Perbaikan tulang rawan artikular dan faktor pertumbuhan pada patogenesis osteoartritis

Berkat kemajuan bioteknologi, khususnya teknologi kloning, baru-baru ini merupakan daftar faktor pertumbuhan yang berkembang, yang, sebagai faktor anabolik, memainkan peran penting namun tidak sepenuhnya dapat dipahami dalam patogenesis osteoartritis.

Kelompok pertama faktor pertumbuhan, yang akan dibahas di bawah ini, adalah IGF. Mereka dalam jumlah banyak ditemukan dalam serum, memiliki sejumlah khasiat umum dengan insulin. IGF-2 lebih khas untuk tahap perkembangan embrio, sedangkan IGF-1 adalah representasi kelompok dominan pada orang dewasa. Kedua perwakilan kelompok ini bertindak dengan mengikat reseptor IGF tipe I. Jika fungsi IGF-2 tetap tidak diketahui, nilai IGF-1 sudah ditentukan - ia mampu merangsang sintesis proteoglikan oleh chondrocytes dan secara signifikan menghambat proses katabolik pada tulang rawan artikular. IGF-1 adalah stimulus anabolik utama untuk sintesis proteoglikan oleh chondrocytes, hadir dalam serum dan cairan sinovial. IGF-1 merupakan faktor penting dalam budidaya chondrocytes pada model eksperimental model kolinemia in vitro. Disarankan agar IGF-1 memasuki cairan sinovial dari plasma darah. Selain itu, chondrocytes normal menghasilkan kedua faktor - ekspresi IGF-1 dan IGF-2 ditemukan di membran sinovial dan tulang rawan pasien dengan osteoartritis. Pada kartilago normal, IGF-1 tidak memiliki sifat mitogenik, namun dapat merangsang proliferasi sel dalam matriks yang rusak, yang mengindikasikan keikutsertaan dalam proses reparatif.

Zat aktif biologis yang merangsang reparasi dan menekan degradasi kartilago artikular

• Insulin
• Gamma-interferon
• Hormon pertumbuhan, androgen
• Somatomedin (IPF-1 dan -2)
• TGF-beta (faktor pertumbuhan jaringan)
• Faktor pertumbuhan berasal dari trombosit
• Faktor pertumbuhan utama fibroblas
• EGF
• Antagonis reseptor Il-1
• TNF-a-binding protein
• Penghambat jaringan metaloprotease
• ₂ -makrogloʙulin
• alpha-antitrypsin
• Kutu, makroglobulin
• Pg-antichimotripsin

Tindakan IGF-1 dan IGF-2 dikendalikan oleh berbagai protein pengikatan IGF (IGF-SB), yang juga diproduksi oleh chondrocytes. IGF-SB dapat bertindak sebagai pembawa, dan juga menghambat aktivitas IGF Terisolasi dari tulang rawan artikular pasien dengan sostoarthrosis, sel menghasilkan jumlah IGF-SB yang berlebihan, yang mengindikasikan bahwa mereka memblokir efek IGF. J. Martel-Pelletier dan rekan penulis (1998) telah menunjukkan bahwa walaupun sintesis IGF-1 pada tulang rawan dengan peningkatan osteoarthritis, kondrositnya merespons dengan buruk terhadap stimulasi IGF-1. Ternyata fenomena ini terkait (setidaknya sebagian) dengan kenaikan kadar IGF-SB. IGF-SB memiliki afinitas tinggi untuk IGF dan merupakan biomodulator penting dari aktivitasnya. Sampai saat ini, tujuh jenis IGF-SB telah dipelajari, gangguan regulasi IGF-SB-3 dan IGF-SB-4 memainkan peran penting dalam osteoartritis.

Kategori lain dari faktor pertumbuhan yang menunjukkan efek berbeda pada chondrocytes meliputi faktor pertumbuhan platelet derived (PDGF), FGF dan TGF-beta. Faktor-faktor ini diproduksi tidak hanya oleh kondrosit, tetapi juga oleh sinovitis aktif. FGF memiliki sifat anabolik dan katabolik tergantung pada konsentrasi dan kondisi tulang rawan artikular. PDGF mengambil bagian dalam mempertahankan homeostasis VKM pada tulang rawan artikular, yang tidak memiliki sifat mitogenik yang jelas. Untuk faktor pertumbuhan ini, kemampuan untuk meningkatkan sintesis proteoglikan dan mengurangi degradasi mereka diketahui.

