Karsinogen: apa itu dan apa yang mereka?

Munculnya tumor adalah hasil interaksi faktor karsinogenik dan tubuh. Menurut perkiraan Organisasi Dunia (WHO), kanker adalah 80-90% terkait dengan faktor lingkungan. Karsinogen terus mempengaruhi tubuh manusia sepanjang hidupnya.

Representasi agen spesifik yang menyebabkan tumor awalnya berasal dari bidang patologi pekerjaan. Mereka berkembang secara bertahap dan mengalami evolusi yang signifikan. Awalnya, selama periode dominasi gagasan R.Virkhov tentang peran iritasi dalam perkembangan kanker, berbagai faktor kerusakan kronis, baik mekanik maupun kimiawi, disebabkan olehnya. Namun, sejak awal abad XX. Sebagai pengembangan onkologi eksperimental, kimia, fisika, virologi dan berkat studi epidemiologi yang sistematis, gagasan konkret yang jelas tentang agen karsinogenik muncul.

Komite Ahli WHO memberikan definisi konsep karsinogen berikut ini: "Karsinogen adalah agen yang dapat menyebabkan atau mempercepat pengembangan neoplasma, terlepas dari mekanisme tindakannya atau tingkat spesifisitas efeknya. Karsinogen adalah agen yang, karena sifat fisik atau kimianya, dapat menyebabkan perubahan atau kerusakan ireversibel pada bagian alat genetik yang mengendalikan kontrol homeostasis sel somatik "(WHO, 1979).

Sekarang sudah mapan bahwa tumor dapat menyebabkan karsinogen kimiawi, fisik atau biologis.

[1], [2], [3], [4], [5],

Karsinogen kimia

Studi eksperimental pada induksi eksperimental tumor oleh berbagai agen pada hewan, dimulai pada awal abad XX. K. Yamaghiva dan K. Ichikawa (K. Yamagiwa dan K. Ichikawa, 1918), menyebabkan ditemukannya sejumlah besar senyawa kimia dari berbagai struktur, yang secara kolektif disebut zat blastomogenik, atau karsinogenik.

Salah satu peneliti yang luar biasa dari masalah ini adalah E. Kennaway, yang dipilih pada tahun 1930an. Benz (a) pyrene - yang pertama dari karsinogen lingkungan kimia yang sekarang diketahui. Pada tahun yang sama, T. Yoshida dan R. Kinosita menemukan sekelompok senyawa aminoazo karsinogenik, dan W. Heuper pertama kali menunjukkan karsinogenisitas amina aromatik. Pada tahun 1950an. P. Magee dan J. Barnes, diikuti oleh G. Druckrey dkk. Mengungkapkan sekelompok senyawa N-nitroso karsinogenik. Pada saat yang sama, karsinogenisitas beberapa logam ditunjukkan, sifat karsinogenik senyawa alami individu (aflatoksin) dan obat-obatan diturunkan. Studi eksperimental ini mengonfirmasi hasil pengamatan epidemiologi terjadinya tumor pada manusia.

Saat ini, semua karsinogen kimia dikenal terbagi dalam kelas sesuai dengan struktur kimia.

1. Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs).
2. Senyawa azo aromatik
3. Senyawa amino aromatik
4. Senyawa Nitroso dan nitrat.
5. Logam, metaloida dan garam anorganik.

Bergantung pada sifat tindakan pada tubuh, karsinogen kimia dibagi menjadi tiga kelompok:

1. karsinogen yang menyebabkan tumor terutama di tempat aplikasi;
2. karsinogen tindakan selektif jauh, menyebabkan tumor pada satu atau organ lain;
3. karsinogen dari beberapa tindakan, memprovokasi perkembangan tumor dari struktur morfologi yang berbeda dan di berbagai organ.

Badan Internasional untuk Penelitian Kanker (Lyon, Prancis), yang merupakan badan khusus WHO, melakukan sintesis dan analisis informasi mengenai faktor karsinogenik. Lebih dari 70 jilid yang diterbitkan oleh agensi berisi data yang menunjukkan bahwa sekitar 1.000 agen mencurigakan karena karsinogenisitas, hanya 75 zat, bahaya produksi dan faktor lainnya telah terbukti menyebabkan kanker pada manusia. Bukti yang paling andal adalah hasil observasi epidemiologis bertahun-tahun terhadap kelompok besar orang yang dilakukan di banyak negara, yang menunjukkan bahwa kontak dengan zat-zat di lingkungan produksi menyebabkan pembentukan tumor ganas. Namun, bukti karsinogenisitas ratusan zat lainnya dalam terjadinya kanker pada manusia tidak langsung, tapi tidak langsung. Misalnya, bahan kimia seperti nitrosamin atau benz (a) pirena menyebabkan kanker pada banyak spesies hewan. Di bawah pengaruhnya, sel manusia normal yang dibudidayakan di lingkungan buatan bisa berubah menjadi sel ganas. Meskipun bukti ini tidak didukung oleh pengamatan observasional orang yang signifikan secara statistik, risiko karsinogenik senyawa tersebut tidak diragukan lagi.

