Yondelis

Monopreparasi kemoterapi anatomis dari alam, menghambat proses pertumbuhan dan perkembangan sejumlah neoplasma. Bahan aktifnya adalah trabektidin (alkaloid tristetrahidroisoquinolin yang diekstraksi dari organisme perairan laut ascidia).

Bahan tambahan: gula tebu, potassium dihydroorthophosphate, larutan asam fosfat 0.1H, larutan kalium hidroksida 0,1M.

Indikasi Yondelis

Kambuhnya neoplasma ganas ovarium setelah kemoterapi dengan carboplatin atau cisplatin. Yondelis diresepkan dalam kombinasi dengan doxil.

Liposarcoma dan leiomyosarcoma jaringan lunak dengan intoleransi terhadap Ifos dan persiapan kelompok anthracycline atau jika ketidakefektifannya. 

[1], [2], [3]

Surat pembebasan

Serbuk Lyophilized untuk membuat larutan infus intravena, dikemas dalam botol kaca, mengandung 1 mg bahan aktif.

Farmakodinamik

Trabecectin menekan proses pengalihan kode onkogenik dari deoxyribonuclease ke ribonuklease di sel tumor, yang, sebagai hasilnya, mengganggu proses melingkar perkembangan sel kanker. Hal ini menyebabkan normalisasi modifikasi neoplastik sel dan perlambatan pertumbuhan neoplasma. 

Tes in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa Trabectedin menghambat pertumbuhan sel kanker dari beberapa neoplasma manusia, termasuk sarkoma, melanoma, karsinoma paru, tumor ganas payudara dan ovarium.

Aplikasi dalam kombinasi dengan doxil secara signifikan meningkatkan keefektifan obat-obatan. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetik

Durasi tindakan yang nyata dari sebagian trabaktidin yang disuntikkan dengan metode infus kontinyu sepadan dengan jumlah obat yang diberikan (sampai 1,8 mg / m²). Parameter farmakokinetik sesuai dengan model distribusi multikameral dengan waktu paruh 175 jam. Aplikasi setiap tiga minggu sekali tidak menyebabkannya menumpuk di plasma darah.

Yondelis ditandai dengan volume distribusi yang signifikan (lebih dari 5000 liter), yang sesuai dengan area distribusi yang luas di jaringan perifer. Obat ini mengikat dengan baik ke albumin; pada kepadatan dalam plasma darah 10 dan 100 ng / ml, protein yang tidak terikat dengan protein masing-masing adalah 2,23% dan 2,72%.

Proses metabolisme sangat ketat. Pada kepadatan plasma klinis yang signifikan, bahan aktif dioksidasi, terutama karena isoenzim CYP3A4, adalah mungkin bahwa sisa enzim keluarga P450 terlibat dalam metabolisme. Reaksi aktif fase kedua metabolisme trabektidin tidak dilacak.

Ekskresi obat ini terjadi terutama melalui usus, sepuluh kali lebih sedikit diekskresikan oleh ginjal, dalam bentuk yang tidak berubah - kurang dari 1%. Koefisien pemurnian dalam darah utuh kira-kira 35 liter per jam (1/2 dari aliran darah hepar) - oleh karena itu, hati menangkap obat dalam jumlah sedang. Tingkat pemurnian plasma darah dari 28 menjadi 49%. Bukan karena berat pasien, luas permukaan tubuh, umur dan jenis kelaminnya.

Hasil studi klinis menunjukkan bahwa disfungsi ginjal hampir tidak berpengaruh pada ekskresi obat ini dan produk metabolismenya.

Adanya disfungsi hati dapat mengurangi laju ekskresi trabektidin dengan peningkatan densitas yang sesuai dalam plasma darah.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dosis dan administrasi

Persiapan formulasi

Bubuk di dalam botol diisi dengan 20 ml air untuk injeksi dan, gemetar, larutkan isinya. Konsentrasi campuran homogen yang dihasilkan adalah 50 g / ml, tidak boleh berawan, tidak berwarna atau dengan semburat cokelat kekuningan, tanpa sedimen. Setelah ini perlu untuk mencairkan campuran.