TGF-beta sangat menarik dalam hal mempelajari perannya dalam patogenesis osteoartritis. Dia adalah anggota superfamili TGF besar, memiliki sifat fungsional dan pensinyalan yang sama dengan faktor pertumbuhan BMP yang baru ditemukan (protein morfogenetik tulang).

Faktor TGF-beta-pleiotropik: di satu sisi, ia memiliki sifat imunosupresif, di sisi lain - ini adalah faktor kemotaktik dan stimulator kuat untuk proliferasi fibroblas. Sifat unik TGF-beta adalah kemampuan untuk menghambat pelepasan enzim dari sel yang berbeda dan secara signifikan meningkatkan produksi inhibitor enzim (misalnya, TIMP). TGF-beta dianggap sebagai pengatur penting kerusakan jaringan akibat peradangan. Jadi, dalam jaringan tulang rawan artikular, TGF-beta secara signifikan merangsang produksi matriks oleh chondrocytes, terutama setelah pre-exposure dengan faktor ini. Kartilago normal tidak sensitif terhadap TGF-beta. Pada pasien dengan OA, TGF-P merangsang produksi aggrecan dan proteoglikan kecil di tulang rawan artikular.

TGF-beta diproduksi oleh banyak sel, terutama chondrocytes. Ini dilepaskan dalam bentuk laten yang terkait dengan protein khusus yang disebut "protein yang terkait dengan latency" (BAL). Disosiasi dengan protein ini dilakukan oleh protease, yang diproduksi dalam jumlah besar di jaringan yang meradang. Selain TGF-beta, yang diproduksi oleh sel-sel aktif, bentuk laten dari faktor ini merupakan elemen penting dari reaktivitas TGF-beta dalam jaringan setelah kerusakan lokal. TGF-beta dalam jumlah yang signifikan terkandung dalam cairan sinovial, membran sinovial dan tulang rawan sendi yang terkena osteoartritis. Di daerah jaringan yang rusak dimana terdapat infiltrat inflamasi, coexpression TNF dan IL-1 terdeteksi, sedangkan pada daerah dengan fenomena fibrosis hanya ekspresi TGF-beta yang terdeteksi.

Inkubasi kultur antondosit yang diperoleh dari pasien dengan osteoartritis dengan TGF-beta menyebabkan peningkatan signifikan dalam sintesis proteoglikan oleh sel-sel ini. Stimulasi TGF-beta dari kondrosit normal menyebabkan peningkatan sintesis proteoglikan hanya setelah beberapa hari inkubasi. Mungkin saat ini diperlukan untuk mengubah fenotipe sel di bawah pengaruh TGF-beta (misalnya, untuk mengubah apa yang disebut kompartementalisasi proteoglikan: proteoglikan yang baru dibuat dilokalisasi hanya di sekitar kondrosit).

Diketahui bahwa pengaktifan sintesis faktor pertumbuhan, khususnya TGF-beta, merupakan hubungan penting dalam patogenesis fibrosis ginjal dan hati, pembentukan parut pada penyembuhan luka. Peningkatan muatan pada kondrosit in vitro menyebabkan hiperproduksi TGF-beta, sedangkan penurunan sintesis proteoglikan setelah imobilisasi anggota tubuh dapat diratakan oleh TGF-beta. TGF-beta menginduksi pembentukan osteofit di zona marjinal sendi sebagai mekanisme untuk menyesuaikan diri terhadap perubahan beban. IL-1, menyebabkan proses inflamasi moderat di synovia sebagai respons terhadap kerusakan sendi, mendorong pembentukan kondrosit dengan fenotipe yang dimodifikasi, yang menghasilkan jumlah yang berlebihan.

Suntikan lokal reklamasi TGF-beta rekombinan dalam konsentrasi tinggi menyebabkan perkembangan osteoarthrosis pada tikus C57B1 - pembentukan osteofit, yang merupakan karakteristik osteoartritis manusia, dan hilangnya proteoglikan yang signifikan di zona "perbatasan bergelombang".

