Relaksan otot

Relaksan otot (MP) adalah obat yang mengendurkan otot lurik (sewenang-wenang) dan digunakan untuk menciptakan mioplegia buatan dalam anestesiologi-resusitasi. Pada awal penggunaannya, relaksan otot disebut curare-like drugs. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa relaksan otot pertama - tubocurarine chloride adalah cural tubulus alkaloid utama. Informasi pertama tentang curut menembus ke Eropa lebih dari 400 tahun yang lalu setelah kembalinya ekspedisi Columbus dari Amerika, di mana orang Indian Amerika menggunakan curare untuk melumasi anak panah saat memanah. Pada tahun 1935, Raja mengisolasi dari curare alkaloid alami utama - tubokurinina. Untuk pertama kalinya tubocurarine chloride digunakan di klinik pada tanggal 23 Januari 1942 di rumah sakit homeopati Montreal oleh Dr. Harold Griffith dan residennya Enid Johnson selama operasi usus buntu sampai seorang tukang ledeng berusia 20 tahun. Saat ini revolusioner untuk anestesiologi. Dengan munculnya perangkat medis dari pelemas otot di gudang senjata yang dikembangkan oleh ahli bedah dengan cepat, yang memungkinkannya mencapai ketinggian hari ini dan melakukan intervensi bedah pada semua organ pada pasien dari segala usia, dimulai dengan masa bayi yang baru lahir. Itu adalah penggunaan pelemas otot yang memungkinkan untuk menciptakan konsep anestesi multikomponen, yang memungkinkan untuk mempertahankan tingkat keselamatan pasien yang tinggi selama operasi dan anestesi. Hal ini umumnya percaya bahwa dari saat ini anestesiologi itu mulai ada sebagai spesialisasi independen.

Ada banyak perbedaan antara relaksan otot, namun pada prinsipnya mereka bisa dikelompokkan sesuai mekanisme aksi, kecepatan awalan efek, durasi aksinya.

Paling sering, relaksan otot dibagi tergantung pada mekanisme tindakan mereka pada dua kelompok besar: depolarisasi dan tidak depolarizing, atau kompetitif.

Dengan asal dan struktur kimia, relaksan nondepolarisasi dapat dibagi menjadi 4 kategori:

• asal alami (tubocurarine chloride, metokurin, Alcoronium - saat ini tidak digunakan di Rusia);
• steroid (pancuronium bromida, kumulatif bromida, pipercuronium bromida, rocuronium bromida);
• benzylisoquinolines (atrakurium bezylate, cisatracurium bezylate, miwakuria chloride, doxakuria chloride);
• lainnya (gallamine - saat ini tidak berlaku).

Lebih dari 20 tahun yang lalu, John Savarese membagi relaksan otot, bergantung pada durasi tindakan mereka terhadap obat kerja lama (onset tindakan 4-6 menit setelah injeksi, awal pemulihan blok neuromuskular (NIB) sampai 40-60 menit), durasi tindakan rata-rata (onset tindakan - 2-3 menit, onset pemulihan adalah 20-30 menit), short-acting (onset tindakan adalah 1-2 menit, pemulihan setelah 8-10 menit) dan tindakan ultrashort (onset tindakan adalah 40-50 detik, pemulihan dalam 4-6 menit) .

Klasifikasi relaksan otot sesuai mekanisme dan durasi tindakan:

• depolarisasi relaksan:
• Tindakan ultrashort (suxamethonium chloride);
• relaksan non-depolarisasi:
• short-acting (myvacuria chloride);
• durasi aksi rata-rata (atrakurium bezylate, vecuronium bromide, rocuronium bromide, cisatracurium bezylate);
• long acting (pipecuronium bromide, pancuronium bromide, tubocurarine chloride).

[1], [2], [3], [4], [5],

Relaksan otot: tempat terapi

Saat ini, adalah mungkin untuk mengidentifikasi indikasi utama penggunaan MP dalam anestesiologi (kami tidak membicarakan indikasi penggunaannya dalam perawatan intensif):

• relief intubasi trakea;
• pencegahan aktivitas refleks otot sukarela selama operasi dan anestesi;
• memfasilitasi pelaksanaan ventilasi;
• kemungkinan kinerja operasi pembedahan yang memadai (perut bagian atas dan toraks), prosedur endoskopi (bronkoskopi, laparoskopi, dll.), manipulasi tulang dan ligamen;
• penciptaan imobilisasi lengkap dalam operasi mikro; pencegahan gemetar dengan hipotermia buatan;
• pengurangan kebutuhan akan zat anestesi. Pilihan MP sangat bergantung pada periode anestesi umum: induksi, perawatan dan pemulihan.

Induksi

Tingkat onset efek dan kondisi yang dihasilkan untuk intubasi terutama digunakan untuk menentukan pilihan MP selama induksi. Hal ini juga perlu mempertimbangkan durasi prosedur dan kedalaman myoplegia yang dibutuhkan, serta status pasien - fitur anatomis, keadaan sirkulasi.

Relaksan otot untuk induksi harus memiliki onset yang cepat. Suxamethonium chloride dalam hal ini tetap tak tertandingi, namun penggunaannya dibatasi oleh banyak efek samping. Dalam banyak hal itu diganti dengan rocuronium bromide - dengan penggunaannya, intubasi trakea dapat dilakukan pada akhir menit pertama. -Depolarisasi non relaksan otot lainnya (mivakurium klorida, vecuronium bromide, besylate atracurium dan cisatracurium besilate) memungkinkan intubasi trakea selama 2-3 menit, pada teknik induksi yang cocok juga menyediakan kondisi yang optimal untuk intubasi aman. Relaksan otot long-acting (pancuronium bromida dan pipecuronium bromide) tidak digunakan secara rasional untuk intubasi.

Mempertahankan anestesi

Saat memilih MP untuk mempertahankan blok, faktor-faktor seperti durasi operasi yang diharapkan dan NMB, prediktabilitasnya, teknik yang digunakan untuk relaksasi itu penting.

Dua faktor terakhir sangat menentukan pengelolaan SGB selama anestesi. Efek MP tidak tergantung pada cara pemberian (infus atau bolus), namun dengan infus MP durasi medium, berikan kelenturan myoplegia dan prediktabilitas efeknya.

