Bagaimana leukemia myeloblastic akut dirawat?

Strategi umum pengobatan leukemia myelogenous akut

Dalam hematologi modern, terapi leukemia, termasuk terapi myeloblastik akut, harus dilakukan di rumah sakit khusus sesuai dengan program yang ketat. Program (protokol) mencakup daftar yang diperlukan untuk studi diagnostik dan jadwal yang kaku untuk tindakan mereka. Setelah selesainya tahap diagnostik, pasien menerima perawatan yang ditentukan oleh protokol ini, dengan ketat memperhatikan waktu dan urutan unsur terapi. Saat ini, ada beberapa kelompok penelitian terkemuka di dunia yang menganalisis diagnosis dan pengobatan leukemia myelogenous akut pada anak-anak dalam penelitian multisenter. Ini adalah kelompok penelitian Amerika Serikat CCG (Kelompok Kanker Anak-Anak) dan POG (Pediatric Oncology Group), kelompok MRC (Medical Research Council) Inggris, kelompok Jerman BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), CCLG Jepang (Children's Cancer and Leukemia Study Group) LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), AIEOP Italia (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric), dll. Hasil penelitian mereka adalah sumber utama pengetahuan modern tentang diagnosis, prognosis dan pengobatan leukemia myelogenous akut pada anak-anak.

Tujuan utama pengobatan ini adalah pemberantasan kloning leukemia dengan restorasi hematopoiesis normal.

Tahap pertama adalah induksi remisi. Untuk prediksi, penilaian kepekaan terhadap terapi setelah kursus induksi penting. Evaluasi akhir, menurut kebanyakan protokol, dilakukan setelah dua kursus pengobatan.

Terapi postremisi harus terdiri dari setidaknya tiga blok. Kemoterapi atau kemoterapi hanya bisa dilakukan dengan transplantasi sel induk hematopoietik autologous atau allogeneic. Beberapa rejimen terapeutik termasuk terapi pemeliharaan. Unsur penting adalah pencegahan dan pengobatan lesi SSP dengan pemberian obat sitotoksik secara intratekal, terapi dosis tinggi sistemik, dan terkadang iradiasi kranial. Obat utama untuk terapi intratekal dengan leukemia myeloblastik akut adalah sitosin arabinosida, dalam beberapa protokol, prednisolon dan metotreksat juga digunakan.

Terapi modern dengan leukemia myelogenous akut harus dibedakan, mis. Berbeda dalam intensitas (dan karena itu juga dalam toksisitas), tergantung pada kelompok risiko. Selain itu, pengobatan harus sespesifik mungkin.

Terapi Induksi

Terapi sitotoksik leukemia mieloblastik akut menyebabkan transien, namun myelosupresi berat dengan risiko tinggi infeksi dan komplikasi hemoragik. Spektrum obat sitotoksik yang efektif melawan leukemia myeloblastic akut agak kecil. Obat-obatan dasar adalah sitosin-arabinosida, anthracyclines (daunorubisin, mitokantrone, idarubikin), etoposida, thioguanin.

Secara klasik, induksi remisi leukemia myeloblastic akut diberikan melalui kursus tujuh hari. Selama 7 hari, pasien menerima sitosin-arabinosida dengan dosis 100-200 mg / (m ² xut), yang selama tiga hari dikombinasikan dengan daunorubisin dengan dosis 45-60 mg / (m ² xut). Sebagian besar protokol didasarkan pada skema "7 + 3" klasik ini, yang dapat ditambahkan thioguanine, etoposida atau obat lain. Dalam penerapan rejimen terapeutik tersebut, remisi dicapai pada 90% pasien.

Pada tahun 1989-1993, kelompok CCG melakukan penelitian terhadap 589 anak-anak dengan leukemia myeloblastic akut. Studi ini menunjukkan keuntungan induksi dalam mode timing intensif. Inti dari rezim ini adalah bahwa pasien menerima terapi induksi yang terdiri dari dua kursus 4 hari yang identik dengan selang waktu 6 hari. Setiap perawatan meliputi cytosine-arabinoside, daunorubicin, etoposide dan thioguanine. Kebutuhan untuk mengulangi jalannya pengobatan secara ketat melalui interval tetap, terlepas dari hemopoiesis, adalah karena fakta bahwa sel leukemia yang berada di jalur pertama di luar fase mitosis akan masuk pada saat kursus kedua dan akan bersifat sitotoksik terhadap obat kemoterapi. Keuntungan waktu intensif dalam peningkatan signifikan pada EFSc adalah 27% pada pasien yang mendapat terapi yang sama dalam rejimen standar, sampai 42%. Saat ini, kelompok CCG telah menerbitkan data tentang studi percontohan induksi waktu intensif dengan menggunakan idarubikin, yang menunjukkan manfaat obat ini dalam induksi pada anak-anak.