Jika campuran tersebut dituangkan ke dalam vena sentral (menggunakan kateter vena), selanjutnya diencerkan sebagai berikut: isilah semprit dengan kapasitas campuran yang dibutuhkan dan tusuk sumbat karet botol penetes dan masukkan campuran ke dalamnya. Untuk pengenceran tambahan Yondelis menggunakan larutan garam atau larutan isotonik d-glukosa 5% dengan kapasitas minimal 0,5 liter (larutan lainnya tidak dapat mencairkan obat ini).

Dalam kasus kemustahilan infus ke dalam vena sentral - campuran dituangkan ke dalam periferal. Dalam kasus ini, pengenceran tidak kurang dari 1 liter larutan garam atau larutan isotonik glukosa 5% digunakan.

Jika terapi kompleks dengan doxil dilakukan, maka sebelum prosedur yang dijelaskan, sistem penetes harus benar-benar dibilas dengan larutan isotonik 5% d-glukosa, karena residu doxyl tidak boleh dicampur dengan garam.

Sebelum menempatkan penetes, campuran yang disiapkan diperiksa secara hati-hati untuk memastikan tidak ada endapan dan perubahan warna. Campuran selesai dapat disimpan selama 30 jam pada suhu udara 25 ° C (bagaimanapun, lebih baik menggunakannya segera). Setelah lebih dari 30 jam, campuran harus dibuang.

Yondelis sepenuhnya kompatibel dengan bahan polimer sistem untuk infus intravena, dan juga dengan kateter vena titanium.

Dosis Yondelis

Sarkoma jaringan ikat - setiap tiga minggu, diberikan secara intravena selama 24 jam, dosis 1,5 mg per 1 m 2 luas permukaan tubuh.

Tumor ovarium ganas dengan kambuhan - Yondelis digunakan bersamaan dengan doxilum dengan selang waktu tiga minggu. Obat tersebut disuntikkan secara intravena pada dosis 1,1 mg / m² selama tiga jam setelah infus doxil (30 mg / m2 selama satu jam).

Semua pasien untuk mencegah pengembangan gagal hati adalah glukokortikosteroid intravena awal selama setengah jam sebelum setiap infus Yondelis, Anda juga dapat menunjuk antiemetik. Dosis menunjuk dokter yang merawat secara terpisah.

Kemoterapi Jondelis dilakukan hanya dengan hasil tes yang tepat:

• jumlah absolut neutrofil (AFN) tidak kurang dari 1,5 x 10 3 sel / μl;
• jumlah trombosit tidak kurang dari 100 × 10 sel / μl;
• Nilai hemoglobin tidak kurang dari 90 g / l;
• Kandungan bilirubin langsung tidak lebih dari 5,1 mkmol / l;
• indeks aktivitas fosfatase tidak melebihi nilai maksimum norma sebanyak 2,5 kali, (dengan deviasi parameter yang lebih besar, dokter yang merawat mungkin memberi resep tes tambahan);
• indeks aktivitas aminotransferase tidak melebihi 2,5 kali nilai maksimum norma;
• Nilai albumin tidak kurang dari 25 g / l;

Pengobatan kompleks dilakukan pada tingkat pembersihan darah dari kreatinin minimal 60 ml / menit dan indeks aktivitas kreatin kinase, yang tidak melebihi maksimum 2,5 kali.

Ulangi infus obat ini diperlukan, mengikuti kondisi di atas. Jika tidak, kemoterapi ditunda sampai tiga minggu, sampai hasil analisis stabil dalam batas yang dibutuhkan. Dosis infus sama, asalkan tidak ada tindakan Yondelis yang tidak diinginkan pada sistem lain organisme III-IVst. Keparahan (menurut klasifikasi National Cancer Institute of United States).

Jika intoksikasi tidak lewat lebih dari tiga minggu, maka kemungkinan mengkonsumsi obat harus dianalisis.

Koreksi dosis selama kemoterapi

Dalam perjalanan dua kursus obat tiga minggu awal, aktivitas fosfatase, kreatin kinase, aminotransferase dan densitas bilirubin harus dipantau setiap minggu, dan dalam kursus berikut, setidaknya sekali dalam interval antara infus.