Jangka waktu singkat tindakan mitakuriya klorida digunakan dalam prosedur operasi yang memerlukan penonaktifan pernapasan spontan untuk waktu yang singkat (misalnya operasi endoskopi), terutama di rawat inap dan satu hari di rumah sakit, atau operasi dimana akhir operasi sulit diprediksi.

Penggunaan MP durasi menengah (vecuronium bromide, rocuronium bromide, atrakury bezylate dan cisatracurium bezylate) memungkinkan myoplegia efektif, terutama dengan infus konstan dalam operasi dengan durasi yang paling beragam. Penggunaan MP kerja lama (tubocurarine chloride, pancuronium bromida dan pipecuronium bromide) dibenarkan dalam operasi jangka panjang, dan dalam kasus transisi awal yang diketahui pada periode pasca operasi ke ventilasi mekanik yang berkepanjangan.

Pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan ginjal, lebih rasional untuk menggunakan pelemas otot dengan metabolisme organ-independen (atrakuria bezilate dan cisatracurium bezylate).

Pemulihan

Periode pemulihan paling berbahaya karena perkembangan komplikasi karena pengenalan MP (residu curarization and recurrence). Paling sering terjadi setelah menggunakan MP yang bekerja lama. Dengan demikian, kejadian komplikasi paru pasca operasi pada kelompok pasien yang sama dengan MP bekerja lama adalah 16,9% dibandingkan dengan durasi rata-rata 5,4% MP. Oleh karena itu, penggunaan yang terakhir biasanya disertai dengan masa pemulihan yang lebih mulus.

Perulangan yang terkait dengan melakukan dekurisasi dengan neostigmin juga paling sering dibutuhkan saat menggunakan MP lama. Selain itu, perlu dicatat bahwa penggunaan neostigmine sendiri dapat menyebabkan perkembangan efek samping yang serius.

Pada saat menggunakan MP, juga perlu memperhitungkan biaya obat. Tanpa membahas secara terperinci analisis farmakoekonomi MP dan mengetahui dengan baik bahwa tidak hanya dan harga yang tidak begitu banyak menentukan biaya sebenarnya dalam pengobatan pasien, perlu dicatat bahwa harga LS-suxamethonium chloride dan MP yang sangat pendek secara signifikan lebih rendah daripada pelemas otot jangka pendek dan menengah.

Sebagai kesimpulan, kami menyajikan rekomendasi dari salah satu pakar terkemuka di bidang penelitian MP Dr. J. Viby-Mogensen atas pilihan MP:

• intubasi trakea:
  • suxamethonium chloride;
  • rocuronium bromida;
• prosedur yang tidak diketahui durasinya:
  •  miwakuria klorida;
• prosedur yang sangat singkat (kurang dari 30 menit)
  • operasi dimana penggunaan obat anticholinesterase harus dihindari:
  • miwakuria klorida;
• operasi dengan durasi sedang (30-60 menit):
  • setiap MP durasi sedang;
• operasi jangka panjang (lebih dari 60 menit):
  • cis-tetracycline besylate;
  • salah satu MP durasi rata-rata tindakan;
• pasien dengan penyakit kardiovaskular:
  • succinimide bromida atau cis-tetracycline besylate;
• pasien dengan penyakit hati dan / atau ginjal:
  • cis-tetracycline besylate;
  • daya tarik besylate;
• dalam kasus di mana perlu untuk menghindari pelepasan histamin (misalnya, dengan alergi atau asma bronkial):
  • cis-tetracycline besylate;
  • suksinat bromida;
  • rocuronium bromida

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Untuk menyajikan mekanisme tindakan pelemas otot, perlu mempertimbangkan mekanisme kondom neuromuskular (NLM), yang dijelaskan secara rinci oleh Bowman.

Neuron motorik khas mencakup tubuh sel dengan inti yang mudah terbedakan, banyak dendrit dan akson mielin tunggal. Setiap cabang akson berakhir pada satu serat otot, membentuk sinaps neuromuskular. Ini adalah membran ujung saraf dan serat otot (membran presinaptik dan plat akhir motor dengan reseptor kolinergik yang nikotin), dipisahkan oleh celah sinaptik yang diisi dengan cairan interseluler, yang mendekati komposisi pada plasma darah. Selaput terminal presinaptik adalah aparatus neurosecretori, di mana vakuola sarkoplasma dengan diameter sekitar 50 nm mengandung mediator asetilkolin (AX). Pada gilirannya, reseptor kolinergik nikotin yang sensitif pada membran postsynaptic memiliki afinitas tinggi untuk ACh.

Kolin dan asetat diperlukan untuk sintesis ACh. Mereka memasuki vakuola dari cairan ekstraselular yang terbuang dan kemudian disimpan di dalam mitokondria dalam bentuk asetilkoenzim-A. Molekul lain yang digunakan untuk sintesis dan penyimpanan AX disintesis di dalam tubuh sel dan diangkut ke ujung saraf. Enzim utama yang mengkatalisis sintesis AX di ujung saraf adalah choline-O-acetyltransferase. Vakuola terletak pada susunan segitiga, bagian atasnya termasuk bagian membran yang menebal, dikenal sebagai zona aktif. Titik pembuangan vakum terletak di kedua sisi zona aktif ini, sejajar persis di sepanjang bahu yang berlawanan - lengkungan pada membran postsynaptic. Reseptor post-synaptic terkonsentrasi hanya di bahu ini.

Pemahaman modern tentang fisiologi NRM menegaskan teori kuantum. Menanggapi impuls saraf yang masuk, saluran kalsium bereaksi terhadap ketegangan terbuka, dan ion kalsium dengan cepat memasuki ujung saraf, terhubung dengan calmodulin. Kompleks kalsium dan calmodulin menyebabkan interaksi vesikula dengan membran ujung saraf, yang pada gilirannya menyebabkan pelepasan AX ke celah sinaptik.

