Obat yang melindungi dari stres

Tindakan protektif, yaitu melindungi dari stres sampai tingkat yang bervariasi, memiliki banyak kelompok farmakologi, namun tidak semuanya karena berbagai alasan yang sesuai untuk pencegahan dan penggunaan terapeutik karena shock, karena pengantar mereka untuk korban secara bersamaan harus memberikan solusi dari beberapa masalah:

• perlindungan CNS terhadap komponen trauma psikis, termasuk penilaian diri keparahan, nasib mereka, dan faktor-faktor sosial lainnya, pembentukan relatif "kenyamanan psikologis" yang terkena dampak (anxiolytic dan efek obat penenang di masa depan yang diperlukan dan efek antidepresan);
• membatasi keparahan standar adaptif neuro-otonom dan neuroendokrin tanggapan, yang di bawah stres berat dan dalam ketidakpastian pragmatis termasuk tegangan maksimum, yang mengarah ke sejumlah kejadian yang tidak diinginkan (amplifikasi yang tidak memadai dari aktivitas jantung, spasme pembuluh resistensi, imunitas menurun, ulserasi pada selaput lendir lambung dan usus dan dll);
• eliminasi kegembiraan, euforia, potensiasi tindakan analgesik analgesik secara bersamaan atau berurutan.

Gagasan tentang blokade neurovegetatif yang dalam (neuroplegia) pada berbagai tingkat regulasi fungsi vegetatif dan endokrin pada syok pertama kali diungkapkan oleh G. Labori (1970). Ini dimaksudkan untuk menciptakan sifat relatif dari tubuh dengan bantuan "koktil litik", yang basisnya merupakan neuroleptik kuat dari kelompok fenotiazin yang baru saja ditemukan kemudian (klorpromazin atau lorgacyl, aminosin). Tindakan psikosis utamanya yang kuat dilengkapi oleh tindakan adrenolitik di pinggiran; Dalam "koktail" juga merupakan antihistamin (diprazine atau diphenhydramine) dan m-holinolitik. Idenya adalah untuk mematikan semua tanggapan sentrogenik dan refleks yang tidak diinginkan terhadap trauma, untuk mengurangi tingkat proses metabolisme, suhu tubuh, konsumsi oksigen dan dengan demikian menerjemahkan organisme ke tingkat energi rendah dari fungsi dan reaktifitas dengan bantuan neuroplegy.

Namun, "neuroplagia dalam" disertai dengan efek negatif yang signifikan, termasuk pembobotan gangguan peredaran darah. Dalam bentuk ini, metode blokade neurovegetatif jika terjadi trauma kejut tidak membenarkan dirinya sendiri. Metode entrainment ekstrim dan kelemahan dari dasar neuroleptik phenothiazine seri yang kuat (chlorpromazine, Tisercinum et al.) Dengan tindakan alpha-adrenolytic perifer jelas dan tidak terkendali menyajikan mengarah ke berbahaya pada latar belakang hipotensi arteri beredar defisit volume darah (BCC) dan takikardia ide dikompromikan. Selanjutnya klorpromazin dalam dosis minimal (0,1-015 mg / kg) kadang-kadang digunakan untuk memerangi dan gangguan sirkulasi mikro vasospasme setelah mengisi kekurangan bcc.

Penggunaan neuroleptik sebagai obat psikodegeneratif kembali pada awal 70an dengan diperkenalkannya praktik klinis turunan dari bootosterophenone, khususnya, droperidol. Pada tahun 1959-1969. Dia dimasukkan ke dalam praktik anestesi dikombinasikan dengan fentanil analgesik yang sangat kuat dalam bentuk metode "neuroleptanalgesia." Dari neuroplegia, metode ini secara mendasar berbeda terutama dalam dua kualitas: neuroleptanalgesia tidak ditujukan untuk mengurangi proses kehidupan; disebabkan oleh obat farmakologis yang tidak menggunakan efek samping seperti aminazine dan "lytic cocktails." Metode ini banyak digunakan dan masih digunakan sebagai dasar anestesi dangkal, khususnya, untuk memberikan intervensi darurat dalam kasus cedera guncang. Neuroleptanalgesia sangat teliti mempelajari anestesi, dan komponen-komponennya, droperidol dan fentanil - terutama baja yang digunakan di klinik dan (jarang) pra-rumah sakit assist terpengaruh dengan cedera, luka bakar dan pasien dengan infark miokard.

