Penyakit Parkinson: penyebab dan patogenesis

Penyebab Penyakit Parkinson

Perkembangan parkinsonisme juga dapat dikaitkan dengan paparan toksin tertentu, seperti mangan, karbon monoksida, dan MTPF.

Mangan . Sindrom Parkinson pada hewan percobaan dan penambang dapat terjadi di bawah pengaruh konsentrasi mangan yang tinggi. Dasar patomorfologi parkinsonisme mangan adalah hilangnya neuron bola pucat dan zat hitam, yang mungkin akibat tindakan toksik langsung logam.

Karbon monoksida (karbon monoksida). Parkinsonisme dapat disebabkan oleh paparan konsentrasi karbon monoksida yang tinggi. Varian parkinsonisme toksik ini biasanya tidak bereaksi terhadap persiapan levodopa, yang memungkinkan untuk membedakannya dari penyakit Parkinson. Inti sindrom ini terletak pada kematian neuron striatum dan bola pucat.

MPTP Beberapa pecandu narkoba yang menyuntikkan intravena meperidin secara intravena dengan campuran MPTF mengembangkan sindrom Parkinson. Kemudian direproduksi di laboratorium hewan dengan diperkenalkannya satu MPTP. Dipercaya bahwa MPTP diubah oleh MAO tipe B menjadi metabolit aktif, MPF +, yang terakumulasi dalam akhiran dopaminergik dengan bantuan sistem transportasi afinitas dopamin yang tinggi. Pada neuron dopaminergik, MPF + disimpan, dikaitkan dengan neuromelanin. Perlahan melepaskannya, ia menghambat kompleks mitokondria I dari rantai transpor elektron, berkontribusi terhadap pembentukan radikal bebas yang berlebihan, beracun bagi neuron. Meskipun MPF + mampu menghambat kompleks I di sel lain, namun MPF + dapat dilepaskan lebih cepat daripada neuron dopaminergik.

PET pada beberapa individu tanpa gejala yang menyuntikkan MPTF, mengungkapkan penurunan jumlah akhir dopaminergik. Beberapa dari orang-orang ini kemudian mengembangkan gejala Parkinson. Ini sekali lagi menegaskan asumsi bahwa hilangnya neuron terkait usia dapat berkontribusi pada perkembangan penyakit ini.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenesis Penyakit Parkinson

Dasar patomorfologi penyakit Parkinson adalah penurunan jumlah neuron penghasil dopamin dari zat hitam dan, pada tingkat yang lebih rendah, ban ventral. Sebelum neuron ini mati, inklusi sitoplasma eosinofilik, yang disebut tubuh Levi, terbentuk di dalamnya. Hilangnya lebih dari 80% dari neuron dopaminergik berpigmen dari substansia nigra menyebabkan penurunan yang signifikan dalam jumlah terminal dopaminergik presynaptic dan sesuai zona reuptake dopamin dan mengurangi aktivitas hidroksilase tirosin, dan pengurangan dopamin di shell. Untuk tingkat yang lebih rendah dirampas dopaminergik persarafan dari inti berekor, nucleus accumbens, korteks frontal, yang diperoleh terutama dari persarafan tegmental ventral. Tingkat metabolit dopamine seperti gomovanilnaya asam digidroksifenilatsetat atau dikurangi pada tingkat lebih rendah daripada tingkat dopamin, yang menunjukkan gain dari kenaikan sirkuit dalam aktivitas dopamin dan dopaminergik ujung yang tersisa. Penelitian postmortem telah menunjukkan bahwa jumlah reseptor dopamin D1 dan D2 pada pasien yang tidak diobati dengan penyakit Parkinson meningkat. Namun, pada pasien yang menjalani perawatan, perubahan tersebut tidak terdeteksi karena rangsangan obat berkepanjangan dari reseptor ini, atau karena perubahan sekunder pada neuron striatal postsynaptic.

Karena penurunan pelepasan dopamin, reseptor B2 yang dimediasi mediator penghambatan striatum, yang menyebabkan hiperaktif jalur tidak langsung. Pada saat bersamaan, stimulasi striatum yang dimediasi oleh reseptor D1 melemah, yang menyebabkan penurunan aktivitas jalur langsung. Menurut model ini, pada pasien dengan penyakit Parkinson mengalami kesulitan dengan melakukan tugas-tugas yang berhubungan dengan pelaksanaan gerakan berturut-turut, - jalan langsung karena fungsi pengurangan dan pengereman berlebihan gerakan terkait, mengarah ke oligokinezii dan bradikinesia, - karena meningkatnya aktivitas jalan tidak langsung.

Dengan penyakit Parkinson, jumlah neuron noradrenergik di titik biru menurun, dan kemudian ujung noradrenergik di bagian anterior otak. Hewan dengan parkinson eksperimental menunjukkan peningkatan sirkulasi asetilkolin di otak, namun perubahan ini tidak dikonfirmasi dalam studi pasien Parkinsonisme. Pada pasien dengan antagonis penyakit Parkinson dari reseptor kolinergik muskarinik (cholinolytics) mengurangi keparahan gejala, terutama tremor.