Perubahan stimulasi yang cepat mengharuskan syaraf meningkatkan jumlah ACh (sebuah proses yang dikenal sebagai mobilisasi). Mobilisasi meliputi pengangkutan kolin, sintesis asetilkoenzim-A dan pergerakan vakuola ke tempat pelepasan. Dalam kondisi normal, saraf mampu memobilisasi mediator (dalam hal ini - AC) cukup cepat untuk menggantikan yang terwujud sebagai hasil dari transfer sebelumnya.

AX yang dibebaskan menyilang sinaps dan mengikat holinoretseptor dari membran postsynaptic. Reseptor ini terdiri dari 5 subunit, 2 di antaranya (a-subunit) mampu mengikat molekul AX dan mengandung tempat untuk pengikatannya. Pembentukan kompleks AX dan reseptor menyebabkan perubahan konformasi pada protein spesifik terkait, akibatnya saluran kation dibuka. Melalui mereka ion natrium dan kalsium bergerak di dalam sel, dan ion potasium dari sel, ada potensi listrik yang ditransmisikan ke sel otot tetangga. Jika potensi ini melebihi ambang batas yang diperlukan untuk otot yang berdekatan, potensi aksi muncul yang melewati membran serat otot dan memulai proses kontraksi. Dalam kasus ini, depolarisasi sinapsis terjadi.

Potensi aksi dari pelat motor meluas di sepanjang membran sel otot dan yang disebut sistem tabung T, yang membuka saluran natrium dan melepaskan kalsium dari retikulum sarkoplasma. Kalsium yang terbebaskan ini menyebabkan interaksi protein kontraktil aktin dan miosin, dan kontraksi serat otot terjadi.

Jumlah kontraksi otot tidak bergantung pada eksitasi saraf dan besarnya potensi aksi (menjadi proses yang dikenal sebagai "semua atau tidak sama sekali"), namun bergantung pada jumlah serabut otot yang terlibat dalam proses kontraksi. Dalam kondisi normal, jumlah AX yang dilepaskan dan reseptor postsynaptic secara signifikan melebihi ambang batas yang diperlukan untuk kontraksi otot.

AX dalam beberapa milidetik berhenti karena penghancuran asetilkolinesterasenya (disebut cholinesterase spesifik atau benar) pada kolin dan asam asetat. Acetylcholinesterase terletak di celah sinaptik di lipatan membran postsynaptic dan terus-menerus hadir dalam sinaps. Setelah penghancuran kompleks reseptor dengan AX dan biodegradasi yang terakhir di bawah pengaruh asetilkolinesterase, saluran ion ditutup, repolares membran postsynaptic dan kemampuannya untuk merespons bolus asetilkolin berikutnya dipulihkan. Dalam serat otot dengan penghentian aksi potensial, saluran natrium dalam serat otot tertutup, kalsium masuk kembali ke jaringan sarcoplasmic, dan ototnya relaks.

Mekanisme tindakan pelemas otot nondepolarisasi adalah bahwa mereka memiliki afinitas untuk reseptor asetilkolin dan bersaing untuk mereka dengan AX (itulah sebabnya mengapa mereka juga disebut kompetitif), mencegah aksesnya ke reseptor. Sebagai hasil dari tindakan ini, plat akhir motor sementara kehilangan kemampuan untuk mendepolarisasi, dan serat otot berkontraksi (oleh karena itu relaksan otot ini disebut nondepolarizing). Jadi, dengan adanya tubocurarine chloride, mobilisasi pemancar lambat, pelepasan ACh tidak mampu memberi laju perintah masuk (rangsangan) - akibatnya, respons otot turun atau berhenti.

Penghentian HMB yang disebabkan oleh relaksan otot nondepolarisasi dapat dipercepat dengan penggunaan obat antikolinesterase (neostigmine methyl sulfate), yang dengan menghambat kolinesterase, menyebabkan akumulasi AX.

Efek mioparalitik dari pelemas otot depolarisasi disebabkan oleh fakta bahwa mereka bertindak pada sinaps seperti AX karena kesamaan struktural dengannya, menyebabkan depolarisasi sinaps. Oleh karena itu, mereka disebut depolarizing. Namun, sejak Relaksasi otot depolarisasi tidak segera dikeluarkan dari reseptor dan tidak dihidrolisis oleh asetilkolinesterase, mereka memblokir akses AX ke reseptor dan dengan demikian mengurangi kepekaan plat terminal ke AX. Depolarisasi yang relatif stabil ini disertai dengan relaksasi serat otot. Dalam kasus ini, repolarisasi plat terminal tidak mungkin dilakukan sampai pelemas otot depolarisasi dikaitkan dengan holinoreceptor sinapsis. Penggunaan agen antikolinesterase dengan blok semacam itu tidak efektif, karena Akumulasi AH hanya akan meningkatkan depolarisasi. Relaksasi otot depolarizing cepat terbelah oleh pseudokolinesterase serum darah, sehingga tidak ada obat penawar selain darah segar atau plasma segar.

SLE semacam itu, yang didasarkan pada depolarisasi sinapsis, disebut fase pertama dari blok depolarizing. Namun, dalam semua kasus bahkan pemberian depolarisasi otot depolarisasi, belum lagi pengenalan dosis berulang, perubahan tersebut disebabkan pada pelat terminal yang disebabkan oleh blokade depolarisasi awal, yang kemudian menyebabkan pengembangan blokade tipe nondepolarisasi. Ini adalah fase kedua yang disebut tindakan (sesuai dengan terminologi lama - "blok ganda") pelemas otot depolarisasi. Mekanisme fase kedua tindakan tetap menjadi salah satu misteri farmakologi. Tahap kedua tindakan dapat dihilangkan dengan obat antikolinesterase dan diperparah dengan relaksan otot nondepolarisasi.

Untuk mengkarakterisasi NMP dengan penggunaan relaksan otot, indikator seperti onset tindakan (waktu dari akhir injeksi sampai onset blok penuh), durasi tindakan (durasi blok lengkap), dan masa pemulihan (waktu untuk pemulihan kondom neuromuskular 95%) digunakan. Penilaian yang akurat terhadap karakteristik ini dilakukan berdasarkan studi myographic dengan stimulasi listrik dan sangat bergantung pada dosis pelemas otot.