Seperti fenotiazin, neuroleptik pusat dan efek antipsikotik berhubungan dengan droperidol dofaminoliticheskim sifat alpha-adrenolytic selain droperidol antiserotoninnym memiliki efek moderat, tetapi praktis tanpa antihistamin pusat dan m-holinoliticheskogo melekat dalam satu cara atau turunan lain dari fenotiazin. Jumlah dari sifat droperidol dinyatakan dalam bentuk "total" efek psychosedative sangat kuat, keadaan ketidakpedulian lengkap untuk diri mereka sendiri dan orang lain dengan tetap menjaga kesadaran dan sikap kritis, kehilangan inisiatif dan mendesak. Dengan kata lain, efek utama droperidol dalam dosis yang cukup sangat mirip dengan fenotiazin dari kelompok obat penenang. Untuk sejumlah properti unggul droperidol chlorpromazine, tapi mungkin perbedaan yang paling penting adalah "lunak" efek alpha adrenoliticheskoe di dinding pembuluh darah. Oleh karena itu, dengan tidak adanya hipovolemia tidak menyebabkan hipotensi jelas dan penghapusan vasospasme reaktif dan penurunan moderat jumlah resistensi pembuluh darah perifer (OPS) berguna.

Obat untuk stres berbagai kelompok digunakan untuk pencegahan dan pengobatan syok

Sifat aktivitas	Aminazine, tizercin dan fetiazin lainnya	Droperidol dan butiran besi lainnya	Sibazon (Seduksen) dan lain-lain. Benzodiazepin	Sodium oxybutyrate (dosis subnetris)
Efek umum	+++	++++	++	++
Ankspoliticheskoe spesifik (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Anterograde amnesia	-	-	+	-
Potensiasi anestesi	+++	++++	++	++
Potensiasi analgesia	+++	++++	+	+
Potensiasi depresi pernafasan dengan analgesik	+++	+++	+	+
Efek hipnosis sendiri (anestesi umum)			++	+++
Perlindungan sistem kardiovaskular dari stres operasional	+	+	+++	+
Hipotensi arterial dengan BCC yang berkurang, bahaya keruntuhan	++++	++	+	+
Tindakan antiemetik	++	+++	-	-
Efek protektif dalam pemodelan syok traumatis pada hewan	+	++	+++	++
Pencegahan kerusakan jaringan yang menegangkan			+++	+

Kandungan zat aktif dalam 1 ml larutan berbagai obat untuk neuroleptanalgesia (menurut TM Darbinyan, 1969)

Obatnya	Zat aktif, mg / ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2.5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanil) + 1.0 (droperidol)

Untuk melakukan neuroleptanalgesia, campuran yang terdiri dari sediaan neuroplegic dan analgesik juga diusulkan.

Studi telah menunjukkan bahwa dalam campuran fentanil-droperidol dengan perbandingan 1:50, efek analgesik fentanil meningkat dan efek sampingnya berkurang (muntah, peningkatan tonus otot dan sejumlah reaksi kolinergik lainnya). Namun, penggunaan obat-obatan seperti thalamonal atau inovatif dalam trauma dan syok tidak memiliki kelebihan khusus dibandingkan penggunaan agen farmakologis terpisah ini, karena farmakokinetik obat ini berbeda.

Kurangnya neuroleptik umum adalah tidak adanya (atau ekspresi kecil) efek anxiolitik selektif, jadi mereka tidak menekan "inti" ketakutan, kegelisahan, emosi negatif yang patologis. Penekanan emosional dan, secara umum, respons somatik neurogenik adalah sekunder akibat tindakan psiko-sedatif "total" mereka. Pada dosis aktual yang digunakan karena syok, dan juga dengan neuroleptanalgesia, jika tidak dilengkapi dengan anestesi, antipsikotik tidak menciptakan amnesia anterograde yang andal, dan ingatan pasien tetap mengalami episode yang dialami di unit perawatan intensif dan selama operasi.

[1], [2], [3]

Benzodiazepin, sebagai obat progresif untuk stres

Pendekatan yang relatif baru dan mungkin yang paling progresif untuk melindungi tubuh dari stres dan konsekuensinya dalam trauma, infark miokard dan pada situasi shockogenik lainnya adalah penggunaan agen anxiolitik dari seri benzodiazepin. Perwakilan pertama dari kelompok luas ini (sekarang ini lebih dari 20 benzodiazepin digunakan di seluruh dunia) diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1960-1963. (Librium, Valium). Kemudian, dalam percobaan dari banyak penulis, efek perlindungan turunan benzodiazepin ditunjukkan di bawah tekanan berat dan trauma kejang (Bazarevich G. Ya. Et al., 1984).

