Penenang

Penenang adalah kelas obat yang awalnya menggabungkan obat yang dirancang terutama untuk mengobati kegelisahan dan gangguan tidur. Tidak adanya efek antipsikotik dalam jangkauan aktivitas psikofarmakologis, serta kemampuan untuk menyebabkan gangguan ekstrapiramidal, menjadi dasar isolasi mereka dari obat psikotropika lainnya. Menurut struktur kimia, obat penenang terutama ditunjukkan oleh turunan benzodiazepin, gliserol, asam trihidroksibenzoat; turunan azapiron dan sejumlah senyawa kimia lainnya.

Mekanisme kerja turunan benzodiazepin

Mekanisme kerja turunan benzodiazepin diketahui pada tahun 1977, ketika reseptor benzodiazepin ditemukan dan dilokalisasi di SSP, yang berhubungan langsung dengan GABA, salah satu penghambat utama sistem neurotransmiter. Ketika GABA dikombinasikan dengan reseptornya, tubulus ion klorin dibuka dan masuk ke neuron, yang membentuk daya tahan terhadap eksitasi. GABA aktif terutama di bagian otak berikut: neuron interkarder bintang di korteks serebral, jalur aferen striaris globus pallidus dan substantia nigra, sel Purkinje serebelum. Penambat Benzodiazepine memiliki tindakan GABAergik, yaitu. Merangsang produksi neurotransmitter ini dan memfasilitasi transmisi GABA-ergic pada tingkat pra dan postinaptik.

Efek klinis turunan benzodiazepin

Efek klinis turunan benzodiazepin meliputi 6 utama: penenang atau anxiolytic, sedative, central miorelaxing, antikonvulsan atau antikonvulsan, hipnotis atau hipnotis, stabilisasi vegetatif dan 2 fakultatif: timoanaleptik, antiphobia. Tingkat ekspresi berbagai efek dalam spektrum aktivitas psikotropika berbagai derivat benzodiazepin tidak sama, yang membentuk profil individu obat tertentu.

Penggunaan turunan benzodiazepin dianjurkan pada kasus disadaptasi yang disebabkan oleh kegelisahan. Tujuan obat ini tidak dianjurkan dalam kasus di mana tingkat keparahan kecemasan rendah dan tidak melampaui respons normal terhadap situasi yang penuh tekanan. Dalam terapi, kegelisahan situasional dan akut, obat dengan potensi rendah dengan waktu paruh yang lama lebih disukai, yang mengurangi risiko ketergantungan obat dan gejala penarikan diri, khususnya diazepam (tidak lebih dari 30 mg / hari). Durasi kursus ditentukan pada saat terpapar faktor stres yang berkontribusi terhadap perkembangan kecemasan. Dalam pengobatan kecemasan pada penyakit somatik, obat ini digunakan.

Efek turunan benzodiazepin yang paling menonjol dalam terapi serangan panik diamati asalkan tidak disertai reaksi terus-menerus untuk menghindari situasi pada bagian pasien. Onset cepat efek anxiolytic memungkinkan untuk benar-benar menghentikan serangan panik atau mencegahnya dalam kasus mengambil obat segera sebelum kejadian yang signifikan secara situasi. Mengingat tingginya angka kambuh, kebanyakan pasien diberi terapi kombinasi atau penggunaan beberapa obat dengan pergeseran sekuensial selama kursus berlangsung. Meskipun keamanan obat-obatan long acting relatif tinggi, dosis terapeutik mereka mungkin sangat tinggi sehingga akan menyebabkan obat penenang berlebihan. Dengan adanya gejala depresi pada struktur gangguan panik pada terapi kombinasi, antidepresan digunakan, lebih memilih inhibitor selektif dari reuptake serotonin dan norepinephrine.