Secara klinis, onset tindakan adalah waktu dimana intubasi trakea dapat dilakukan dalam kondisi nyaman; durasi blok adalah waktu di mana dosis berikutnya dari pelemas otot diperlukan untuk memperpanjang mioplegia yang efektif; Masa pemulihan adalah saat trakea dapat diekstubasi dan pasien akan dapat cukup ventilasi.

Untuk menilai potensi relaksan otot, nilai "dosis efektif", ED95, diperkenalkan. Dosis MP diperlukan untuk penekanan 95% respons kontraktil dari otot penyadapan jempol sebagai respons terhadap iritasi saraf ulnaris. Untuk intubasi trakea, 2 atau bahkan 3 ED95 biasanya digunakan.

Efek Farmakologis dari Relatif Relatif Depolarizing

Satu-satunya wakil kelompok penderita pelepasan otot depolarisasi adalah suxamethonium chloride. Ini juga satu-satunya tindakan ultrashort JIC.

Dosis efektif untuk relaksasi otot

Obatnya	EDg5, mg / kg (dewasa)	Dosis yang disarankan untuk intubasi, mg / kg
Pancuronium bromida	0,067	0,06-0,08
Tubocurarine chloride	0,48	0.5
Hexa bromida	0,043	0,1
Atraksi besylate	0,21	0.4-0.6
Miwakuria klorida	0,05	0,07
Cis-tetracycline besylate	0,305	0,2
Rocuronium bromida	0,29	0,15
Suxamethonium chloride	1-2	0,6

Relaksasi otot rangka merupakan efek farmakologis utama obat ini. Efek miorelaksiruyuschee, yang disebabkan oleh suxamethonium chloride, ditandai sebagai berikut: dan NMB lengkap terjadi dalam 30-40 detik. Durasi blokade agak pendek, biasanya 4-6 menit;

• Tahap pertama blok depolarisasi disertai kejang kejang dan kontraksi otot, yang dimulai sejak pendahuluan dan berkurang sekitar 40 detik. Mungkin, fenomena ini terkait dengan depolarisasi simultan sinapsis neuromuskular. Fibrilasi otot dapat menyebabkan sejumlah konsekuensi negatif bagi pasien, dan karena itu pencegahannya digunakan (dengan keberhasilan yang lebih besar atau kurang) metode pencegahan yang berbeda. Paling sering ini adalah pengenalan sebelumnya tentang pelepasan nondepolarisasi kecil (yang disebut precurarization). Efek negatif utama dari fibrilasi otot adalah dua karakteristik obat berikut ini:
  • munculnya nyeri otot pascaoperasi pada pasien;
  • Setelah pemberian pelemas otot depolarisasi, pelepasan potassium terjadi, yang, dengan hiperkalemia awal, dapat menyebabkan komplikasi serius, sampai serangan jantung;
  • pengembangan fase kedua dari tindakan (pengembangan unit non-depolarizing) dapat dimanifestasikan oleh perpanjangan blok yang tidak dapat diprediksi;
  • Pemanjangan blok yang berlebihan juga diamati dengan defisiensi pseudokolinesterase kualitatif atau kuantitatif, enzim yang menghancurkan suxamethonium chloride di dalam tubuh. Patologi ini terjadi pada 1 dari 3.000 pasien. Konsentrasi pseudokolinesterase dapat menurunkan kehamilan, penyakit hati dan di bawah pengaruh obat tertentu (neostigmine methyl sulfate, cyclophosphamide, mechlorethamine, trimetaphane). Selain mempengaruhi kontraktilitas otot rangka suxamethonium, klorida menyebabkan efek farmakologis lainnya.

Depolarizing relaxants dapat meningkatkan tekanan intraokular. Oleh karena itu, mereka harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan glaukoma, dan pada pasien dengan luka tembus, mata mereka harus dihindari bila memungkinkan.

Pengenalan suxamethonium chloride dapat memicu timbulnya hipertermia ganas, sindroma hiperpirolik akut, yang pertama kali dijelaskan pada tahun 1960. Dipercaya bahwa ia berkembang sebagai akibat pelepasan ion kalsium berlebih dari retikulum sarkoplasma, yang disertai oleh kekakuan otot dan peningkatan produksi panas. Dasar pengembangan hipertermia ganas adalah cacat genetik dari saluran pelepasan kalsium, yang dominan autosomal. Sebagai stimulasi langsung proses patologis rangsangan, depolarisasi otot depolarisasi seperti suxamethonium chloride dan beberapa anestesi inhalasi dapat bertindak.

Suxamethonium chloride tidak hanya merangsang reseptor N-kolinergik pada sinaps neuromuskular, tetapi juga reseptor kolinergik pada organ dan jaringan lain. Hal ini terutama terlihat dalam pengaruhnya terhadap CAS dalam bentuk peningkatan atau penurunan tekanan darah dan detak jantung. Metabolit suxamethonium chloride, succinylmonocholine, menstimulasi simpul sinoatrial M-holinoretseptory, yang menyebabkan bradikardia. Terkadang suxamethonium chloride menyebabkan bradikardia nodular dan irama ektopik ventrikel.

Suxamethonium chloride lebih sering daripada relaksan otot lainnya disebutkan dalam literatur sehubungan dengan terjadinya kasus anafilaksis. Hal ini diyakini bahwa hal itu dapat bertindak sebagai alergen dan penyebab sejati dalam pembentukan tubuh antigen manusia. Secara khusus, adanya antibodi IgE (IgE-immunoglobulin dari kelas E) ke kelompok amonium kuartener dari molekul suxamethonium chloride telah terbukti.