Durasi obat (dalam menit) yang digunakan untuk neuroleptanalgesia (menurut TM Darbinian, 1969)

Obatnya	Mulai beraksi		Maksimum		Durasi
	W / m	In / in	W / m	In / in	W / m	In / in
Fentanyl	5	0.5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Fitur penting benzodiazepin adalah efek anxiolitik selektif, yang hampir tidak ada dalam neuroleptik, dan dengan peningkatan dosis - efek analgesia generalisata, antikonvulsan, potensiasi dan efek hipnosis (dari obat tidur sampai anestesi umum). Sifat ini disebabkan oleh aktivasi reseptor benzodiazepin khusus (BR), yang memfasilitasi transmisi efek pembatas fisiologis (dengan membuka saluran membran untuk ion C1) pada sinapsis GABAergik penghambatan. Ligan endogen dari reseptor ini belum terbentuk secara akurat, mungkin ini adalah peptida modulasi yang dilepaskan bersamaan dengan akhir GABA-ergic mediator. Sebagai hasil dari efek modulasi peptida (atau benzodiazepin) pada kompleks reseptor GABA, transmisi sinyal penghambatan pada sinapsis sistem saraf pusat sangat difasilitasi dan ditingkatkan. Jadi, dalam dosis sedang, benzodiazepin meningkatkan efektivitas transmisi hambat di otak yang secara fisiologis diperlukan dan termasuk di tempat ini dan saat ini. Studi tentang ahli neurokimia telah menunjukkan bahwa ini terutama membatasi neuron interkalasi sumbu pendek berdasarkan prinsip umpan balik pada tingkat sistem saraf pusat yang berbeda (terutama pada sistem emosional limbik, di korteks serebral dan otak kecil); percaya bahwa 30 sampai 50% dari semua sinapsis otak adalah inhibitor GABA-ergic. Jika kita memperhitungkan sinapsis penghambat otak dengan transmisi yang berbeda (peptidergic, purinergic, serotonin, dll), persentase ini meningkat secara substansial. Dengan kata lain, ada sistem pengereman yang kuat dan bercabang (pendek dan panjang) di sistem saraf pusat pada berbagai tingkatan, yang dirancang untuk membatasi sinyal eksitasi berlebih, diferensiasi dan pendeteksian sinyal signifikan. Ini adalah penggunaannya dalam aktivasi darurat sistem aferen dalam kondisi cedera kejut yang merupakan cara farmakologis nyata untuk melindungi otak dan tubuh secara keseluruhan.

Berdasarkan analisis farmakologi, setidaknya dua tipe BR sekarang terisolasi. Reseptor tipe I terutama terlokalisasi dalam sistem limbik dan, tampaknya, di korteks serebral. Dengan aktivasi mereka, efek anxiolytic dan efek antikonvulsan terkait, sedangkan tipe II BR bertanggung jawab untuk sifat obat penenang, efek hipnotis jelas tidak membawa fungsi selektif dan barbiturat dapat berinteraksi dengannya. Ada alasan untuk percaya bahwa potensiasi analgesia dan anestesi, kadang-kadang mengamati depresi pernapasan, juga disebabkan oleh interaksi obat dengan reseptor Tipe II. Sifat benzodiazepin ini (kecuali depresi pernafasan) dalam kasus cedera syok tidak berlebihan dan dengan manifestasi moderat berguna. Persiapan Benzodiazepin agak berbeda dalam spektrum aktivitas farmakologis. Keuntungan penting dari mereka adalah kemampuan untuk melayani tidak hanya sebagai alat untuk mencegah kejutan pada tahap perawatan pra-rumah sakit, tetapi juga dengan pengobatan dan bahkan anestesi di klinik. Ini adalah sifat benzodiazepin (lebih sering digunakan sibazone - seduxen, diazepam) yang membangun salah satu versi modern dari "anestesi seimbang" (tranquilloanalgesia, ataroanalgesia). Sebenarnya, metode ini berbeda dengan neuroleptanalgesia hanya dengan mengganti antipsikotik dengan anxiolitik. Namun, hal itu tidak hanya memberi keuntungan tertentu dalam keamanan, namun memiliki sejumlah khasiat tambahan yang berguna: ancaman hipotensi yang lebih rendah (tidak ada efek alfa-adrenolitik perifer). Namun, berdasarkan sibazone (seperti droperidol), tidak mungkin untuk membangun anestesi bedah lengkap: sifat hipnotis tidak cukup diekspresikan. Tidak cocok untuk ini dan fenozepam.

