Hormon paratiroid darah

Konsentrasi referensi (norma) hormon paratiroid pada orang dewasa adalah 8-24 ng / l (RIA, N-terminal PTH); molekul PTH utuh - 10-65 ng / l.

Hormon paratiroid - polipeptida yang terdiri dari 84 residu asam amino, terbentuk dan disekresikan oleh kelenjar paratiroid dalam bentuk prohormon molekul tinggi. Progormon setelah keluar dari sel mengalami proteolisis dengan pembentukan hormon paratiroid. Produksi, sekresi dan pembelahan hidrolitik hormon paratiroid mengatur konsentrasi kalsium dalam darah. Menguranginya menyebabkan rangsangan sintesis dan pelepasan hormon, dan menurunkan menyebabkan efek sebaliknya. Hormon paratiroid meningkatkan konsentrasi kalsium dan fosfat dalam darah. Hormon paratiroid bekerja pada osteoblas, menyebabkan peningkatan demineralisasi jaringan tulang. Aktif bukan hanya hormon itu sendiri, tapi juga amino-terminal peptide-nya (1-34 asam amino). Hal ini dibentuk oleh hidrolisis hormon paratiroid pada hepatosit dan ginjal dalam jumlah yang lebih banyak, semakin rendah konsentrasi kalsium dalam darah. Pada osteoklas, enzim yang menghancurkan bahan tulang perantara diaktifkan, dan di dalam sel tubulus proksimal ginjal, reabsorpsi balik fosfat dihambat. Penyerapan kalsium pada usus ditingkatkan.

Kalsium adalah salah satu elemen penting dalam kehidupan mamalia. Ini berpartisipasi dalam kinerja sejumlah fungsi ekstraseluler dan intraselular yang penting.

Konsentrasi kalsium ekstraselular dan intraselular diatur dengan ketat melalui transportasi terarah melalui membran sel dan membran organel intraselular. Transportasi selektif seperti itu menyebabkan perbedaan besar dalam konsentrasi kalsium ekstraselular dan intraselular (lebih dari 1000 kali). Perbedaan yang begitu signifikan membuat kalsium menjadi pembawa pesan intraseluler yang nyaman. Dengan demikian, pada otot rangka, peningkatan sementara dalam konsentrasi kalsium sitosolik menyebabkan interaksinya dengan protein pengikat kalsium, troponin C dan calmodulin, memulai kontraksi otot. Proses eksitasi dan kontraksi pada miokardoksi dan otot polos juga bergantung pada kalsium. Selain itu, konsentrasi kalsium intraseluler mengatur sejumlah proses seluler lainnya dengan mengaktifkan protein kinase dan fosforilasi enzim. Kalsium yang terlibat dalam tindakan dan utusan selular lainnya - siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan inositol 1,4,5-trifosfat dan dengan demikian memediasi respon seluler untuk berbagai hormon, termasuk epinefrii, glukagon, vazonressin, cholecystokinin.

Secara total, sekitar 27.000 mmol (sekitar 1 kg) kalsium dalam bentuk hidroksiapatit dalam tulang dan hanya 70 mmol dalam cairan intraselular dan ekstraselular yang ditemukan di tubuh manusia. Kalsium ekstraselular diwakili oleh tiga bentuk: tidak terionisasi (atau terkait dengan protein, terutama albumin) - sekitar 45-50%, ionisasi (kation divalen) - sekitar 45%, dan sekitar 5% pada kompleks kalsium-anionik. Oleh karena itu, konsentrasi total kalsium sangat dipengaruhi oleh kandungan albumin dalam darah (bila menentukan konsentrasi kalsium total, selalu disarankan untuk menyesuaikan indeks ini tergantung pada kandungan albumin dalam serum). Efek fisiologis kalsium disebabkan oleh kalsium terionisasi (Ca ++).