Kelompok MRC AML-9 studi (1986) menunjukkan manfaat dari pengobatan induksi berkepanjangan (5-hari induksi dengan daunorubisin dan sitosin thioguanine arabinoside dibandingkan dengan 10 hari). Meskipun angka kematiannya lebih tinggi dari toksisitas (21 banding 16%), tingkat pencapaian remisi lebih tinggi pada kelompok terapi berkepanjangan. Studi selanjutnya dari kelompok ini - AML-10 - termasuk 341 anak. Terapi induksi pada AML-10 didasarkan pada dosis standar sitosin-arabinosida dan daunorubisin yang dilengkapi dengan preparat trefoil - etoposida atau thioguanin, tergantung pada kelompok pengacakan. Induksi di AML-12 (dalam penelitian ini termasuk 529 anak-anak) terdiri dari ADE sirkuit (sitosin arabinoside, daunorubisin + + etoposid) di pengacakan kelompok lain - skema AME (+ sitosin arabinoside, mitoxantrone, etoposid +). Remisi pada kedua penelitian ini adalah 92%, induksi kematian dan leukemia mieloblastik akut - masing-masing 4%. Tingkat remisi di kedua cabang protokol AML-12 (ADE dan AME) hampir sama - 90 dan 92%. Pada awal 1990an, DFS pada leukemia myelogenous akut meningkat dari 30 menjadi 50%; Sejak 1995 (protokol AML-12) nilai indikator ini adalah 66%.

Induksi menurut protokol kelompok penelitian LAME terdiri dari dosis standar cytosine arabinoside dan mitoxantrone (dosis total 60 mg / m ² ), remisi dicapai pada 90% pasien.

Di Rusia, protokol yang paling terkenal adalah kelompok BFM. Sampai tahun 1993, terapi induksi terdiri dari kursus ADE (cytosine-arabinoside + daunorubicin + etoposide). Menurut protokol AML-BFM-93 (penelitian ini mencakup 471 anak), terapi induksi dalam satu kelompok pengacakan sebelumnya adalah ADE, pada kelompok lain terdiri dari sitosin-arabinosida, etoposida dan idarubikin. Tingkat pencapaian remisi di antara semua pasien adalah 82,2%. Hal ini menunjukkan bahwa pemberian idarubikin secara signifikan meningkatkan pengurangan ledakan pada pasien pada hari ke 15 dari onset terapi induksi, namun hal ini tidak mempengaruhi remisi dan tingkat remisi remisi dan DFS, yang pada kelompok ini serupa.

Terapi pasca-induksi

Sebagian besar protokol kualitas terapi pasca perawatan melibatkan dua atau lebih rangkaian sitostatika. Sebagai aturan, setidaknya satu program polikemoterapi didasarkan pada dosis tinggi sitosin-arabinosida (1-3 g / m ² per satu administrasi tunggal). Obat tambahan adalah etoposida dan / atau anthracyclines (idarubicin atau mitoxantrone).

Protokol yang paling berhasil adalah tiga blok kemoterapi postreissive, beberapa di antaranya dilakukan dalam waktu intensif dan / atau menggunakan sitosin-arabinosid dosis tinggi.

Transplantasi Sel Batang Hematopoietik

Terapi modern untuk leukemia mieloblastik akut menyediakan transplantasi sel induk hematopoietik (TSCC) untuk kategori pasien tertentu. Ada dua jenis transplantasi yang berbeda secara mendasar - allogeneic dan autologous.

Transplantasi alogenik sel punca hematopoietik adalah metode terapi antidukemia yang efektif namun sangat toksik. Efek antilukemia allo-TTSK diberikan melalui pengkondisian dengan kemoterapi ablatif dan efek imunologis dari "graft versus leukemia" - sisi sebaliknya dari sindrom "graft versus host". Sejak tahun 1990, telah terjadi peningkatan hasil terapi pada anak-anak yang mendapat induksi remisi standar berdasarkan penggunaan sitosin-arabinosid dan anthracyclines, mengkonsolidasikan terapi dan, dengan adanya donor HLA-identik yang serupa, TSCA allogeneik. Transplantasi alogenik sel punca hematopoietik adalah metode yang paling efektif untuk mencegah kambuh, namun pada remisi pertama leukemia mieloblastik akut, hanya diindikasikan pada pasien dengan risiko tinggi.