Untuk memahami bagaimana kelebihan TGF-beta menyebabkan perubahan kartilago yang diketahui, perlu dicatat bahwa paparan TGF-P menginduksi fenotipe chondrocyte karakteristik dengan perubahan subkelas proteoglikan yang disintesis dan merupakan pelanggaran terhadap integrasi normal elemen VCR. Baik IGF-1 dan TGF-beta merangsang sintesis proteoglikan oleh khondrosit yang dikultur dalam alginat, namun yang terakhir juga menginduksi apa yang disebut kompartementalisasi proteoglikan. Selain itu, telah ditemukan bahwa TGF-beta meningkatkan tingkat kolagenase-3 (MMP-13) pada kondrosit teraktivasi, yang bertentangan dengan pandangan umum TGF-beta sebagai faktor yang, sebaliknya, mengurangi pelepasan protease yang merusak. Meskipun tidak diketahui apakah sintesis MMP-13 TGF-beta-induced terlibat dalam patogenesis OA. TGF-beta tidak hanya merangsang sintesis proteoglikan, tetapi juga meningkatkan deposisi pada ligamen dan tendon, meningkatkan kekakuan dan mengurangi jumlah gerakan pada sendi.

CIP adalah anggota superfamili TGF-beta. Beberapa dari mereka (CML-2, CML-7 dan CMS-9) memiliki properti untuk merangsang sintesis proteoglikan oleh chondrocytes. CMPs melakukan efeknya dengan mengikat reseptor spesifik pada permukaan sel; jalur pensinyalan TGF-beta dan CMS agak berbeda. Seperti TGF-beta, sinyal dari CMP ditularkan melalui kompleks reseptor serin / trionin kinase tipe I dan II. Dalam kompleks ini, reseptor tipe II istrans-terfosforilasi dan mengaktifkan reseptor Tipe I, yang mentransmisikan sinyal ke molekul sinyal yang disebut Smad. Setelah menerima sinyal Smad, mereka dengan cepat terfosforilasi. Sekarang diketahui bahwa Smad-1, -5 dan -8 difosforilasi di jalur sinyal CMP, dan Smd-2 dan Smad-3 pada jalur sinyal TGF-beta. Kemudian bernama Smad dikaitkan dengan Smad-4, yang umum terjadi pada jalur sinyal dari semua perwakilan superfamili TGF-beta. Fakta ini menjelaskan adanya fungsi silang pada anggota superfamili TGF-beta, serta fenomena penghambatan timbal balik jalur pensinyalan TGF-beta dan CMS oleh persaingan untuk komponen umum. Belum lama ini, protein Smad kelas lain diidentifikasi, yang diwakili oleh Smad-6 dan -7. Molekul-molekul ini bertindak sebagai pengatur jalur pensinyalan TGF-beta dan CML.

Terlepas dari kenyataan bahwa efek stimulasi CMP pada sintesis proteoglikan telah diketahui sejak lama, peran mereka dalam mengatur fungsi tulang rawan artikular tetap kontroversial karena kemampuan CML yang diketahui untuk menginduksi diferensiasi sel, merangsang kalsifikasi dan pembentukan jaringan tulang. M. Enomoto-Iwamoto dan rekan penulis (1998) menunjukkan bahwa interaksi CML dengan reseptor CML tipe II diperlukan untuk mempertahankan fenotipe berbeda dari kondrosit, serta mengendalikan proliferasi dan hipertrofi mereka. Menurut LZ Sailor dan rekan penulis (1996), CmP-2 mendukung fenotipe kondrosit dalam kultur selama 4 minggu tanpa menyebabkan hipertrofi mereka. CMP-7 (identik dengan protein osteogenik-1) telah lama mempertahankan fenotipe dari kondrospitas matang tulang rawan artikular yang diolah dalam alginat.

Pengenalan KMP-2 dan -9 ke dalam sendi lutut tikus meningkatkan sintesis proteoglikan 300%, dan secara signifikan lebih dari TGF-beta. Namun, efek stimulasi ternyata bersifat sementara, dan setelah beberapa hari tingkat sintesis kembali ke yang asli. TGF-beta menyebabkan stimulasi proteoglycan yang lebih lama, yang mungkin karena autoinduction TGF-beta dan sensitisasi chondrocytes terhadap faktor ini.