Konsentrasi kalsium terionisasi dalam darah dijaga dalam rentang yang sangat sempit - 1,0-1,3 mMol / L dengan mengatur aliran Ca ++ masuk dan keluar dari kerangka, dan juga melalui epitel tubulus ginjal dan usus. Selain itu, seperti dapat dilihat pada diagram, konsentrasi Ca ++ yang stabil pada cairan ekstraselular dapat dipertahankan meskipun ada sejumlah kalsium yang berasal dari makanan yang dimobilisasi dari tulang dan disaring oleh ginjal (misalnya, dari 10 g Ca ++ pada filtrat ginjal primer diserap kembali ke dalam darah. 9,8 g).

Homeostasis kalsium adalah mekanisme yang seimbang dan multi-komponen yang sangat kompleks, fungsi dasar yang reseptor kalsium pada membran sel mengenali tingkat fluktuasi kalsium minimal dan memicu mekanisme kontrol seluler (misalnya pengurangan kalsium menyebabkan peningkatan sekresi hormon paratiroid dan penurunan sekresi kalsitonin), dan organ efektor dan jaringan (tulang, ginjal, usus) yang bereaksi terhadap hormon kalsium -otropik dengan perubahan yang tepat dalam pengangkutan Ca ++.

Metabolisme kalsium berhubungan erat dengan metabolisme fosfor (terutama fosfat - -0,4), dan konsentrasinya dalam darah berbanding terbalik. Hubungan ini sangat relevan untuk senyawa kalsium fosfat anorganik, yang merupakan bahaya langsung bagi tubuh karena ketidakterbatasannya dalam darah. Dengan demikian, produk dari total konsentrasi kalsium dan fosfat darah total didukung dalam rentang yang sangat ketat tidak melebihi tingkat 4 (diukur dalam mmol / l), karena nilai indeks ini di atas 5 dimulai presipitasi aktif garam kalsium fosfat, menyebabkan kerusakan pembuluh darah (dan perkembangan aterosklerosis yang cepat), kalsifikasi jaringan lunak dan blokade arteri kecil.

Mediator hormonal utama homeostasis kalsium adalah hormon paratiroid, vitamin D dan kalsitonin.

Hormon paratiroid, yang diproduksi oleh sel sekretori kelenjar paratiroid, memainkan peran sentral dalam homeostasis kalsium. Tindakan terkoordinasi pada tulang, ginjal dan usus menyebabkan peningkatan transportasi kalsium ke cairan ekstraselular dan peningkatan konsentrasi kalsium dalam darah.

Hormon paratiroid adalah protein asam amino-84 dengan massa 9500 Da, dikodekan oleh gen yang terletak pada lengan pendek kromosom ke-11. Ini terbentuk sebagai hormon pra-pro-paratiroid 115-amino, yang termasuk dalam retikulum endoplasma, kehilangan asam 25-amino. Intermediate pro-grammatone diangkut ke aparatus Golgi, di mana fragmen N-terminal heksapeptida terbelah darinya dan molekul akhir hormon terbentuk. Hormon paratiroid memiliki waktu paruh yang sangat pendek dalam sirkulasi darah (2-3 menit), akibatnya membelah menjadi fragmen C-terminal dan N-terminal. Hanya fragmen N-terminal (residu asam amino 1-34) yang mempertahankan aktivitas fisiologis. Pengatur langsung sintesis dan sekresi hormon paratiroid adalah konsentrasi Ca ++ dalam darah. Hormon paratiroid mengikat reseptor spesifik sel target: sel ginjal dan tulang, fibroblas. Chondrocytes, pembuluh myocyte, sel lemak dan trofoblas plasenta.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Efek hormon paratiroid pada ginjal

Nefron distal diatur sebagai reseptor PTH dan reseptor kalsium, yang memungkinkan ekstraseluler Ca ++ untuk memberikan tidak hanya langsung (melalui reseptor kalsium), tetapi juga tidak langsung (melalui modulasi dari tingkat PTH dalam darah) efek pada ginjal komponen homeostasis kalsium. Mediator intraselular aksi hormon paratiroid adalah c-AMP, ekskresi yang dalam urin adalah penanda biokimia aktivitas kelenjar paratiroid. Efek dari hormon paratiroid meliputi:

1. peningkatan reabsorpsi Ca ++ pada tubulus distal (pada saat bersamaan, dengan kelebihan alokasi hormon paratiroid, ekskresi Ca ++ dalam urin meningkat karena peningkatan filtrasi kalsium akibat hiperkalsemia);
2. peningkatan ekskresi fosfat (bekerja pada tubulus proksimal dan distal, hormon paratiroid menghambat transportasi fosfat bergantung Na);
3. peningkatan ekskresi bikarbonat karena penghambatan reabsorpsi di tubulus proksimal, yang mengarah ke alkalisasi kemih (dan jika sekresi berlebihan PTH - bentuk tubular acidosis tertentu karena penarikan intens dari anion alkali tubular);
4. peningkatan pembersihan air bebas dan, dengan demikian, volume urin;
5. meningkatkan aktivitas vitamin D-la-hydroxylase, mensintesis bentuk aktif vitamin D3, yang mengkatalisis mekanisme penyerapan kalsium di usus, sehingga mempengaruhi komponen pencernaan metabolisme kalsium.

Dengan demikian, dengan di atas diuraikan dalam hiperparatiroidisme primer karena tindakan yang berlebihan dari PTH efek ginjal nya yang bermanifestasi sebagai hiperkalsiuria, hypophosphatemia, asidosis hiperkloremik, poliuria, polidipsia, dan peningkatan ekskresi fraksi cAMP ginjal.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Efek hormon paratiroid pada tulang

Hormon paratiroid memiliki efek anabolik dan katabolik pada jaringan tulang, yang dapat dibedakan sebagai fase awal tindakan (Ca ++ mobilisasi dari tulang untuk mengembalikan keseimbangan dengan cairan ekstraselular dengan cepat) dan fase akhir, di mana sintesis enzim tulang (seperti enzim lisosomal), mempromosikan resorpsi tulang dan remodeling. Titik utama penerapan hormon paratiroid pada tulang adalah osteoblas, karena osteoklas tampaknya tidak memiliki reseptor hormon paratiroid. Di bawah tindakan hormon paratiroid, osteoblas menghasilkan berbagai mediator, di antaranya tempat khusus ditempati oleh sitokin pro-inflamasi interleukin-6 dan faktor diferensiasi osteoklas, yang memiliki efek stimulasi yang kuat pada diferensiasi dan proliferasi osteoklas. Osteoblas juga dapat menghambat fungsi osteoklas dengan memproduksi osteoprotegerin. Dengan demikian, resorpsi tulang oleh osteoklas dimediasi secara tidak langsung melalui osteoblas. Hal ini meningkatkan pelepasan fosfatase alkali dan ekskresi hidroksiprolin urin, penanda penghancuran matriks tulang.

Efek ganda hormon paratiroid yang unik pada jaringan tulang ditemukan kembali pada usia 30an abad XX, bila memungkinkan untuk menetapkan tidak hanya tindakan resorptif, tetapi juga anabolik pada jaringan tulang. Namun, hanya 50 tahun kemudian, berdasarkan studi eksperimental dengan hormon paratiroid rekombinan, diketahui bahwa efek konstan jangka panjang hormon paratiroid berlebih memberikan efek osteorhipertensi, sementara aliran intermiten pulsa ke dalam darah merangsang remodeling tulang [87]. Sampai saat ini, hanya persiapan hormon paratiroid sintetis (teriparatide) yang memiliki efek penyembuhan pada osteoporosis (dan tidak hanya menunda perkembangannya) dari beberapa FDA yang disetujui oleh AS.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Efek hormon paratiroid pada usus

Kantung prekursor tidak berpengaruh langsung terhadap penyerapan kalsium dalam pencernaan. Efek ini dimediasi melalui pengaturan sintesis vitamin D aktif (l, 25 (OH) 2D3) di ginjal.

Efek lain dari hormon paratiroid

Dalam percobaan in vitro, efek lain hormon paratiroid ditemukan, peran fisiologisnya belum sepenuhnya dipahami. Dengan demikian, kemungkinan mengubah aliran darah di pembuluh darah usus, meningkatkan lipolisis pada adiposit, meningkatkan glukoneogenesis di hati dan ginjal telah dijelaskan.