Dalam terapi gangguan kecemasan umum, yang menurut berbagai data memiliki tingkat komorbiditas yang lebih tinggi dengan gangguan depresi yang lebih besar daripada gangguan kecemasan lainnya, gejala klinis spesifik gejala kecemasan seperti ketegangan otot, hiperaktif sistem saraf otonom dan peningkatan tingkat terjaga. Dalam kebanyakan kasus, dalam patologi ini, turunan benzodiazepin digunakan bersamaan dengan SSRI dan antidepresan dual-acting (inhibitor reuptake selektif serotonin dan noradrenalin). Dan keduanya dengan monoterapi dengan turunan benzodiazepin, dan dengan penggunaan gabungan, khasiat dan keamanan lebih tinggi pada obat berkepanjangan dengan waktu paruh yang lama. Sebaliknya, bila menggunakan obat kuat dengan T1 / 2 pendek (misalnya alprazolam), risiko ketergantungan obat dan kekambuhan kecemasan dalam interval antara resesi meningkat. Dianjurkan untuk menggunakan diazepam 15-30 mg / hari atau obat lain dalam dosis setara. Biasanya, terapi jangka panjang (6 bulan atau lebih) efektif dan aman pada kebanyakan pasien, walaupun dosis obat harus dikurangi, mengendalikan kemungkinan munculnya gejala kecemasan.

Turunan Benzodiazepin dalam terapi fobia sederhana tidak dianggap sebagai obat pilihan dalam semua kasus, kecuali harapan kecemasan, bila memungkinkan menggunakan diazepam (10-30 mg / hari) sebagai penghambat rangsangan fobia. Dasar pengobatan untuk patologi ini, mungkin seharusnya menjadi psikoterapi yang berorientasi pada perilaku.

Dalam pengobatan gangguan obsesif-kompulsif, turunan benzodiazepin kurang efektif dibandingkan SSRI dan serotonin selektif dan inhibitor reuptake norepinephrine yang dikombinasikan dengan psikoterapi.

Kelainan somatoform, berlanjut dengan bentuk disfungsi terisolasi dari organ tertentu, dikenai terapi dengan turunan benzodiazepin hanya jika memperhitungkan pengaruh langsung obat ini pada berbagai komponen vegetatif dan algik dari kondisi patologis. Dan efektivitas turunan benzodiazepin secara signifikan lebih tinggi dengan gejala vegetatif terkemuka dibandingkan dengan gejala algik yang terisolasi.

Meskipun penggunaan klinis secara luas turunan benzodiazepin di negara-negara depresi, aktivitas antidepresan mereka sendiri rendah bahkan dalam kasus di mana kecemasan terwakili dengan jelas dalam gambaran klinis (gangguan kecemasan-depresi). Pada pasien tersebut, turunan benzodiazepin hanya boleh digunakan sebagai terapi bersamaan untuk meningkatkan aktivitas antidepresan. Dengan kata lain, terapi depresi cemas dimulai dengan penggunaan antidepresan dan untuk jangka waktu yang diperlukan untuk pengembangan efek terapeutik mereka, tambahan memberi resep kursus obat penenang yang berlangsung 1-4 minggu. Tempat terpisah dalam terapi gangguan depresi ditopang oleh disoms, tahan terhadap terapi antidepresan. Dalam kasus tersebut, pemberian turunan benzodiazepin jangka panjang (diazepam, phenazepam pada dosis terapeutik rata-rata) ditunjukkan.

Pada fenomena hipertensi dan mania dangkal, penunjukan turunan benzodiazepin mendorong pengurangan gangguan insomnia yang menyertai pengaruh manik, iritabilitas, kemarahan dan sensasi ketidaknyamanan tubuh.

Dalam pengobatan skizofrenia, obat penenang digunakan dalam efek psikotropika yang kompleks sebagai bahan ajuvan yang dirancang untuk menghilangkan kecemasan psikotik dan untuk mengurangi manifestasi akathisia neuroleptik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Farmakokinetik Derivatif Benzodiazepin

Kebanyakan benzodiazepin benar-benar diserap saat dikonsumsi secara oral, dan konsentrasi puncak dalam plasma darah senyawa ini terjadi dalam beberapa jam. Konversi metabolik turunan benzodiazepin terjadi di hati di bawah aksi sitokrom P450 (CUR) ZA4, ZA7 dan CYP 2S19. Sebagian besar obat dalam kelompok ini (alprazolam, diazepam, medazepam, chlordiazepoxide) membentuk metabolit aktif, yang secara signifikan meningkatkan masa paruhnya. Senyawa yang tidak membentuk metabolit aktif (oxazepam, lorazepam) segera mengikat asam glukuronat dan segera dikeluarkan dari tubuh, yang menjelaskan tolerabilitasnya secara signifikan lebih baik dan sedikit risiko interaksi obat. Selama masa paruh, turunan benzodiazepin dibagi menjadi obat kerja lama (T1 / 2 lebih dari 20 jam): chlordiazepoxide, diazepam dan medazepam; tindakan cepat (T1 / 2 kurang dari 5 jam); durasi tindakan rata-rata (T1 / 2 dari 5 sampai 20 jam); lorazepam, bromazepam, oxazepam, dan lain-lain.