Salah satu obat yang paling menjanjikan untuk melakukan korban melalui semua tahap perawatan medis, termasuk operasi darurat, dianggap sebagai rohypnol (flunitrosepam), yang memiliki kualitas yang diperlukan untuk hal ini. Namun, ketiga zat tersebut - sibazone, fenozepam dan rohypnol - memiliki durasi tindakan yang signifikan (T0,5 dari 19 sampai 60 jam), yang membuat efeknya tidak terkendali dan penghapusan depresi pasca-ganja yang berlebihan atau residu menyajikan kesulitan yang signifikan. Depresi yang disebabkan oleh benzodiazepin secara nonspesifik dan hanya sebagian dikeluarkan oleh antagonis adenosin (teofilin atau euphyllin). Dalam beberapa tahun terakhir, antagonis benzodiazepin spesifik (anexate atau flumazenil) -imidazol turunan benzodiazepin telah diperoleh dan berhasil diuji di klinik. Obat ini beracun rendah, dapat diandalkan dan menghilangkan semua efek benzodiazepin selama 3-5 jam. Dengan demikian, masalah menghentikan tindakan psikodegresif benzodiazepin yang berlebihan dapat dipertimbangkan secara mendasar.

Aktivitas komparatif diazepam (sibazone) dan rohypnol (menurut Bergmann H., 1978)

Efek	Diazepam	Rohypnol
Analgesia	-	-
Potensiasi analgesik	+	++++
Tindakan sedatif	+	+++
Hipnotik (efek anestesi umum)	-	-n-
Amnesia	+	++
Efek antikonvulsan	+	+++

Efek obat psiko-sedatif moderat dari kelompok ini, yang tidak disertai dengan gangguan hemodinamik tambahan, sebaliknya, melindunginya dari pengaruh sentrogenik yang negatif, dapat berguna dalam syok kardiogenik, pada korban yang mengalami trauma dengan luka-luka mekanis dan luka bakar. Kelemahan sibazone, fenozepam dan rohypnol termasuk ketidakterbatasan dalam air. Penggunaan larutan propilen glikol disertai dengan iritasi jaringan dan bisa jadi penyebab flebitis (3-5%). Kemungkinan mendapatkan benzodiazepin yang larut dalam air, tanpa sifat iritan, ditunjukkan dengan contoh midazolam dan membuka jalan untuk pencarian lebih lanjut.

Dengan demikian, mekanisme aksi dan jumlah sifat farmakologi dari benzodiazepin hari ini lebih baik dari dana lain stressprotektivnyh memenuhi klinik perlu menjadi komponen penting dari pencegahan kejutan pra-rumah sakit yang kompleks pada terapi awal di unit perawatan intensif, dan juga sebagai komponen anestesi yang seimbang selama operasi mendesak . Penemuan penangkal khusus untuk benzodiazepin membuat penggunaannya lebih aman.

Pendekatan lain untuk pencegahan dan terapi syok oleh obat neurotropika dikaitkan dengan penggunaan agonis langsung dari reseptor GABA (sodium oxybutyrate, phenibut, pantogamma, dll.). Tidak seperti sebenarnya mereka GABA juga menembus BBB dan menciptakan di otak konsentrasi yang diperlukan, dan tidak seperti benzodiazepin menyebabkan tidak ada "aktivasi selektif" reseptor GABA, di mana fisiologis dibenarkan pada saat ini, dan aktivasi luas proporsi mereka untuk dosis, mengganti alami mediator Hal ini memberikan gradasi efek psiko-sedatif yang berbeda dari sedasi sampai anestesi; Efek pelindung-stres dimanifestasikan terhadap sedasi dan kurang selektif dibandingkan dengan pemberian benzodiazepin.

Dalam percobaan dan klinik, efek anti-shock dari sodium oxybutyrate lebih baik daripada yang lainnya. Ini memanifestasikan dirinya dengan jelas dalam narkotika yang lebih kecil dan mendekati dosisnya. Dalam dosis ini, obat ini juga memiliki efek antihypoxic yang berbeda karena pembentukan sel-sel redoksiparas karena konversi parsial oxybutyrate menjadi asam suksinat semialdehid. Sifat antihypoxic dari oxybutyrate berkontribusi pada efek anti-shock. Secara umum, efek perlindungan tekanan dari sodium oxybutyrate tidak selektif seperti pada benzodiazepin, dan sifat anti-shock dan antihypoxic berkorelasi lebih banyak dengan umum dan hipnosis.

[4], [5]