Pada hewan laboratorium yang tidak diobati dengan parkinson eksperimental, terjadi penurunan jumlah reseptor GABA di segmen terluar bola pucat dan peningkatan segmen dalam bola pucat dan zat hitam. Data ini sesuai dengan asumsi hiperaktivitas jalur tidak langsung dan hipoaktivitas jalur langsung pada penyakit Parkinson. Agonis GABA-reseptor dapat memiliki efek menguntungkan pada penyakit Parkinson, yang melemahkan stres akibat peningkatan gejala. Sebuah studi tentang otak pada pasien dengan penyakit Parkinson mencatat penurunan konsentrasi serotonin, namun tidak ada bukti konklusif mengenai penurunan jumlah neuron di nukleus jahitan. Pada pasien dengan penyakit Parkinson, menderita depresi, spidol serotonergik pada cairan serebrospinal lebih rendah pada spidol serotonergik daripada pada pasien tanpa depresi. Oleh karena itu, antidepresan yang mempengaruhi sistem serotonergik sering digunakan untuk mengobati gangguan afektif pada penyakit Parkinson.

Konsentrasi enkephalin dan dinorphine yang tinggi ditemukan di striatum. Yang pertama terutama terkonsentrasi pada neuron proyeksi GABA-ergik dari jalur tidak langsung, neuron GABA-ergonom kedua dari jalur langsung. Meskipun konsentrasi reseptor opioid dan cannabinoid yang tinggi terdeteksi di lingkungan pucat dan zat hitam, studi tentang khasiat opioid dan cannabinoid pada parkinsonisme praktis tidak dilakukan.

Meskipun glutamat, zat P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin juga dapat dilibatkan dalam patogenesis penyakit Parkinson, saat ini tidak ada alat yang mempengaruhi secara selektif sistem ini. Dari sudut pandang teoritis, penghambatan transmisi glugamatergic di jalur kortikostrium atau subthalamopallidar bisa efektif pada penyakit Parkinson. Namun, pada saat ini, studi klinis sedang dilakukan untuk menguji hipotesis ini.

Sensitivitas selektif Kematian neuron dopaminergik pada penyakit Parkinson dapat dikaitkan dengan beberapa faktor. Pertama, dengan penurunan usia terkait jumlah sel dopaminergik. Baik studi pathomorfologi postmortem dan data tomografi emisi positron menunjukkan bahwa penurunan alami neuron dopaminergik dan akhirannya terjadi pada orang dengan usia. Fenomena ini, dikombinasikan dengan efek faktor genetik dan eksternal, dapat menjelaskan peningkatan kejadian penyakit Parkinson seiring bertambahnya usia. Ada kemungkinan beberapa orang memiliki jumlah neuron dopaminergik yang lebih rendah sejak lahir. Dengan demikian, dapat diasumsikan bahwa bahkan sebagai akibat penuaan normal, jumlah neuron akan turun di bawah nilai ambang batas, yang menyebabkan perkembangan gejala. Yang lain memiliki faktor genetik yang mempercepat kematian neuron terkait usia. Perlu dicatat bahwa pada pasien yang mengalami efek beberapa racun atau agen infeksius yang mengurangi jumlah neuron dopaminergik di tahun-tahun muda mereka, gejalanya dapat meningkat seiring bertambahnya usia, mungkin sebagai akibat dari "superposisi" proses kematian neuron yang terkait dengan usia.

Hanya pada sejumlah kecil pasien dengan penyakit Parkinson adalah jenis penyakit keluarga, sementara cacat genetik dapat diwarisi oleh tipe dominan autosomal atau ditransmisikan dengan genom mitokondria dari ibu. Di beberapa keluarga dengan autosomal dominan jenis pewarisan parkinsonisme, mutasi gen alpha-sinuclein terdeteksi. Selanjutnya, ditemukan bahwa alpha-sinuclein adalah komponen utama tubuh Levy. Dalam hal ini, disarankan agar akumulasi dan agregasi patologis alpha-synuclein dapat menjadi faktor kunci yang menyebabkan kematian sel melalui stimulasi mekanisme bunuh diri sel terprogram (apoptosis). Dalam kasus ini, akumulasi alfa-synuclein dapat dikaitkan dengan perubahan yang ditentukan secara genetis dalam strukturnya, perubahan patologis posttranslasional dalam konformasinya, atau pelanggaran terhadap fungsi sistem yang mencegah akumulasi protein di dalam sel dan memastikan degradasi metaboliknya. Sebagian besar pasien dengan penyakit Parkinson didiagnosis dengan disfungsi mitokondria, yang dapat berkontribusi pada peningkatan pembentukan radikal bebas, yang merupakan hasil sampingan dari metabolisme energi yang tidak efisien. Dalam zat hitam, konsentrasi tinggi zat antioksidan ("pembersih" radikal bebas), seperti glutathione dan katalase, biasanya ditemukan, namun pada penyakit Parkinson, kandungannya di otak berkurang secara signifikan. Ada kemungkinan ketidakseimbangan dalam pembentukan dan netralisasi radikal bebas memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit ini.

Faktor eksogen. Pandemi influenza yang meletus setelah Perang Dunia I disertai oleh kasus ensefalitis Enconomo yang jarang terjadi. Pasien ini mengalami sindroma Parkinsonian akut, yang sering disertai manifestasi tambahan, seperti krisis oculogic. Pada pasien lain, manifestasi serupa berkembang beberapa bulan atau tahun setelah fase akut penyakit ini. Dalam studi patomorfologi otak pada pasien parkinsonisme postensfalitik, glomeruli neurofibriller terdeteksi pada zat hitam, dan bukan tubuh Levy, karakteristik penyakit Parkinson. Dipercaya bahwa agen penyebab penyakit ini adalah virus yang bisa menembus ke neuron zat hitam dan menyebabkan kerusakannya, menyebabkan sindrom Parkinson segera atau tertunda. Virus ini menjadi penyebab sejumlah besar kasus parkinson sejak tahun 1930an. Kemudian, kasus parkinsonisme yang disebabkan oleh ensefalitis etiologi lain telah dijelaskan.