Karakterisasi obat penenang turunan benzodiazepin

Gejala	Turunan Benzodiazepin berdurasi pendek	Turunan Benzodiazepin dengan durasi yang panjang
Potensi	Tinggi	Rendah
Frekuensi penerimaan di siang hari	4 kali sehari (setiap 4-6 jam)	2 atau 1 kali sehari
Munculnya kecemasan di sela-sela beban antara resepsi	Sering	Langka
Kumulasi	Minimal atau tidak	Ciri khas kebanyakan obat
Duduk	Hilang atau sedikit diucapkan	Tingkat keparahan sedang sampai sedang
Melanjutkan kondisi alarm	Sangat sering	Jarang
Resiko pembentukan ketergantungan	Tinggi	Kecil
Waktu munculnya tanda penarikan	1-3 hari	4-7 hari
Durasi sindrom penarikan	2-5 hari	8-15 hari
Tingkat keparahan sindrom penarikan	Ekspresif	Tingkat keparahan sedang sampai sedang
Permulaan tindakan paradoks	Sering	Langka
Pembentukan amnesia anterograde	Sangat sering	Jarang
Injeksi intramuskular	Penyerapan cepat	Penyerapan lambat
Resiko komplikasi dengan pemberian intravena	Kecil	Tinggi dengan injeksi jet
Adanya metabolit aktif	Tidak atau minimal	Sejumlah besar

Klasifikasi obat penenang

Kelompok utama obat penenang, dibagi sesuai dengan mekanisme tindakan mereka, diberikan dalam tabel.

Klasifikasi obat penenang oleh mekanisme aksi (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mekanisme kerja	Perwakilan dari
Anxiolitik tradisional
Agonis langsung kompleks reseptor GABA-benzodiazepin	Turunan Benzodiazepin: dengan dominasi tindakan anxiolitik yang sebenarnya (chlordiazepoxide, diazepam, phenazepam, oxazepam, lorazepam, dll.); dengan predominan obat tidur (nitrazepam, flunitrazepam); dengan dominasi tindakan antikonvulsan (clonazepam)
Persiapan mekanisme aksi yang berbeda	Persiapan struktur yang berbeda: mebicar, meprobamate, benactysin, benzoclidine, dll.
Anxiolytics baru
Agonis parsial dari reseptor GABA-benzodiazepin, zat dengan tropisme yang berbeda dengan subunit reseptor benzodiazepin dan reseptor GABA.	Abekarnil, imidazoliridinы (allidem, zollidem) imidazobenzodiazepinы (imidazenil, bretazenil, flumazenil) divalon », gidazepam
Regulator endogen (modulator) kompleks reseptor GABA-benzodiazepin	Fragmen endozapin (khususnya penghambat pengikat DBI-Diazepam, penghambat ikatan diazepam), turunan beta-karbolin (ambocarb, carbacetam), nikotinamida dan analognya

[10], [11],

Anxiolitik dari seri nonbenzodiazepin

Terlepas dari fakta bahwa turunan benzodiazepin menempati posisi keunggulan dalam tingkat studi dan luasnya penggunaan, anxiolitik lainnya juga digunakan dalam praktik medis.

Afobazol (INN: morphoinoethylthioethoxybenzimidazole) adalah obat farmakologis dalam rumah tangga dari kelompok anxiolytics, obat anti kecemasan selektif pertama di dunia dari seri nonbendiazepin. Afobazol kehilangan efek samping turunan benzodiazepin: hypnosediasis, efek miorelaksiruyuschego, gangguan ingatan, dll.