Jika ada efek berikut yang muncul dalam interval antara infus, dosis Yondelis waktu berikutnya dikurangi menjadi 1,2 mg / m² - untuk monoterapi dan 0,9 mg / m² - untuk kompleks:

• agranulositosis kurang dari 0,5 x 10 10 sel / μl, tersisa lebih lama dari lima hari atau rumit oleh kenaikan suhu atau infeksi;
• penurunan jumlah platelet kurang dari 25 × 10³ sel / μl;
• kepadatan bilirubin lebih tinggi daripada norma maksimum;
• indeks aktivitas fosfatase melebihi maksimum maksimum lebih dari 2,5 kali (membedakan dengan penyimpangan dalam perubahan patologis pada sistem rangka);
• indeks aktivitas aminotransferase melebihi batas maksimum norma lebih dari 2,5 kali, dan tidak pulih setelah tiga minggu;

Dengan pengobatan kompleks (dosis dosoxyl dikurangi menjadi 25 mg / m²):

• indeks aktivitas aminotransferase melebihi batas maksimum norma lebih dari 5 kali, dan tidak pulih dalam tiga minggu;
• Setiap manifestasi III-IVst yang tidak diinginkan. Gravitasi (misalnya insomnia, anoreksia, mialgia).

Kenaikan yang sebelumnya diturunkan karena dosis intoksikasi pada program obat berikut tidak disarankan. Dalam kasus keracunan obat dengan efek klinisnya yang simultan, dosisnya dikurangi lebih lanjut (monoterapi - sampai 1 mg / m², perawatan kompleks - sampai 0,75 mg / m²).

Jika ada kebutuhan untuk pengurangan dosis tambahan, kemungkinan penghentian obat harus dipertimbangkan.

Untuk menghilangkan efek toksik pada komposisi darah, kursus obat berikut ini mencakup faktor stimulasi koloni.

Pada pasien lanjut usia dengan neoplasma lokalisasi dan onkogenesis yang berbeda, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam indeks keamanan atau kemanjuran. Fakta bahwa pasien termasuk dalam kelompok usia yang berbeda tidak mempengaruhi farmakokinetik dan tidak memerlukan perubahan dosis.

Pengobatan Yondelis dari orang-orang dengan disfungsi hati tidak diselidiki secara menyeluruh. Resep yang tepat untuk dosis awal Yondelis untuk kelompok pasien ini belum tersedia, namun, dalam pengobatan mereka perlu menyesuaikan dosis untuk menghilangkan risiko hepatotoksisitas.

Yondelis tidak dianjurkan untuk penderita disfungsi ginjal dan pada masa kanak-kanak, karena dampaknya terhadap kategori ini belum dipelajari.

[15]

Gunakan Yondelis selama kehamilan

Wanita hamil dan menyusui harus dikontraindikasikan. Obat ini bisa berkontribusi pada munculnya patologi bawaan.

Orang-orang usia subur dalam pengobatan Yondelis harus menggunakan alat kontrasepsi selama dan setelah perawatan (pasien wanita - tiga bulan, laki-laki - 5 bulan).

Wanita hamil, pasien berkewajiban untuk segera memberi tahu dokter yang merawat.

Kontraindikasi

Sensitisasi terhadap ramuan Yondelis, sebuah proses infeksi yang intensif.

Dengan hati-hati dalam kasus disfungsi hati dan / atau ginjal, peningkatan indeks kreatin kinase, disfungsi sumsum tulang.

[13], [14]

Efek samping Yondelis

Sangat mungkin - agranulositosis, mual, muntah, peningkatan aktivitas aspartat aminotransferase dan alanine aminotransferase, anemia, kelemahan, penurunan jumlah trombosit, kurang nafsu makan, diare.

Terkadang, pengembangan efek samping menyebabkan kematian pasien - dengan monoterapi oleh Yondelis (1,9% kasus), dengan terapi kompleks (0,9%). Hasil mematikan biasanya berasal dari kombinasi efek obat yang tidak diinginkan, termasuk. Penurunan tajam eritrosit, leukosit, trombosit, agranulositosis demam (kadang dengan septikemia), disfungsi hati, ginjal atau multi organ dan nekrosis otot.