Dibandingkan dengan allogeneic, peran transplantasi autologous dalam pencegahan kambuh tidak begitu jelas.

Terapi leukemia promyelocytic akut

Opsi M, menurut EAB - sejenis leukemia myelogenous tipe akut. Ini terdaftar di semua wilayah di dunia, namun dalam beberapa hal ini berlaku secara signifikan. Di antara semua kasus leukemia myelogenous akut di Amerika Serikat dan Eropa, 10-15% leukemia promyelocytic akut terjadi, sementara di China kira-kira sepertiga, dan di antara populasi Amerika Latin - hingga 46%. Hubungan utama patogenesis dan tanda diagnostik leukemia promyelocytic akut adalah translokasi t (15; 17) (q22; ql2) dengan pembentukan gen PML-RARa chimeric. Dalam gambaran klinis, koagulopati memimpin (kemungkinan yang sama dengan DIC dan hiperfibrinolisis), yang dapat diperparah dengan kemoterapi, membentuk tingkat kematian yang tinggi dari sindrom hemoragik pada awal pengobatan (20%). Faktor-faktor yang merugikan prognosis adalah leukositosis awal (jumlah leukosit melebihi 10x10 ⁹ / l) dan ekspresi CD56 pada promyelosit leukemia.

Selama 20 tahun terakhir, prognosis untuk pasien dengan leukemia promyelocytic akut telah berubah dari "fatal dalam probabilitas tinggi" menjadi "pemulihan dalam probabilitas tinggi." Kontribusi terbesar terhadap perubahan ini dilakukan dengan pengenalan terapi all-trans retinoic acid (ATRA). ATRA adalah agen diferensiasi pathognomonik yang menekan transkripsi PML-RARa, menghentikan jalur leukemogenesis dan memulai pematangan promyelosit toksik ke granulosit secara in vivo dan in vitro. Penggunaan induksi ATRA memungkinkan mencapai remisi pada 80-90% pasien dengan de novo acute promyelocytic leukemia. ATRA menetralisir manifestasi koagulopati dan tidak menyebabkan aplasia hematopoiesis, yang mengurangi kemungkinan pendarahan dan sepsis pada periode awal pengobatan. Dosis standar ATRA adalah 45 mg / (m ² xut). Kemungkinan mengurangi dosis obat tanpa mengubah khasiatnya ditunjukkan.

Bagi kebanyakan pasien untuk mencapai remisi, cukup untuk menggunakan ATRA sebagai monoterapi, namun tanpa terapi tambahan, penyakit ini hampir selalu terjadi berulang pada paruh pertama tahun ini. Strategi terbaik adalah menggabungkan ATRA dengan kemoterapi induksi. Induksi menggunakan semua asam transretinat dalam kombinasi dengan anthracyclines, beberapa kursus berdasarkan konsolidasi anthracycline dan terapi dosis rendah dengan atau tanpa ATRA menyediakan EFS 75-85% selama 5 tahun pada orang dewasa. Penggunaan induksi ATRA bersamaan dengan kemoterapi memberikan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih tinggi daripada penggunaan obat yang konsisten. Penggunaan terapi pemeliharaan juga mengurangi kemungkinan kambuh, dan peningkatan dosis anthracyclines dalam terapi induksi dan ATRA dalam konsolidasi dapat memperbaiki hasil pengobatan pada pasien yang berisiko.

Hasil penelitian tentang kemanjuran pengobatan leukemia promyelocytic akut pada anak belum dipublikasikan sampai saat ini, namun sifat penyakit dan prinsip terapi sama pada semua kelompok usia.

Prognosis apa yang dimiliki leukemia mieloblastik akut?

Gagasan saat ini tentang prognosis leukemia myeloblastic akut terlihat sebagai berikut: pada kelompok "prognosis yang baik", probabilitas tingkat kelangsungan hidup 5 tahun adalah 70% atau lebih, kemungkinan kambuh kurang dari 25%; pada kelompok "prognosis menengah", tingkat kelangsungan hidup adalah 40-50%, kambuh terjadi pada 50% pasien; kategori "bad prognosis" ditandai dengan probabilitas kambuh yang tinggi (lebih dari 70%) dan probabilitas tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang rendah - kurang dari 25%.