Efek Farmakologis dari Relaksasi otot Nondepolarisasi

Non-depolarisasi meliputi relaksan otot pendek, sedang dan panjang. Saat ini, paling sering dalam praktik klinis, obat seri steroid dan benzylisoquinoline digunakan. Efek relaksan otot dari relaksan otot nondepolarisasi ditandai sebagai berikut:

• lebih lambat dibandingkan dengan suxamethonium chloride, onset HMB: dalam 1-5 menit, tergantung pada jenis obat dan dosisnya;
• durasi yang cukup lama dari NMB, yang melebihi durasi obat depolarizing. Durasi tindakan adalah 12 sampai 60 menit dan sangat bergantung pada jenis obat;
• Berbeda dengan penghambat depolarisasi, pemberian LS dari rangkaian non-depolarizing tidak disertai oleh fibrilasi otot dan, akibatnya, nyeri otot pasca operasi dan pelepasan potassium;
• akhir HMB dengan pemulihan lengkap dapat dipercepat dengan pemberian obat antikolinesterase (neostigmine methyl sulfate). Proses ini disebut decurarization - pemulihan fungsi neuromuskular dengan pemberian inhibitor cholinesterase;
• salah satu kelemahan sebagian besar relaksan otot nondepolarisasi adalah akumulasi lebih besar atau lebih rendah dari semua obat pada kelompok ini, yang berakibat pada perkiraan yang buruk dalam durasi blok;
• Kelemahan lain yang signifikan dari obat ini adalah ketergantungan karakteristik HMB yang diinduksi pada fungsi hati dan / atau ginjal sehubungan dengan mekanisme eliminasi mereka. Pada pasien dengan gangguan fungsi organ-organ ini, durasi blok dan terutama pemulihan NRM dapat meningkat secara signifikan;
• Penggunaan pelemas otot non-depolarisasi dapat disertai dengan fenomena kerucut sisa, yaitu. Perpanjangan SSC setelah restorasi NRM. Fenomena ini, yang secara signifikan mempersulit jalannya anestesi, dikaitkan dengan mekanisme berikut.

Dengan restorasi NRM, jumlah reseptor kolinergik postsynaptic jauh melebihi jumlah yang dibutuhkan untuk mengembalikan aktivitas otot. Jadi, bahkan pada tingkat normal kekuatan pernapasan, kapasitas paru-paru, kepala uji diadakan selama 5 detik dan tes klasik lainnya menunjukkan penghentian lengkap NMB, hingga 70-80% dari reseptor mungkin masih ditempati oleh non-depolarisasi relaksan otot, sehingga mempertahankan kemampuan untuk kembali pengembangan NMB . Dengan demikian, pemulihan NRM secara klinis dan molekuler tidak sama. Secara klinis mungkin 100%, tapi 70% dari reseptor membran postsynaptic sehingga ditempati oleh molekul MP, dan meskipun pemulihan penuh secara klinis, masih belum pada tingkat molekuler. Pada saat bersamaan, pelemas otot dengan durasi medium melepaskan reseptor pada tingkat molekuler lebih cepat, dibandingkan dengan obat kerja lama. Pengembangan toleransi untuk MP hanya dicatat saat digunakan dalam perawatan intensif dengan administrasi konstan jangka panjang (selama beberapa hari).

Relaksan otot nondepolarisasi juga memiliki efek farmakologis lainnya dalam tubuh.

Sama seperti suxamethonium chloride, mereka bisa merangsang pelepasan histamin. Efek ini bisa dikaitkan dengan dua mekanisme dasar. Yang pertama, agak jarang, adalah karena perkembangan reaksi imunologis (anafilaksis). Dalam kasus ini, antigen-MP berikatan dengan imunoglobulin spesifik (Ig), biasanya IgE, yang berada pada permukaan sel mast, dan merangsang pelepasan zat vasoaktif endogen. Riam komplementer tidak terlibat pada saat bersamaan. Selain histamin, zat vasoaktif endogen meliputi protease, enzim oksidatif, adenosin, tryptase dan heparin. Sebagai manifestasi ekstrim, syok anafilaksis berkembang dalam menanggapi hal ini. Pada saat yang sama disebabkan oleh agen depresi miokard ini, vasodilatasi perifer, peningkatan tajam permeabilitas kapiler dan kejang arteri koroner adalah penyebab hipotensi dan bahkan serangan jantung. Reaksi imunologi biasanya diamati jika sebelumnya pelemas otot ini diberikan kepada pasien dan, akibatnya, produksi antibodi sudah terstimulasi.

Pelepasan histamin selama pemberian MP non-depolarisasi terutama terkait dengan mekanisme kedua - efek kimia langsung obat pada sel mast tanpa keterlibatan dalam interaksi Ig permukaan (reaksi anafilaktoid). Untuk ini, tidak diperlukan sensitisasi awal.

Di antara semua penyebab reaksi alergi pada anestesi umum MP berada di tempat pertama: 70% dari semua reaksi alergi pada anestesiologi dikaitkan dengan MP. Analisis multisenter yang besar terhadap reaksi alergi parah pada anestesi di Prancis menunjukkan bahwa reaksi yang mengancam jiwa terjadi pada frekuensi kira-kira 1: 3.500 sampai 1: 10.000 anestesi (biasanya 1: 3.500), setengahnya disebabkan oleh reaksi imunologi dan setengah dari bahan kimia.

Pada saat yang sama, 72% reaksi imunologis diamati pada wanita dan 28% pada pria, dan 70% reaksi ini terkait dengan pengenalan MP. Paling sering (dalam 43% kasus), penyebab reaksi imunologis adalah suxamethonium chloride, 37% kasus dikaitkan dengan pengenalan vecuronium bromide, 6,8% dengan atraksium bezylate dan 0,3% pancuronium bromida.

Hampir semua relaksan otot dapat memiliki pengaruh lebih atau kurang pada sistem peredaran darah. Gangguan hemodinamik dalam penggunaan berbagai anggota MP dapat memiliki alasan berikut:

• blok ganglionik - depresi propagasi denyut nadi pada ganglia simpatik dan vasodilatasi arteriol dengan hipertensi arteri dan penurunan denyut jantung (tubocurarine chloride);
• blok reseptor muskarinik - tindakan vagolitik dengan penurunan denyut jantung (pancuronium bromida, rocuronium bromide);
• Efek vagomimetichesky - peningkatan denyut jantung dan aritmia (suksametoniya klorida);
• blokade resynthesis norepinephrine pada sinapsis simpatik dan miokardium dengan peningkatan denyut jantung (pancuronium bromida, vecuronium bromide);
• pelepasan histamin (suxamethonium chloride, tubocurarine chloride, myvacuria chloride, atracurium bezylate).