Selanjutnya muncul daftar efek samping yang dikaitkan dengan kemungkinan sehubungan dengan penggunaan obat ini dan mengamati setidaknya 1% kasus.

Untuk membandingkan frekuensi efek samping:

• probabilitas tinggi (sangat sering) - paling sedikit 0,1%,
• sering (sering) - paling sedikit 0,01 sampai 0,1%,
• jarang - setidaknya 0,001% sampai 0,01%.

Penyimpangan dari norma indeks uji laboratorium: persentase besar kasus peningkatan aktivitas kreatinin fosfokinase serum (III-IV, 4%), peningkatan kepadatan kreatinin, penurunan kepadatan albumin; sangat sering - penurunan berat badan; Dalam kira-kira seperempat kasus, tingkat kreatin kinase meningkat dalam derajat yang berbeda, kurang dari 1% di antaranya - dikombinasikan dengan nekrosis otot.

Penyimpangan dari norma fungsi hematopoiesis: probabilitas tinggi agranulositosis, penurunan jumlah platelet, eritrosit, leukosit, anemia; Agranulocytosis sering - demam.

Agranulocytosis paling sering memanifestasikan keracunan hematologi, gejala dari abad III dan IV ini. Ditelusuri di 19% dan 8% dari kursus Yondelis, masing-masing. Agranulocytosis bersifat reversibel, dengan sedikit atau tanpa demam dan / atau endemi.

Penurunan jumlah platelet ditelusuri 3% dan kurang dari 1% dari keseluruhan kursus. Manifestasi perdarahan, yang telah terjadi karena ini, kurang dari 1% pasien dengan terapi hanya oleh Yondelis.

Pengurangan hemoglobin - dengan terapi hanya Yondelis dan di kompleks masing-masing 93% dan 94% pasien. Gejala III dan IV ini. Masing masing 3% dan 1% dari kursus.

Penyimpangan dari norma fungsi organ pencernaan: kemungkinan mual yang tinggi (III-IV st - 6%), muntah (III-IV st - 6,5%), sembelit (III-IV st - kurang dari 1%); sering - diare (III-IV st - kurang dari 1%), stomatitis (III-IV st - kurang dari 1%), nyeri perut dan epigastrik, gangguan pencernaan.

Abnormal fungsi sistem hepatobiliary: probabilitas tinggi meningkatkan tingkat bilirubin (. III v - 1%), Peningkatan aktivitas alanin aminotransferase (III v - 38%, IV v - 3% ..), Aspartat aminotransferase (III St.- 44%, IV 7%), penyimpangan dari norma alkaline phosphatase dan gamma-glutamyltransferase.

Indeks bilirubin meningkat maksimal dalam waktu sekitar satu minggu, satu minggu lagi sudah cukup untuk menormalkannya. Bagian dari konsekuensi yang tidak diinginkan dalam bentuk ikterus, pembesaran hati dan rasa sakit di daerahnya, dan juga bagian dari almarhum karena pelanggaran aktivitas hati pasien, tidak melebihi 1%.

Peningkatan temporal dalam intensitas alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase III st. Ditemukan di 12% dan 20% kursus, dan IV masing-masing dalam 1% dan 2% dalam kursus. Jangka waktu setengah mencapai indeks tertinggi adalah lima hari. Pada kebanyakan kasus, indeks aktivitas enzim ini menurun sekitar dua minggu sampai Ist. Atau sampai pada norma, dalam waktu kurang dari 2% dari siklus - proses normalisasi sedikit melebihi tiga minggu. Peningkatan jumlah infus pada pasien berkontribusi terhadap kecenderungan normalisasi aktivitas enzim.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem saraf: kemungkinan sakit kepala yang lebih besar; Seringkali - polineuropati sensori, parrerexia, pusing, parestesi, insomnia.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem kardiovaskular: probabilitas tinggi hipotensi, gelombang darah.

Penyimpangan dari norma fungsi sistem pernafasan: probabilitas tinggi dyspnea (III-IV st - 2%), batuk.

