

• fungsi jantung (akibat penebalan katup dan miokardium, timbul kardiomiopati dan anomali katup);
• saluran pernafasan (berkembangnya obstruksi akibat akumulasi heparan dan dermatan sulfat di jaringan trakea);
• pendengaran (tuli total);
• sistem muskuloskeletal (kelainan tulang belakang, displasia panggul atau kepala femoralis, tulang pergelangan tangan, osteoartritis dini, masalah pergerakan);
• kecerdasan dan fungsi kognitif (dengan kemunduran perkembangan mental yang tidak dapat dipulihkan);
• Sistem saraf pusat dan jiwa (masalah perilaku).

Pada sindrom Hunter tipe B, satu organ mungkin mengalami perubahan patologis, sementara kemampuan intelektual hampir tidak terpengaruh: paling sering, keterampilan verbal dan belajar membaca mungkin terganggu. Usia kematian rata-rata pada kasus penyakit ringan adalah 20-22 tahun, tetapi harapan hidup bisa sekitar 40 tahun atau lebih.

Bentuk sindrom yang parah menyebabkan kematian dini (12-15 tahun) akibat komplikasi kardiorespirasi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostik Sindrom Hunter

Saat ini, diagnosis sindrom Hunter meliputi:

• pemeriksaan dan identifikasi tanda-tanda penyakit yang terlihat;
• tes: urin untuk tingkat glikosaminoglikan dan darah untuk aktivitas enzim I2S;
• Biopsi kulit untuk mengetahui keberadaan iduronate sulfatase dalam fibroblas dan penentuan kecukupan fungsionalnya.

Analisis genetik (diagnosis prenatal) dilakukan pada kasus dengan riwayat keluarga sindrom ini, yang dilakukan dengan menusuk kantung ketuban dan memeriksa aktivitas enzimatik I2S dalam cairan ketuban. Ada juga metode untuk menentukan aktivitas enzim ini dalam darah tali pusat janin atau dalam jaringan vili korionik (dengan kordosentesis dan biopsi).

Diagnostik instrumental dilakukan:

• Sinar-X pada seluruh tulang (untuk menentukan anomali osifikasi dan deformitas tulang);
• Ultrasonografi organ perut;
• spirometri;
• EKG (untuk mendeteksi kelainan jantung);
• EEG, CT dan MRI otak (untuk mendeteksi perubahan otak).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Perbedaan diagnosa

Diagnostik diferensial bertujuan untuk membedakan sindrom Hunter dari jenis mukopolisakaridosis lainnya (sindrom Hurler, Scheie, Hurler, dll.), lipochondrodystrophy (gargoylisme), defisiensi sulfatase multipel (mukosulfatidosis), dll.

Pengobatan Sindrom Hunter

Karena sifat patologis bawaan, penanganan sindrom Hunter difokuskan pada perawatan paliatif - untuk mengurangi dampak penurunan banyak fungsi tubuh. Artinya, penanganan suportif dan simptomatik sering kali difokuskan pada komplikasi kardiovaskular dan masalah pada saluran pernapasan. Misalnya, penanganan bedah berupa pengangkatan amandel dan adenoid dapat membuka saluran pernapasan anak dan membantu meredakan komplikasi pernapasan. Namun, seiring perkembangan penyakit, jaringan tidak kembali normal, sehingga masalah dapat muncul kembali.

Selama ini, pendekatan yang paling efektif adalah transplantasi sumsum tulang belakang atau transplantasi sel induk hematopoietik sebagai sumber baru enzim I2S yang hilang. Transplantasi sumsum tulang belakang dapat memperbaiki atau menghentikan perkembangan beberapa gejala fisik pada tahap awal penyakit, tetapi tidak berguna untuk disfungsi kognitif progresif. Oleh karena itu, operasi semacam itu jarang dilakukan pada sindrom Hunter.

Fokus saat ini adalah pada terapi penggantian enzim, yaitu pemberian enzim eksogen I2S dalam jangka panjang (dan dalam kasus ini seumur hidup). Obat utama untuk sindrom ini adalah Elaprase, yang mengandung enzim lisosomal rekombinan idursulfase, mirip dengan enzim endogen. Obat ini lulus uji klinis pada tahun 2006 dan disetujui oleh FDA.

Untuk pasien anak-anak dan remaja, Elaprazu harus diberikan secara intravena melalui infus seminggu sekali dengan dosis 0,5 mg per kilogram berat badan. Efek samping yang mungkin terjadi termasuk reaksi kulit, sakit kepala dan pusing, tremor, rasa panas di kepala, lonjakan tekanan darah, gangguan denyut jantung, sesak napas, kejang bronkial, nyeri sendi dan perut, pembengkakan jaringan lunak, dll.

Bagian penting dari pengobatan sindrom Hunter adalah fisioterapi: serangkaian terapi latihan yang dipilih dengan tepat membantu menjaga mobilitas sendi pada tahap awal penyakit, dan elektroforesis serta terapi magnet membantu mengurangi intensitas nyeri sendi. Agen simptomatik dan vitamin juga diresepkan untuk mendukung fungsi sistem kardiovaskular, paru-paru, hati, usus, dll.

Pencegahan

Pencegahan sindrom kongenital, yang meliputi mukopolisakarida, hanya mungkin dilakukan melalui diagnostik prenatal, serta pengujian genetik calon orang tua saat merencanakan kehamilan dan konseling keluarga yang sudah memiliki anak sakit.

Bagi beberapa anak dengan sindrom Hunter, diagnosis dini dapat mencegah atau menunda perkembangan konsekuensi serius dari patologi, meskipun terapi penggantian enzim tidak dapat menyembuhkan cacat genetik.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ramalan cuaca

Meskipun pengobatan dapat meningkatkan harapan hidup dan meningkatkan kualitas hidup anak-anak dengan patologi ini, pasien dengan sindrom Hunter yang parah meninggal sebelum mencapai usia 15 tahun. Dan tanpa adanya gejala mental, pasien dengan disabilitas parah tersebut dapat hidup dua kali lebih lama.