Farmakokinetik

Semua turunan amonium kuartener, yang mencakup pelepas otot nondepolarisasi, kurang diserap di saluran pencernaan, namun cukup baik dari jaringan otot. Efek cepat dicapai dengan / di jalur administrasi, yang merupakan praktik anestesi utama. Sangat jarang pemberian suxamethonium chloride in / m atau di bawah lidah. Dalam hal ini, awal aksinya diperpanjang 3-4 kali dibandingkan dengan IV. Dari sirkulasi sistemik, relaksan otot harus melewati ruang ekstraselular ke tempat tindakan mereka. Hal ini terkait dengan penundaan tertentu dalam laju perkembangan efek mioparalitik mereka, yang merupakan pembatasan pasti dari turunan amonium kuartener dalam kasus intubasi darurat.

Mioreleksan cepat didistribusikan ke organ dan jaringan tubuh. Karena relaksan otot memberikan efeknya terutama di bidang sinapsis neuromuskular, perhitungan dosisnya terutama didasarkan pada massa otot, bukan berat total tubuh. Oleh karena itu, pada pasien obesitas, overdosis lebih sering berbahaya, dan pada pasien ramping - dosis yang tidak memadai.

Suxamethonium chloride ditandai dengan onset tindakan tercepat (1 sampai 1,5 menit), yang dijelaskan oleh kelarutan lemak rendahnya. Di antara anggota parlemen yang tidak terdepolarisasi, rocuronium bromide (1-2 menit) memiliki tingkat perkembangan efek tertinggi. Hal ini disebabkan oleh pencapaian keseimbangan yang cepat antara konsentrasi obat dalam plasma dan reseptor postsynaptic, yang menjamin perkembangan HMB yang pesat.

Dalam organisme suxamethonium chloride dihidrolisis dengan cepat oleh pseudokolinesterase serum darah menjadi kolin dan asam suksinat, yang dikaitkan dengan durasi tindakan obat ini yang sangat singkat (6-8 menit). Metabolisme terganggu oleh kekurangan hipotermia dan pseudokolinesterase. Penyebab defek ini mungkin merupakan faktor keturunan: pada 2% pasien, salah satu dari dua alel gen pseudocholinesterase dapat bersifat patologis, yang memperpanjang durasi pengaruhnya sampai 20-30 menit, dan satu di antara 3000 memiliki pelanggaran terhadap kedua alel, akibatnya HMB dapat bertahan hingga 6 -8 jam Selain itu, penurunan aktivitas pseudokolinesterase dapat diamati pada penyakit hati, kehamilan, hipotiroidisme, penyakit ginjal dan sirkulasi buatan. Dalam kasus ini, durasi obat juga meningkat.

Tingkat metabolisme myvacuria chloride, serta suxamethonium chloride, terutama bergantung pada aktivitas kolinesterase plasma. Inilah yang memungkinkan kita untuk mengasumsikan bahwa relaksan otot tidak terisi dalam tubuh. Sebagai hasil dari metabolisme, monoester kuartener, alkohol kuartener dan asam dikarboksilat terbentuk. Hanya sejumlah kecil obat aktif yang diekskresikan tidak berubah dalam urin dan empedu. Mivakuriya klorida terdiri dari tiga stereoisomer: trans-trans dan cis-trans, terhitung sekitar 94% potensinya, dan isomer cis-cis. Farmakokinetik dari dua isomer utama (trans-trans dan cis-trans) myvacuria chloride terdiri dari fakta bahwa mereka memiliki clearance yang sangat tinggi (53 dan 92 ml / min / kg) dan volume distribusi rendah (0,1 dan 0,3 l / kg), sehingga T1 / 2 dari kedua isomer ini sekitar 2 menit. Isomer cis-cis yang memiliki kurang dari 0,1 dari potensi dua isomer lainnya memiliki volume distribusi rendah (0,3 l / kg) dan clearance rendah (hanya 4,2 ml / menit / kg), sehingga T1 / 2 adalah 55 menit, namun, sebagai suatu peraturan, tidak melanggar karakteristik unit.

Vecuronium bromida sebagian besar dimetabolisme di hati dengan pembentukan metabolit aktif - 5-hydroxy-rouxvicuronium. Namun, meski dengan administrasi berulang, akumulasi obat tidak teramati. Vecuronium bromida mengacu pada MP durasi medium.

Farmakokinetik atracurium besylate adalah unik karena sifat dari metabolisme: dalam kondisi fisiologis (suhu tubuh normal dan pH) dalam molekul tubuh atracurium besylate mengalami mekanisme penghancuran diri spontan biodegradasi tanpa partisipasi enzim, sehingga T1 / 2 adalah sekitar 20 menit. Mekanisme biodegradasi spontan obat ini dikenal dengan penghapusan Hofmann. Struktur kimia atrakurium besilat meliputi gugus ester, sehingga sekitar 6% LS mengalami hidrolisis ester. Karena penghapusan atrakurium bezilate terutama merupakan proses organ-independen, parameter farmakokinetiknya sedikit berbeda pada pasien yang sehat dan pada pasien dengan insufisiensi hati atau ginjal. Dengan demikian, T1 / 2 pada pasien sehat dan pasien di stadium akhir gagal hati atau ginjal adalah 19,9, 22,3 dan 20,1 menit.

Perlu dicatat bahwa atrakurium bezylate harus disimpan pada suhu 2 sampai 8 ° C. Pada suhu kamar, setiap bulan penyimpanan mengurangi kekuatan obat sehubungan dengan penghapusan Hofmann sebesar 5-10%.

Tak satu pun metabolit yang terbentuk memiliki tindakan neuromuskular yang menghalangi. Pada saat yang sama, salah satunya, laudanosin, bila diberikan dengan dosis sangat tinggi pada tikus dan anjing, memiliki aktivitas kejang. Namun, pada manusia, konsentrasi laudanosin, bahkan dengan beberapa bulan infus, 3 kali lebih rendah dari ambang batas untuk perkembangan kejang. Efek konvulsif dari laudanosin mungkin bermakna secara klinis bila menggunakan dosis terlalu tinggi atau pada pasien dengan insufisiensi hati, itu dimetabolisme di hati.