Vitamin D3, sudah disebutkan di atas, adalah agen humoral kedua yang kuat dalam sistem regulasi homeostasis kalsium. Tindakan searah yang kuat, yang menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium di usus dan peningkatan konsentrasi Ca ++ dalam darah, membenarkan nama lain dari faktor ini - hormon D. Biosintesis vitamin D adalah proses multi tahap yang kompleks. Dalam darah manusia, sekitar 30 metabolit, turunan atau prekursor dari bentuk hormon aktif 1,25 (OH) 2-dihydroksilasi yang paling aktif dapat ditemukan bersamaan. Langkah pertama dalam sintesis adalah hidroksilasi pada posisi 25 dari atom karbon cincin vitamin D styrenik, yang datang dengan makanan (ergocalciferol) atau terbentuk di kulit di bawah pengaruh sinar ultraviolet (cholecalciferol). Pada tahap kedua, molekul tersebut di-hidroksilasi pada posisi 1a dengan enzim spesifik dari tubulus ginjal proksimal - vitamin D-la-hidroksilase. Di antara banyak turunan dan isoform vitamin D, hanya tiga yang memiliki aktivitas metabolik yang diucapkan - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 dan l, 25 (OH) 2D3, namun hanya tindakan terakhir yang tidak disengaja dan 100 kali lebih kuat. Varian vitamin lainnya. Bertindak pada reseptor spesifik inti enterosit, vitamin Dg merangsang sintesis protein transportasi yang membawa transfer kalsium dan fosfat melalui selaput sel ke dalam darah. Hubungan negatif terbalik antara konsentrasi 1,25 (OH) 2 vitamin Dg dan aktivitas l-hidroksilase menyediakan autoregulasi, yang tidak memungkinkan pemberian vitamin D4 secara berlebihan.

Ada juga efek osteorheptif moderat vitamin D, yang memanifestasikan dirinya secara eksklusif dengan adanya hormon paratiroid. Vitamin Dg juga memberikan efek retensi dosis tergantung retardasi pada sintesis hormon paratiroid oleh kelenjar paratiroid.

Kalsitonin adalah komponen utama ketiga dari regulasi hormon metabolisme kalsium, namun pengaruhnya jauh lebih lemah daripada dua agen sebelumnya. Kalsitonin adalah protein asam amino 32 yang disekresikan oleh sel C fp parafolikular sebagai respons terhadap peningkatan konsentrasi Ca + ekstraselular. Efek hipokalsemiknya dicapai melalui penghambatan aktivitas osteoklas dan peningkatan ekskresi kalsium dalam urin. Sejauh ini, peran fisiologis kalsitonin pada manusia belum sepenuhnya terbentuk, karena pengaruhnya terhadap metabolisme kalsium tidak signifikan dan tumpang tindih oleh mekanisme lainnya. Tidak adanya kalsitonin total setelah tiroidektomi total tidak disertai kelainan fisiologis dan tidak memerlukan terapi pengganti. Kelebihan yang signifikan dari hormon ini, misalnya pada pasien dengan kanker tiroid meduler, tidak menyebabkan pelanggaran signifikan terhadap homeostasis kalsium.

Peraturan sekresi hormon paratiroid normal

Regulator utama tingkat sekresi hormon paratiroid adalah kalsium ekstraselular. Bahkan sedikit penurunan konsentrasi Ca ++ dalam darah menyebabkan peningkatan instan sekresi hormon paratiroid. Proses ini tergantung pada tingkat keparahan dan durasi hipokalsemia. Penurunan jangka pendek utama pada konsentrasi Ca ++ menyebabkan pelepasan hormon paratiroid yang terkumpul dalam butiran sekretori dalam beberapa detik pertama. Setelah 15-30 menit durasi hipokalsemia, sintesis hormon paratiroid sejati juga meningkat. Jika rangsangan terus beraksi, maka selama 3-12 jam pertama (pada tikus), peningkatan moderat konsentrasi matriks RNA dari hormon paratiroid diamati. Hipokalsemia berkepanjangan merangsang hipertrofi dan proliferasi sel paratiroid, yang dapat dideteksi dalam beberapa hari atau minggu.