Badan Penelitian Kanker Internasional telah mengumpulkan klasifikasi terperinci tentang faktor terkait karsinogenisitas. Sesuai dengan klasifikasi ini, semua bahan kimia terbagi dalam tiga kategori. Kategori pertama adalah zat yang bersifat karsinogenik untuk manusia dan hewan (asbes, benzena, benzidin, kromium, vinil klorida, dll.). Kategori kedua adalah kemungkinan karsinogen. Kategori ini pada gilirannya dibagi menjadi subkelompok A (karsinogen yang sangat mungkin), disediakan ratusan zat, karsinogenik untuk hewan dari dua atau lebih jenis (Aflatoksin, benzo (a) pyrene, berilium et al.) Dan subkelompok B (karsinogen rendahnya probabilitas ), ditandai dengan sifat karsinogenik untuk hewan dari spesies yang sama (adriamycin, chlorophenols, kadmium, dll.). Kategori ketiga adalah karsinogen, zat atau kelompok senyawa yang tidak dapat diklasifikasikan karena kurangnya data.

Daftar zat ini saat ini merupakan dokumen internasional yang paling meyakinkan yang berisi data tentang agen karsinogenik dan tingkat bukti risiko karsinogenik mereka terhadap manusia.

Terlepas dari struktur dan sifat fisiko-kimia, semua karsinogen kimia memiliki sejumlah fitur umum tindakan. Pertama-tama, semua karsinogen ditandai oleh periode kerja laten yang panjang. Hal ini diperlukan untuk membedakan antara yang benar, atau biologis, dan periode laten klinis. Keganasan sel tidak dimulai dengan saat kontak mereka dengan karsinogen. Karsinogen kimia terpapar pada proses biotransformasi dalam tubuh, yang mengakibatkan pembentukan metabolit karsinogenik, yang, menembus ke dalam sel, menyebabkan gangguan dalam, tetap pada alat genetisnya, menyebabkan keganasan sel.

Periode laten sejati atau biologis adalah periode waktu dari pembentukan metabolit karsinogenik di tubuh sebelum multiplikasi sel ganas yang tidak terkontrol dimulai. Biasanya konsep laten klinis digunakan, yang jauh lebih panjang dari pada biologis. Hal ini dihitung dengan waktu sejak awal kontak dengan agen karsinogenik sebelum deteksi klinis tumor.

Keteraturan signifikan kedua dari tindakan karsinogen adalah hubungan dosis-waktu-efek: semakin tinggi dosis tunggal zat, semakin pendek periode laten dan semakin tinggi kejadian tumor.

Karakteristik keteraturan lain dari tindakan karsinogen adalah perubahan morfologi bertahap sebelum perkembangan kanker. Tahap ini meliputi hiperplasia non-seragam difus, proliferasi fokal, tumor jinak dan ganas.

Karsinogen kimia dibagi menjadi dua kelompok, tergantung sifatnya. Sebagian besar senyawa kimia karsinogenik memiliki asal antropogenik, penampilan mereka di lingkungan dikaitkan dengan aktivitas manusia. Saat ini, banyak operasi teknologi diketahui dimana, misalnya, karsinogen yang paling umum, hidrokarbon aromatik polisiklik dapat terbentuk. Ini terutama proses yang terkait dengan pembakaran dan pengolahan termal bahan bakar dan bahan organik lainnya.

Kelompok kedua - karsinogen alami, tidak berhubungan dengan produksi atau aktivitas manusia lainnya. Ini termasuk produk aktivitas vital beberapa tanaman (alkaloid) atau jamur (mikotoksin). Dengan demikian, aflatoksin adalah metabolit dari jamur mikroskopis yang sesuai yang digunakan untuk parasitisasi pada berbagai produk makanan dan makanan.

Sebelumnya diasumsikan bahwa jamur yang menghasilkan aflatoksin biasa terjadi di negara tropis dan subtropis. Menurut gagasan modern, bahaya potensial munculnya jamur ini, dan akibatnya, kontaminasi makanan dengan aflatoksin, hampir universal, kecuali untuk negara-negara dengan iklim dingin, seperti di Utara Eropa dan Kanada.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Karsinogen fisik

Ini termasuk karsinogen berikut ini:

• berbagai jenis radiasi pengion (sinar-X, sinar gamma, partikel atom atom - proton, neutron, alfa, partikel beta, dll.);
• radiasi ultraviolet;
• luka mekanis jaringan.

Perlu dicatat bahwa bahkan sebelum ditemukannya karsinogen kimiawi, pada tahun 1902 E. Frieben menggambarkan kanker kulit pada manusia yang disebabkan oleh sinar-X, dan pada tahun 1910 J. Clunet pertama kali menerima tumor pada hewan dengan bantuan sinar-X iradiasi. Pada tahun-tahun berikutnya, upaya banyak ahli radiobiologi dan ahli onkologi, termasuk yang di dalam negeri, menemukan bahwa tidak hanya berbagai jenis radiasi pengion yang disebabkan oleh artifisial, namun juga sumber alami, termasuk radiasi ultraviolet matahari, memiliki efek tumorigenik.