Cisatracurium bezylate adalah satu dari 10 isomer atrakurium (isomer 11-cis-11'-cis). Oleh karena itu, dalam organisme cisatracurium bezylate juga dikenai eliminasi organon-independent Hoffmann. Parameter farmakokinetik pada dasarnya sama dengan atrakurium bezylate. Karena ini adalah relaksan otot yang lebih kuat daripada atrakurium bezylate, diberikan dalam dosis lebih kecil, dan karena itu laudanosine diproduksi dalam jumlah yang lebih rendah.

Sekitar 10% pankuronium bromida dan pi-procouronium bromida dimetabolisme di hati. Salah satu metabolit pancuronium bromida dan pipecuronium bromide (3-hydroxypancuronium dan 3-hydroxypipecuronium) memiliki sekitar setengah aktivitas obat asli. Ini mungkin salah satu alasan efek kumulatif obat ini dan efek mioparalitik berkepanjangan.

Proses eliminasi (metabolisme dan ekskresi) banyak anggota MP dikaitkan dengan keadaan fungsional hati dan ginjal. Kerusakan hati yang parah dapat menunda penghapusan obat-obatan seperti vecuronium bromide dan rocuronium bromide, meningkatkan T1 / 2 mereka. Ginjal adalah cara utama ekskresi pancuronium bromida dan pipecuronium bromide. Penyakit hati dan ginjal yang ada juga harus diperhitungkan saat menggunakan suxamethonium chloride. Agen pilihan untuk penyakit ini adalah atrakurium bezylate dan cisatracurium bezylate karena eliminasi organ-independen yang khas.

Kontraindikasi dan peringatan

Kontraindikasi absolut terhadap penggunaan MP bila digunakan selama anestesi ventilasi manual, selain diketahui adanya hipersensitivitas terhadap obat-obatan, tidak. Kontraindikasi relatif untuk penggunaan suxamethonium chloride telah dicatat. Anda tidak bisa:

• pasien dengan luka pada mata;
• dengan penyakit yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial;
• dengan kekurangan kolinesterase plasma;
• dengan luka bakar yang parah;
• dengan paraplegia traumatis atau cedera tulang belakang;
• pada kondisi yang terkait dengan risiko hipertermia ganas (kongenital dan distrofi myotonia, Duchenne muscular dystrophy);
• pasien dengan kadar potassium plasma tinggi dan risiko aritmia jantung dan serangan jantung;
• anak-anak.

Banyak faktor yang dapat mempengaruhi karakteristik BMS. Selain itu, dengan banyak penyakit, terutama sistem saraf dan otot, reaksi terhadap administrasi MP juga bisa sangat bervariasi.

Administrasi MP pada anak-anak memiliki beberapa perbedaan, terkait dengan sinaps perkembangan neuromuskular pada anak-anak pada bulan-bulan pertama kehidupan, dan keistimewaan farmakokinetik MP (peningkatan volume distribusi dan perlambatan eliminasi obat).

Pada kehamilan suksametoniya klorida harus digunakan dengan hati-hati, karena suntikan berulang obat-obatan, serta kemungkinan adanya pseudokolinesterase atipikal pada plasma janin dapat menyebabkan penghambatan NRM yang parah.

Penggunaan suxamethonium chloride pada pasien lansia tidak memiliki perbedaan yang signifikan dari kategori usia orang dewasa lainnya.

[6], [7], [8]

Toleransi dan efek samping

Secara umum, toleransi MP tergantung pada sifat obat seperti adanya efek kardiovaskular, kemampuan melepaskan histamin atau menyebabkan anafilaksis, kemampuan untuk menumpuk, kemungkinan mengganggu blok.

Histaminoliberasi dan anafilaksis. Hal ini diyakini bahwa rata-rata, seorang ahli anestesi dapat bertemu dengan respon histamin yang parah setahun sekali, namun secara kimiawi yang kurang serius akibat pelepasan reaksi histamin sangat sering terjadi.

Sebagai aturan, reaksi pelepasan histamin setelah pemberian MP terbatas pada reaksi kulit, meskipun manifestasi ini bisa jauh lebih parah. Biasanya, reaksi ini benar-benar memerah pada kulit wajah dan payudara, jarang terjadi ruam urtikaria. Komplikasi hebat seperti munculnya hipotensi arteri parah, perkembangan laryngo dan bronkospasme jarang terjadi. Paling sering mereka dijelaskan dengan penggunaan suxamethonium chloride dan tubocurarine chloride.

Menurut frekuensi efek histamin, blocker neuromuskular dapat diatur menurut peringkat berikut: suxamethonium chloride> tubocurarine chloride> miwakuria chloride> atrakury bezilat. Selanjutnya adalah kemampuan yang kurang lebih sama untuk histaminoliberasi vecuronium bromide, pancuronium bromida, pipecuronium bromide, cisatracurium bezylate dan rocuronium bromide. Untuk ini kita harus menambahkan bahwa pada pokoknya menyangkut reaksi anafilaktoid. Sedangkan untuk reaksi anafilaksis yang benar, mereka tetap sangat jarang dan yang paling berbahaya adalah suxamethonium chloride dan vecuronium bromide.

Mungkin yang paling penting bagi ahli anestesi adalah pertanyaan bagaimana cara menghindari atau melemahkan efek histamin saat menggunakan MP. Pada pasien dengan anamnesis alergi, pelemas otot harus digunakan yang tidak menyebabkan pelepasan histamin yang signifikan (vecuronium bromide, rocuronium bromide, cisatracurium bezylate, pancuronium bromide dan pipecuronium bromide). Untuk pencegahan efek histamin, langkah-langkah berikut direkomendasikan:

• inklusi dalam premedikasi antagonis H1 dan H2, dan jika perlu, kortikosteroid;
• pengenalan MP mungkin ke dalam vena sentral;
• pengenalan obat-obatan yang cepat;
• pembiakan obat;
• mencuci sistem dengan larutan isotonik setelah setiap injeksi MP;
• Pencegahan pencampuran MP dalam satu semprit dengan obat farmakologis lainnya.