Penyimpangan dari norma fungsi kulit: kemungkinan kerontokan rambut tinggi (dengan monoterapi - 3%).

Penyimpangan dari norma fungsi sistem muskuloskeletal: sering nyeri di punggung bagian bawah, serta sendi dan otot.

Penyimpangan dari norma fungsi metabolik: probabilitas tinggi kurang nafsu makan (III-IV st - kurang dari 1%); Sering dehidrasi, penurunan kandungan potassium dalam darah.

Efek samping lainnya: kemungkinan kelemahan yang tinggi (III-IV st - 9%), peningkatan kelelahan (III-IV st - 1%); Seringkali - penambahan infeksi sekunder, demam, edema perifer, reaksi lokal terhadap pemberian trabektidin.

Menurut hasil studi pasca registrasi, hanya ada sedikit episode obat yang masuk ke jaringan dengan nekrotikasinya dan kebutuhan untuk operasi pengangkatan situs jaringan ini.

Terkadang, ada manifestasi disfungsi hati akut (termasuk kasus mematikan) pada pasien dengan latar belakang klinik yang menyertainya dengan infus trabecadine.

Faktor risiko, mungkin berkontribusi pada peningkatan sifat toksik trabektidin yang ditandai dalam situasi ini:

• dosis obat tidak memenuhi rekomendasi;
• reaksi dengan biomassa kompetitif dari isoenzim CYP3A4 atau inhibitornya mungkin terjadi;
• Tidak ada terapi profilaksis (deksametason).

Overdosis

Informasi tentang efek dosis Yondelis, melebihi yang direkomendasikan, sedikit. Gejala utama yang diharapkan dari ini adalah efek toksik pada saluran pencernaan dan hati, serta penekanan sumsum tulang.

Karena Sampai sekarang, obat penawar tertentu untuk obat ini tidak terdeteksi, dalam kasus melebihi dosis yang dianjurkan, perlu untuk memantau secara teratur kesejahteraan pasien dan, jika perlu, berikan bantuan simtomatik.

[16], [17]

Interaksi dengan obat lain

Penugasan bersamaan dengan obat-obatan yang menonaktifkan isoform sitokrom 450 CYP3A4 (katalis utama proses metabolisme Yondelis) dapat memperlambat ekskresi zat aktif obat dan meningkatkan konsentrasinya dalam darah. Jika penggunaan Yondelis secara bersamaan dengan aprepitant, flukonazol, ritonavir, ketokonazol dan klaritromisin, dan lain-lain disebabkan oleh kebutuhan, maka perlu dipantau secara teratur manifestasi toksisitas.

Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa akumulasi trabaktidine meningkat dalam kasus penggunaan gabungan dengan deksametason (sebesar 19%).

Penggunaan bersama dengan rifampisin, fenobarbital, preparat yang mengandung St John's Wort, menginduksi isoform sitokrom 450 CYP3A4, meningkatkan laju pemurnian trabektidin.

Administrasi, bersama dengan obat-obatan yang menindas protein dari beberapa resistansi obat, misalnya siklosporin, mempengaruhi distribusi dan / atau ekskresi trabektidin (oleh karena itu, kombinasi ini harus digunakan dengan hati-hati).

 Bahan aktif Jondelis dalam kondisi laboratorium tidak menunjukkan sifat aktivasi atau retardasi terhadap isoform dasar sitokrom P450.

Selama studi, parameter farmakokinetik plasma darah yang menggunakan Doxil (30 mg / m²) bersamaan dengan Yondelis (1,1 mg / m²) serupa dengan monoterapi Doxil.

Pemberian bersama dengan fenitoin tidak ditunjukkan, karena dapat menyebabkan peningkatan kejang.

Penggunaan bersama dengan vaksin yang dilemahkan hidup tidak ditunjukkan.

Selama pengobatan, sebaiknya jangan minum alkohol, tk. Keracunan hati meningkat 

[18], [19]

Kondisi penyimpanan

Tetap sesuai dengan rezim suhu 2-8 ° C. Jauhkan dari anak-anak. 

Kehidupan rak

Tidak lebih dari 3 tahun.