Afobazol memiliki efek anxiolytic dengan komponen pengaktifan yang tidak disertai efek sedimen hipnose (efek sedatif afobazol terdeteksi pada dosis 40-50 kali lebih tinggi dari ED50 untuk tindakan anxiolitik). Obat tersebut tidak memiliki sifat relaksan otot, efek negatif pada indikator memori dan perhatian; Tidak ada ketergantungan obat yang terbentuk dan sindrom penarikan tidak berkembang. Mengurangi atau menghilangkan kecemasan (kecemasan, buruk forebodings, ketakutan, mudah tersinggung), ketegangan (takut, menangis, cemas, ketidakmampuan untuk rileks, insomnia, ketakutan), dan karena itu somatik (otot, sensorik, kardiovaskular, pernafasan, gastrointestinal gejala), vegetatif (mulut kering, berkeringat, pusing) dan kognitif (kesulitan berkonsentrasi, memperlemah ingatan), pelanggaran diamati setelah 5-7 hari pengobatan dengan afobazol. Efek maksimal sampai akhir 4 minggu pengobatan dan tetap pada periode pasca terapi rata-rata 1-2 minggu.

Obat ini diindikasikan untuk digunakan dalam terapi gangguan neurotik. Yang paling tepat adalah penunjukan afobazol kepada orang-orang dengan ciri kepribadian yang sangat asthenic dalam bentuk kecurigaan cemas, ketidakpastian, meningkatnya kerentanan dan kemampuan emosional, kecenderungan reaksi emosional yang penuh tekanan.

Afobazol tidak beracun (LD50 pada tikus 1,1 g dengan ED50 - 0,001 g). Waktu paruh afobazol untuk pemberian oral adalah 0,82 jam, konsentrasi maksimum rata-rata (Cmax) adalah 0,130 ± 0,073 μg / ml, waktu retensi rata-rata obat dalam tubuh (MRT) adalah 1,60 ± 0,86 jam. Afobazol terdistribusi secara intensif melalui organ yang tervaskularisasi dengan baik. Oleskan di dalam setelah makan. Dosis dosis tunggal yang optimal - 10 mg, tunjangan harian - 30 mg, didistribusikan selama 3 dosis di siang hari. Durasi penggunaan obat dalam durasi 2-4 minggu. Bila perlu, dosis obat bisa ditingkatkan hingga 60 mg / hari.

Benzoklidin menghambat aktivitas neuron korteks dan pembentukan retikular batang otak, mengurangi rangsangan pusat vasomotor, meningkatkan sirkulasi serebral. Obat ini digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan, termasuk kondisi cemas-depresi (terutama tidak diucapkan dan berhubungan dengan insufisiensi peredaran cerebral). Selain itu, benzoklidin diresepkan untuk pasien lanjut usia dengan aterosklerosis dengan gangguan serebral, hipertensi arterial, takikardia paroksismal.

Hydroxisin adalah penghambat reseptor M-cholinergic sentral dan reseptor H1. Tindakan penenang dan tindakan anxiolitik yang diekspresikan dikaitkan dengan penghambatan aktivitas beberapa struktur subkortikal dari sistem saraf pusat. Untuk hydroxysin ditandai oleh perkembangan tindakan anxiolitik yang cukup cepat (selama minggu pertama pengobatan), kurangnya efek amnestinal. Tidak seperti benzodiazepin dengan penggunaan hydroxyzine yang berkepanjangan tidak menyebabkan kecanduan dan ketergantungan, tidak ada tanda-tanda penarikan dan penghilangan sindrom.

Benaktizin adalah turunan dari difenilmetana, efek anxiolitik obat ini disebabkan oleh blokade reversibel dari reseptor M-kolinergik sentral. Sehubungan dengan pengaruh yang diucapkan pada struktur kolinoreaktif sentral, benactysin disebut kelompok kolinolitik sentral. Efek pada SSP diwujudkan efek klinis menenangkan, penghambatan efek kejang dan beracun antikolinesterase dan agen cholinomimetic, efek disempurnakan barbiturat dan hipnotik lainnya, analgesik, dan lain-lain. Saat ini, karena kehadiran anxiolytics efektif, serta karena efek samping yang tidak diinginkan terkait dengan tindakan atropinopodobnym (mulut kering, takikardia, mydriasis, dll.), Benaktizin praktis tidak digunakan sebagai anxiolytic.