Dalam literatur modern, lazim merujuk pada agen karsinogenik lingkungan hanya faktor radiasi - radiasi pengion dari semua jenis dan jenis dan radiasi ultraviolet matahari.

Mengingat karsinogenesis sebagai proses multi tahap yang terdiri dari inisiasi, promosi dan perkembangan, ditetapkan bahwa radiasi pengion merupakan mutagen lemah dalam aktivasi proto-onkogen, hal ini dapat membuat perbedaan pada tahap awal karsinogenesis. Pada saat yang sama, radiasi pengion sangat efektif dalam penonaktifan gen supresor tumor, yang penting untuk perkembangan tumor.

Karsinogen biologis

Peran virus dalam etiologi tumor muncul pada awal abad ke-20. Pada tahun 1910, P. Rous, untuk pertama kalinya, mengubah filtrat bebas sel menjadi tumor pada burung dan menjelaskannya dengan adanya virus tumor, yang mengkonfirmasi posisi A. Borrel dan bahkan penulis sebelumnya tentang virus sebagai penyebab kanker.

Sekarang diketahui bahwa 30% dari semua jenis kanker menyebabkan virus, termasuk human papillomaviruses. Human papillomavirus didefinisikan pada 75 sampai 95% kasus karsinoma sel skuamosa pada serviks. Beberapa jenis human papillomavirus ditemukan pada tumor dengan kanker invasif pada rongga mulut, oropharynx, larynx dan rongga hidung. Human papillomavirus pada tipe 16 dan 18 memainkan peran penting dalam karsinogenesis kanker kepala dan leher, terutama pada kanker orofaringeal (54%) dan laring (38%). Ilmuwan mempelajari hubungan virus herpes dengan limfoma, sarkoma Kaposi, virus hepatitis B dan C dengan kanker hati.

Namun, kejadian kanker adalah urutan besarnya yang lebih rendah dari frekuensi infeksi virus. Ini menunjukkan bahwa untuk pengembangan proses tumor satu kehadiran virus saja tidak cukup. Hal ini juga diperlukan untuk memiliki beberapa jenis perubahan seluler atau perubahan pada sistem kekebalan tubuh inang. Oleh karena itu, pada tahap sekarang perkembangan onkologi dan oncovirus, orang harus berpikir bahwa dari sudut pandang klinis, virus onkogenik tidak menular. Virus, serta karsinogen kimia dan fisik, hanya berfungsi sebagai sinyal eksogen yang mempengaruhi onogenogen endogen - gen yang mengendalikan pembelahan dan diferensiasi sel. Analisis molekuler virus yang terkait dengan perkembangan kanker telah menunjukkan bahwa fungsinya, setidaknya sebagian, terkait dengan perubahan pengkodean protein penekan yang mengatur pertumbuhan sel dan apoptosis.

Dari sudut pandang onkogenitas, virus dapat dibagi secara kondisional menjadi "benar-benar onkogenik" dan "berpotensi onkogenik". Yang pertama, terlepas dari kondisi interaksi dengan sel, menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel tumor, mis. Adalah alami, patogen alami neoplasma ganas. Ini termasuk virus onkogenik yang mengandung RNA. Kelompok kedua, yang mencakup virus yang mengandung DNA, mampu menyebabkan transformasi sel dan pembentukan tumor ganas hanya pada kondisi laboratorium dan pada hewan yang tidak alami, pembawa alami ("pembawa acara") dari virus ini.

Pada awal 1960-an. LA Zilber dalam bentuk akhir merumuskan hipotesis virusogenetik, dalil utama yang merupakan gagasan integrasi fisik genom virus dan sel normal, mis. Ketika virus onkogenik memasuki sel yang terinfeksi, yang pertama memperkenalkan materi genetiknya ke dalam kromosom sel inang, menjadi bagian integral - gen "" atau "gen baterai", sehingga mendorong transformasi sel normal menjadi sel tumor.

Skema karsinogenesis virus saat ini adalah sebagai berikut:

1. virus memasuki sel; bahan genetiknya tetap berada di dalam sel dengan integrasi fisik dengan DNA seluler;
2. Dalam genom virus ada gen spesifik - onkogen, yang produknya secara langsung bertanggung jawab atas transformasi sel normal menjadi sel tumor; gen genom genom terpadu tersebut harus mulai berfungsi dengan pembentukan RNA dan onkoprotein spesifik;
3. oncoprotein - produk onkogen - bekerja pada sel sedemikian rupa sehingga kehilangan kepekaan terhadap pengaruh yang mengatur pembagiannya, dan menjadi tumor sesuai dengan tanda fenotipik lainnya (morfologi, biokimia, dan lain-lain).

[14], [15], [16], [17], [18]