Kalsium bekerja pada kelenjar paratiroid (dan organ efektor lainnya) melalui reseptor kalsium tertentu. Untuk pertama kalinya ia mengemukakan adanya struktur serupa dari Brown pada tahun 1991, dan kemudian reseptornya diisolasi, dikloning, fungsinya dan distribusinya dipelajari. Ini adalah yang pertama dari reseptor yang ditemukan pada seseorang yang mengenali ion secara langsung, dan bukan molekul organik.

Reseptor Ca ++ manusia dikodekan oleh gen pada kromosom 3ql3-21 dan terdiri dari 1078 asam amino. Molekul protein reseptor terdiri dari segmen ekstraseluler N-terminal besar, inti (membrane) inti, dan ekor intracytoplasmic C-terminal pendek.

Penemuan reseptor tersebut memungkinkan untuk menjelaskan asal usul hiperkalsemia familial hypocalciuric (lebih dari 30 mutasi berbeda dari gen reseptor pada pembawa penyakit ini telah ditemukan). Mengaktifkan Ca + + - mutasi reseptor yang menyebabkan hipoparatiroidisme keluarga juga telah terbentuk baru-baru ini.

Ca ++ - reseptor banyak diekspresikan dalam tubuh, dan tidak hanya pada organ yang terlibat dalam metabolisme kalsium (kelenjar paratiroid, ginjal, tiroid C-sel, tulang) tetapi juga di organ lain (pituitary, plasenta, keratinosit, susu kelenjar, sel gastrin-secreting).

Baru-baru ini, reseptor kalsium membran lain yang terletak pada sel paratiroid, plasenta, tubulus ginjal proksimal telah ditemukan, yang perannya masih memerlukan penelitian lebih lanjut tentang reseptor kalsium.

Di antara modulator lain dari sekresi hormon paratiroid, disebutkan harus terbuat dari magnesium. Ionisasi magnesium memiliki efek pada sekresi hormon paratiroid, mirip dengan aksi kalsium, namun jauh lebih sedikit. Tingkat Mg ++ yang tinggi dalam darah (dapat terjadi dengan gagal ginjal) menyebabkan penindasan sekresi hormon paratiroid. Pada saat yang sama, hypomagnesemia tidak menyebabkan peningkatan sekresi hormon paratiroid, seperti yang diharapkan, namun merupakan penurunan paradoks, yang jelas terkait dengan penekanan intraselular sintesis hormon paratiroid dengan defisiensi ion magnesium.

Vitamin D, seperti telah disebutkan, juga secara langsung mempengaruhi sintesis hormon paratiroid melalui mekanisme transkripsi genetik. Sebagai tambahan, 1,25- (OH) D menekan sekresi hormon paratiroid dengan kalsium serum rendah dan meningkatkan degradasi intraselular molekulnya.

Hormon manusia lainnya memiliki efek modulasi tertentu pada sintesis dan sekresi hormon paratiroid. Jadi, katekolamin, yang bekerja terutama melalui reseptor 6-adrenergik, meningkatkan sekresi hormon paratiroid. Hal ini terutama diucapkan dalam hypocalcemia. Antagonis reseptor 6-adrenergik biasanya mengurangi konsentrasi hormon paratiroid dalam darah, namun dengan hiperparatiroidisme efek ini minimal karena adanya perubahan sensitivitas sel paratiroid.

Glukokortikoid, estrogen dan progesteron merangsang sekresi hormon paratiroid. Selain itu, estrogen dapat memodulasi sensitivitas sel paratiroid ke Ca ++, mempengaruhi stimulasi transkripsi gen hormon paratiroid dan sintesisnya.

Sekresi hormon paratiroid juga diatur oleh irama pelepasannya ke dalam darah. Jadi, selain sekresi tonik yang stabil, debit pulsa telah ditetapkan, menempati total 25% dari total volume. Dengan hipokalsemia akut atau hiperkalsemia, respons pertama terhadap komponen denyut nadi sekresi, dan kemudian, setelah 30 menit pertama, sekresi tonik juga bereaksi.