Perwakilan III generasi anxiolytics -. Buspirone oksimetiletilpiridina suksinat (meksidol), dll anxiolysis mexidol terkait dengan efeknya modulasi pada membran, termasuk kompleks reseptor GABA, dan peningkatan jelas dalam transmisi sinaptik.

Buspirone adalah agonis parsial reseptor serotonin dan memiliki afinitas tinggi untuk reseptor serotonin 5-HT1a. Mekanisme tindakan tidak sepenuhnya dipahami. Diketahui bahwa buspirone mengurangi sintesis dan pelepasan serotonin, aktivitas neuron serotonergik, termasuk di inti dorsal jahitan. Sebagai tambahan, ia secara selektif menghalangi (antagonis) reseptor D2-dopamin pra-dan postsynaptic (afinitas sedang) dan meningkatkan laju eksitasi neuron dopamin di otak tengah. Beberapa data menunjukkan bahwa buspirone memiliki efek pada sistem neurotransmiter lainnya. Efektif dalam pengobatan kondisi kecemasan-depresif campuran, gangguan panik, dan lain-lain. Efek anxiolitik berkembang secara bertahap, memanifestasikan dirinya sendiri setelah 7-14 hari dan mencapai maksimum setelah 4 minggu. Tidak seperti benzodiazepin, buspirone tidak memiliki efek sedatif, efek negatif pada fungsi psikomotor, tidak menyebabkan toleransi, ketergantungan obat dan gejala penarikan, tidak mempotensiasi efek alkohol.

Selain obat-obatan milik kelompok anxiolytics, dalam berbagai derajat, memiliki obat aksi ansiolitik kelompok farmakologi lainnya: beberapa, TNF-blockers (propanolol, okspreno- lol, acebutolol, timolol et al.), Agonis A-adrenergik (clonidine). Sebagai contoh, propranolol efektif dalam pengobatan negara kecemasan yang terkait dengan hyperresponsiveness sistem saraf simpatik dan disertai dengan somatik parah dan gejala otonom, clonidine memiliki kemampuan untuk mengurangi somatovegetativnye manifestasi dari sindrom opiat kecanduan penarikan.

Saat ini, pencarian obat baru secara intensif dengan efek anxiolitik dan pada saat bersamaan lebih aman dan efektif daripada obat-obatan yang ada. Skrining turunan benzodiazepin ditujukan untuk mengidentifikasi obat yang paling selektif bertindak dengan efek anxiolytic paling menonjol dengan minimal efek samping. Pencarian juga dilakukan di antara zat-zat yang mempengaruhi transmisi serotonergik, antagonis asam amino rangsang (glutamat, aspartat), dll.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Efek samping obat penenang

Pada tahap awal terapi, yang paling signifikan adalah efek sedatif, yang dengan sendirinya menghilang dalam beberapa minggu saat aksi anxiolytic berkembang. Juga, bila menggunakan dosis obat standar karena sensitivitas individu, kebingungan, ataksia, agitasi, permuliaan, hipotensi sementara, pusing dan gangguan saluran cerna dapat terjadi.

Disinhibisi mental adalah efek samping yang paling serius dari turunan benzodiazepin, ditandai oleh permusuhan, disforia dan kehilangan kontrol atas tindakan seseorang. Dalam perkembangannya, peran utama alkohol dalam penggunaan bersama dengan turunan benzodiazepin telah terbukti. Kejadian gangguan ini kurang dari 1%.

Pelanggaran fungsi kognitif dicatat pada pasien yang memakai dosis pengobatan minimal turunan benzodiazepin jangka panjang. Kualitas aktivitas visual dan spasial berkurang dan perhatian terganggu. Sebagai aturan, pasien sendiri tidak merasakan hal ini.

Overdosis dengan obat penenang

Kasus kematian dalam overdosis tidak dijelaskan. Bahkan dengan suntikan dosis besar, penyembuhan terjadi dengan cepat dan tanpa konsekuensi serius. Dengan penggunaan gabungan dosis besar dengan obat-obatan yang menekan sistem saraf pusat, kelompok lain, tingkat keparahan keracunan lebih bergantung pada jenis dan jumlah bersamaan dengan konsentrasi turunan benzodiazepin dalam darah.