Penggunaan teknik sederhana untuk anestesi ini dapat secara dramatis mengurangi jumlah kasus reaksi histamin di klinik, bahkan pada pasien dengan anamnesis alergi.

Komplikasi yang sangat jarang, kurang dapat diprediksi dan mengancam jiwa dari suxamethonium chloride adalah hipertermia ganas. Hampir 7 kali lebih sering terjadi pada anak-anak dibandingkan orang dewasa. Sindrom ini ditandai dengan kenaikan suhu tubuh yang cepat, peningkatan konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida yang signifikan. Dengan berkembangnya hipertermia ganas, dianjurkan untuk cepat mendinginkan tubuh, menghirup oksigen 100% dan asidosis kontrol. Dantrolene memiliki peran penting dalam mengobati sindrom hipertermia ganas. Obat ini menghambat pelepasan ion kalsium dari retikulum sarkoplasma, mengurangi tonus otot dan produksi panas. Di luar negeri, dalam dua dekade terakhir, telah terjadi penurunan yang signifikan dalam kejadian kematian dalam pengembangan hipertermia ganas, yang dikaitkan dengan penggunaan dantrolene.

Selain reaksi alergi dan hipertermia, suxamethonium chloride memiliki sejumlah efek samping lainnya yang membatasi penggunaannya. Ini adalah nyeri otot, hiperkalemia, peningkatan tekanan intraokular, peningkatan ICP, efek kardiovaskular. Dalam hal ini, ada kontra indikasi untuk penggunaannya.

Untuk sebagian besar, keamanan penggunaan MP selama anestesi dapat diberikan dengan memantau NRM.

Interaksi

MP selalu digunakan dalam bentuk berbagai kombinasi dengan agen farmakologis lainnya dan tidak pernah digunakan dalam bentuknya yang murni. Mereka menyediakan satu-satunya komponen anestesi umum - myoplegia.

Kombinasi yang menguntungkan

Semua anestesi inhalasi sampai batas tertentu mempotensiasi tingkat HMB yang disebabkan oleh agen depolarisasi dan non-depolarizing. Efek ini kurang terasa pada dinitrogen oksida. Halotan menyebabkan blok berpanjang hingga 20%, dan enfluran dan isofluran - 30%. Dalam hal ini, bila menggunakan anestesi inhalasi sebagai komponen anestesi anestesi, perlu untuk mengurangi dosis MP sesuai dengan intubasi trakea (jika anestesi inhalasi digunakan untuk induksi), sambil mempertahankan bolus atau menghitung laju infus MP permanen. Bila anestetik inhalasi digunakan, dosis MP umumnya berkurang 20-40%.

Dipercaya bahwa penggunaan ketamin untuk anestesi juga menyebabkan potensiasi efek MP nondepolarisasi.

Dengan demikian, kombinasi semacam itu dapat mengurangi dosis anggota parlemen yang digunakan dan oleh karena itu mengurangi risiko kemungkinan efek samping dan biaya agen ini.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinasi itu membutuhkan perhatian khusus

Penghambat cholinesterase (neostigmine methyl sulfate) digunakan untuk dekararisasi menggunakan anggota parlemen yang tidak terdepolarisasi, namun secara signifikan memperpanjang fase pertama blok depolarisasi. Oleh karena itu, penggunaannya hanya bisa dibenarkan pada tahap kedua blok depolarizing. Perlu dicatat bahwa melakukan hal ini direkomendasikan dalam kasus yang luar biasa karena bahaya berulang. Rekurarizatsiya - kelumpuhan berulang otot rangka, memperdalam efek residual MP di bawah pengaruh faktor samping setelah pemulihan pernapasan independen yang memadai dan nada otot rangka. Alasan paling umum untuk kekambuhannya adalah penggunaan obat antikolinesterase.

Perlu dicatat bahwa dengan penggunaan metil isosulfat neostigmin untuk dekurisasi, selain risiko timbulnya kambuh, sejumlah efek samping yang serius juga bisa terjadi, seperti:

• bradikardia;
• peningkatan sekresi;
• rangsangan otot polos:
  • peristalsis usus;
  • bronkospasme;
• mual dan muntah;
• efek sentral

Banyak antibiotik dapat mengganggu mekanisme NMP dan mempotensiasi HMB saat menggunakan MP. Tindakan terkuat memiliki polymyxin, yang menghalangi saluran ion reseptor asetilkolin. Aminoglikosida mengurangi sensitivitas membran postsynaptic ke AX. Tobramycin bisa memiliki efek langsung pada otot. Tindakan serupa juga dimiliki oleh antibiotik seperti lincomycin dan clindamycin. Dalam hal ini, bila memungkinkan, resep antibiotik di atas harus segera dihindari sebelum atau selama operasi, dengan menggunakan obat lain dari kelompok ini.

Perlu diingat bahwa HMB mempotensiasi obat-obatan berikut ini:

• antiaritmia (antagonis kalsium, quinidine, procainamide, propranolol, lidokain);
• Obat kardiovaskular (nitrogliserin - hanya mempengaruhi efek pancuronium bromida);
• Diuretik (furosemid dan, mungkin, diuretik thiazide dan manitol);
• anestesi lokal;
• magnesium sulfat dan litium karbonat.

Sebaliknya, dalam kasus penggunaan obat antikonvulsan berkepanjangan, fenton atau karbamazepin, efek anggota parlemen nondepolarisasi melemah.

[14], [15], [16], [17]

Kombinasi yang tidak diinginkan

Karena pelemas otot adalah asam lemah, interaksi kimia dapat terjadi di antara keduanya bila dicampur dengan larutan alkali. Interaksi seperti itu terjadi ketika jarum suntik dan suntikan darah disuntikkan ke dalam satu jarum suntik natrium thiopental, yang sering menyebabkan depresi sirkulasi darah parah.

Dalam hal ini, jangan mencampur pelemas otot dengan obat lain, kecuali untuk pelarut yang direkomendasikan. Selain itu, sebelum dan sesudah pemberian relaksan otot, perlu mencuci jarum atau cannula dengan larutan netral.