Penyakit Parkinson: pengobatan

Penyakit Parkinson dapat diobati dengan mengganti atau mengganti defisiensi dopamin di otak. Pada tahap awal dengan asupan agonis reseptor dopamin reguler atau prekursor lopodopa dopamin (L-DOPA), penghilangan gejala secara keseluruhan dapat dilakukan dengan sempurna.

[1], [2], [3], [4], [5]

Pengobatan simtomatik terhadap penyakit Parkinson

Saat ini, untuk pengobatan penyakit Parkinson, kedua sediaan levodopa standar dan obat pelepasan berkelanjutan digunakan, berbeda dalam tingkat pembubaran di perut. Membuka katup gatekeeper membuka jalan bagi obat untuk memasuki usus halus, di mana penyerapannya terjadi. Penyerapan levodopa ke dalam darah menyediakan sistem transportasi khusus untuk asam amino netral dan aromatik. Dalam hal ini, makanan kaya protein, bisa menyulitkan levodopa menyerap dari usus. Hambatan darah-otak levodopa juga diatasi dengan sistem transportasi khusus. Dengan demikian, asam amino netral tidak hanya di usus halus, tapi juga dalam darah memperlambat akumulasi levodopa di otak.

Pada tahap awal penyakit Parkinson, respons terapeutik terhadap levodopa sedikit bergantung pada tingkat asupan levodopa di otak, karena dopamin, terbentuk dari levodopa yang sebelumnya diterima, terakumulasi pada akhir dopaminergik yang masih hidup dan dilepaskan sesuai kebutuhan. Pada tahap selanjutnya, pasien mengalami fluktuasi (fluktuasi), dengan awitan dosis kondisi pasien membaik, dan pada akhir aksinya, gejala meningkat lagi (fenomena "penipisan akhir dosis"). Perubahan efek levodopa pada tahap akhir tampaknya terkait dengan hilangnya progresif akhir dopaminergik presinaptik. Pada tahap awal penyakit Parkinson, sisa akhir dopaminergik mungkin cukup untuk mengumpulkan jumlah dopamin yang dibutuhkan dan mengisolasinya sesuai dengan kebutuhan neuron. Seiring perkembangan penyakit ini, akhiran dopaminergik menjadi terlalu kecil, dan mereka tidak mampu memenuhi akumulasi dopamin. Oleh karena itu, efek klinis hanya mencerminkan tindakan segera levodopa. Fenomena "penipisan akhir dosis" ditandai dengan penurunan durasi efek dosis tunggal, akibat pengaruh dosis sebelumnya tidak dipertahankan sampai dosis berikutnya dimulai. Seiring berjalannya waktu, transisi dari keadaan yang relatif makmur ke keadaan imobilitas semakin mendadak dan mendadak (fenomena "on-off"). Seiring perkembangan penyakit ini, tingkat dopamin sinaptik semakin bergantung pada tingkat levodopa sesaat di otak, dan karenanya terjadi fluktuasi kadar levodopa dan asam amino dalam darah. Jadi, kemunduran negara ("shutdown") terjadi dengan latar belakang konsentrasi obat yang tidak mencukupi dalam darah, dan perbaikan ("inklusi") - dengan latar belakang tingkat obat yang memadai atau berlebihan dalam darah. Akibatnya, fluktuasi menjadi lebih terasa. Perkembangan diskinesias menunjukkan overdosis levodopa yang relatif, yang dapat terjadi karena sejumlah kecil akhiran yang bertahan tidak dapat mengatasi tugas membuang kelebihan dopamin dari celah sinapsis. Peran tertentu juga dapat meningkatkan sensitivitas reseptor postsynaptic terhadap dopamin dan perubahan keadaan fungsional neuron sternatal postsynaptic.

Pengobatan dengan levodopa meningkatkan bioavailabilitas dopamin di otak. Karena dopamin dimetabolisme oleh MAO, maka dapat disertai peningkatan pembentukan radikal bebas. Beberapa menyarankan bahwa radikal bebas dapat mempercepat perkembangan penyakit ini, namun tidak ada konfirmasi klinis dari fenomena ini. Sejumlah spesialis percaya bahwa waktu pengangkatan levodopa harus ditunda semaksimal mungkin untuk meminimalkan dampak merusak radikal bebas yang mungkin terjadi. Sementara yang lain merekomendasikan, sebaliknya, untuk menyuntikkan levodopa secepat mungkin untuk mengurangi kecacatan dan kematian. Saat ini, percobaan terkontrol prospektif sedang dilakukan untuk mengatasi masalah ini.

Dopamin D1 dan D2 reseptor memainkan peran kunci dalam penyakit Parkinson. Mencapai efek antiparkinson yang optimal, tampaknya, membutuhkan stimulasi simultan dari kedua jenis reseptor. Namun, sebagian besar agonis reseptor dopamin yang saat ini digunakan - bromokriptin, pergolida, ropinirol, pramipexol - terutama terjadi pada reseptor D1. Meskipun semua obat ini bisa efektif sebagai monoterapi pada tahap awal penyakit Parkinson, menurut beberapa sumber, beberapa stimulasi reseptor D1 juga diperlukan untuk mencapai efek maksimal.