Saat menunjuk turunan benzodiazepin, perhatian khusus diberikan pada karakteristik kepribadian dan profil perilaku pasien, yang menghindari penyalahgunaan obat-obatan ini.

Karakteristik orang yang menggunakan obat penenang benzodiazelin untuk pengobatan dan penggunaan obat ini untuk tujuan non-medis

Orang yang menggunakan turunan benzodiazepin untuk tujuan terapeutik	Orang yang memakai turunan benzodiazepin dengan tujuan toksikologi
Lebih sering wanita berusia 50 tahun ke atas	Lebih sering pria berusia 20-35 tahun
Turunan Benzodiazepin diberikan sesuai resep dan di bawah pengawasan dokter untuk penyakit tertentu	Terimalah turunan benzodiazepin seperti yang ditentukan oleh dokter atau tanpa resep dokter, namun tidak untuk penyakit tertentu, namun secara independen meresepkan obat untuk tujuan stimulasi buatan.
Biasanya hanya menerima e diresepkan dosis diterima hanya benzodiazepine derivatif	Melebihi dosis yang dianjurkan Biasanya, beberapa obat disalahgunakan, sementara turunan benzodiazepin dikonsumsi bersamaan dengan alkohol, obat-obatan narkotika, dll.
Toleransi biasanya tidak terbentuk	Biasanya, toleransi terbentuk dengan cepat, dan pasien cenderung meningkatkan dosis untuk mendapatkan efek yang diinginkan
Dibebani benzodiazepin menenangkan jarang mengambil diazepam dengan dosis lebih besar dari 40 mg / hari (atau obat lain dan dosis ekvialentnye) Risiko penarikan menyatakan diabaikan persiapan Pendaftaran tidak menyebabkan masalah fisik atau sosial yang signifikan tidak mencari resep ilegal oleh	Berusahalah untuk mempotensiasi efek sedatif turunan benzodiazepin Seringkali mengambil diazepam dengan dosis 80-120 mg / hari atau lebih Seringkali ada sindrom penarikan yang diucapkan Penggunaan obat menyebabkan masalah kesehatan dan di lingkungan sosial Seringkali mendapatkan obat dan resep untuk mereka secara tidak sah.

Sindrom penarikan

Semua turunan benzodiazepin mungkin, sampai tingkat yang bervariasi, menyebabkan gejala penarikan. Kondisi patologis ini, pada suatu aturan, terjadi dalam bentuk berbagai gangguan pada saluran pencernaan, hiperhidrosis, tremor, kejang, takikardia, kantuk, pusing, sefalgia, hiperasia, mudah tersinggung.

Dalam sejumlah kasus, dengan penghapusan terapi yang tajam, munculnya gejala parah seperti depresi yang diucapkan dan berkepanjangan, kondisi psikotik akut, halusinasi, opisthotonus. Koreoathetosis, myoclonus. Keadaan mengigau dengan inklusi katatonik, dll.

Sindrom penarikan jarang terjadi jika terapi dengan turunan benzodiazepin tidak melebihi 3-4 minggu. Untuk fenomena pembatalan termasuk gejala interdosis yang disebut, atau gejala terobosan - kembalinya gejala antara turunan benzodiazepin (yang diadaptasi dari American Psychiatric Association, 1990). Saat menghentikan pengobatan dengan turunan benzodiazepin, penting untuk mengikuti panduan dasar berikut ini.

• Kembangkan pola penggunaan obat terapeutik yang jelas agar tidak menyalahgunakannya.
• Pertimbangkan dengan benar rasio manfaat dan kemungkinan poin pengobatan negatif.
• Secara bertahap kurangi dosisnya, hati-hati pantau kemunculan gejala penarikan yang mungkin.
• Selesaikan masalah pengobatan alternatif (psikoterapi, terapi perilaku atau penggunaan narkoba).
• Hal ini diperlukan untuk menjaga semangat kerja sama dengan pasien agar bisa memperkuat kepatuhan.

Rekomendasi umum untuk mengurangi dosis harian turunan benzodiazepin untuk menyingkirkan kemunculan sindrom penarikan adalah kemungkinan pengurangan 50% asupan pasien yang cukup cepat; Namun, penurunan selanjutnya harus dilakukan lebih lambat (dengan 10-20% dosis baru setiap 4-5 hari).