Sementara agonis dopamin D-reseptor meningkatkan diskinesia dalam kasus di mana mereka telah dikembangkan di bawah pengaruh levodopa, pada pasien yang hanya mengambil agonis dopamin, diskinesia belum dilaporkan pada pengembangan atau fenomena "on-off". Apakah stimulasi reseptor D1 diperlukan untuk perkembangan diskinesias yang masih belum jelas. Ada kemungkinan bahwa pada pasien yang mentoleransi monoterapi dengan agonis reseptor D2, penyakit ini belum sampai pada tahap di mana diskinesias berkembang. Pada saat yang sama, studi prospektif terkontrol yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa memulai pengobatan dengan agonis reseptor dopamin, dan kemudian melampirkan jika perlu obat levodopa, dapat menunda timbulnya fluktuasi dan diskinesia.

Kadang pasien kehilangan reaksinya terhadap levodopa. Mekanisme pengembangan resistensi terhadap levodopa tetap tidak jelas, karena levodopa dapat dikonversi menjadi dopamin dan akhiran dopaminergik di luar. Lebih sering, pengobatan terbatas pada efek samping levodopa yang serius.

Obat yang meningkatkan pelepasan dopamin, menghambat re-taketake atau metabolismenya, juga bisa bermanfaat pada penyakit Parkinson. Dalam beberapa kasus, bahkan amfetamin digunakan. Sebagai terapi bantu, antidepresan trisiklik bermanfaat. Inhibitor monoamine oxidase B dan catechol-O-methyltransferase digunakan untuk meningkatkan atau memperpanjang aksi levodopa, terutama pada tahap akhir pada pasien dengan fluktuasi.

Paparan terhadap sistem neurotransmitter lain (sangat bagus-moderat) dapat juga memiliki efek pada penyakit Parkinson. Selama bertahun-tahun antagonis reseptor kolinergik muskarinik telah menjadi pengobatan utama Parkinsonisme, dan obat-obatan seperti triethoxyphenidyl dan benzotropin telah menjadi obat antiparkinsonian yang paling umum digunakan. Penggunaan obat ini biasanya terbatas pada efek sampingnya (kebingungan, mulut kering, retensi urin), yang biasanya terjadi pada orang tua.

Peningkatan transmisi GABA-ergik dengan benzodiazepin dapat bermanfaat pada pasien yang mengalami serangan panik dengan latar belakang "penipisan akhir dosis" atau "shutdown". Saat ini, pendekatan lain sedang dikembangkan, berdasarkan penggunaan antagonis reseptor glutamat. Karena glutamat adalah neurotransmitter dalam cara kortikostria, kortikosubial, subthalomophugal, antagonis reseptor glutamat dapat mengurangi gejala parkinson tertentu dengan melemahkan hiperaktifitas lingkaran ini. Dari obat yang digunakan saat ini, kemampuan untuk memblokir reseptor NMDA dimiliki oleh amantadine. Meskipun pada awalnya efektif, efektivitasnya terbatas, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian baru-baru ini, ia mampu mengurangi keparahan diskinesia pada pasien pada tahap akhir penyakit Parkinson.

Pengobatan pencegahan penyakit Parkinson

Terapi pencegahan (neuroprotektif) bertujuan untuk menghentikan atau memperlambat kematian neuron dopaminergik lebih lanjut dan akhirannya pada pasien dengan penyakit Parkinson yang klinis atau tahap praklinisnya. Beberapa pendekatan klinis telah dikembangkan secara eksperimental. Salah satu dari mereka mempertimbangkan blokade MAO, karena diduga enzim ini mampu mengubah senyawa eksogen menjadi metabolit toksik. Pendekatan lain ditujukan untuk mengurangi kandungan radikal bebas di otak, pendekatan ketiga adalah membatasi potensi excitotoxicity yang diinduksi glutamat dengan menghalangi reseptor NMDA. Tes selegilin, penghambat MAO selektif tipe B, dan alpha-tocopherol, agen antioksidan yang mendetoksifikasi radikal bebas, belum mengkonfirmasi kemampuan mereka untuk memperlambat perkembangan penyakit ini. Saat ini, obat antioksidan lainnya sedang diuji, karena vitamin E tidak menembus otak cukup baik.

Memperlambat hilangnya terminal dopaminergik dengan bantuan terapi pencegahan akan memungkinkan perpanjangan waktu yang cukup lama dimana pasien merespons dengan baik terhadap terapi simtomatik. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan menggunakan metode pencitraan otak fungsional (PET, SPECT) menunjukkan bahwa pada pasien yang menerima agonis reseptor dopamin (seperti ropinirol, atau pramipexole), laju kehilangan terminal dopaminergik penanda di striatum lebih rendah dibandingkan selama terapi dengan levodopa, namun penelitian tambahan diperlukan untuk konfirmasikan kesimpulan ini dan tentukan signifikansi klinisnya.