TGF-beta bertanggung jawab atas pembentukan chondrophytes, yang dapat dianggap sebagai efek yang tidak diinginkan dari tindakannya; CmP-2 juga mempromosikan pembentukan chondrophytes, namun di bagian lain dari margin bersama (terutama di area plate pertumbuhan).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Protein morfogenetik rawan

Protein morfogenetik tulang rawan (XMP-1 dan -2) adalah satu lagi perwakilan dari TGF beta beta superfamili, yang diperlukan untuk pembentukan jaringan tulang rawan selama perkembangan anggota tubuh. Mutasi gen HMP-1 menyebabkan chondrodysplasia. Mungkin, KMP memiliki profil yang lebih selektif dan berorientasi tulang rawan. Terlepas dari kenyataan bahwa TGF-beta dan CML mampu merangsang kondrosit, mereka dapat bekerja pada banyak sel lainnya, jadi penggunaannya untuk perbaikan tulang rawan dapat disertai efek samping. Kedua jenis CMP ditemukan pada tulang rawan sendi sehat yang terkena osteoarthrosis, mereka berkontribusi terhadap perbaikan ECM tulang rawan artikular setelah degradasi enzimatik, mendukung fenotip normal.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Sinergi faktor pertumbuhan

Salah satu faktor pertumbuhan mampu menginduksi dirinya sendiri, serta faktor pertumbuhan lainnya, interaksi ini diatur dengan halus. Sebagai contoh, FGF bersama dengan faktor pertumbuhan lainnya memberikan perbaikan kartilago artikular yang lebih efektif setelah mengalami defek traumatis. IGF-1 bersama-sama dengan TGF-beta secara signifikan menginduksi fenotip normal dari kondrosit ketika mereka dibiakkan secara in vitro. Hal ini menunjukkan bahwa TGF-beta mengganggu produksi IGF-1 dan IGF-SB, dan juga mendeposforilasi reseptor IGF-1, menstimulasi pengikatan IGF-1. Pada tulang rawan tikus utuh, sinergisme IGF-1 dengan banyak faktor pertumbuhan diamati. Namun, reaksi ringan kondrosit pada IGF-1 tidak dapat diratakan dengan kombinasi dengan faktor pertumbuhan lainnya.

Interaksi sitokin anabolik dan destruktif

Faktor pertumbuhan menunjukkan interaksi kompleks dengan IL-1. Sebagai contoh, pra-paparan chondrocytes di FRF meningkatkan pelepasan protease setelah terpapar IL-1; Mungkin, hal ini disebabkan adanya peningkatan ekspresi reseptor IL-1. PDGF juga merangsang pelepasan PI yang bergantung pada IL-1, namun mengurangi inhibisi proteoglikan yang dimediasi IL-1. Ini mungkin berarti bahwa beberapa faktor pertumbuhan secara simultan dapat merangsang proses perbaikan kartilago dan berkontribusi pada kerusakannya. Faktor pertumbuhan lainnya, seperti IGF-1 dan TGF-P, merangsang sintesis matriks artikular dan menghambat penghancuran tulang rawan artikular IL-1, yaitu. Aktivitas mereka hanya terkait dengan perbaikan jaringan. Interaksi semacam itu tidak bergantung pada pra-paparan chondrocytes IL-1. Menariknya, kinetika efek IL-1 dan TGF-beta dapat berbeda: kemampuan TGF-beta untuk menghambat degradasi tulang rawan artikular dilemahkan oleh tindakan lambannya pada mRNA TIMP. Di sisi lain, terjadi peningkatan tingkat hNOC dan N0 tanpa adanya TGF-beta. Mengingat ketergantungan NO dari efek supresor IL-1 pada sintesis proteoglikan oleh khondrosit, seseorang dapat menjelaskan mengapa kita mengamati penentangan TGF-beta yang jauh lebih kuat terhadap penekanan sintesis proteoglikan yang bergantung pada IL-1 dibandingkan dengan penghancuran proteoglikan in vivo.

Dalam sebuah penelitian pada tikus yang disuntik dengan IL-1 dan faktor pertumbuhan, TGF-beta terbukti secara signifikan melawan penghambatan IL-1 dari sintesis proteoglikan dari kartilago artikular, sedangkan CMP-2 tidak mampu melawannya; potensi stimulasinya sepenuhnya menghambat IL-1 bahkan di bawah kondisi konsentrasi CMP-2 yang tinggi. Perlu dicatat bahwa dengan tidak adanya IL-1, CML-2 merangsang sintesis proteoglikan lebih intensif daripada TGF-beta).

Selain mempengaruhi sintesis proteoglikan, TGF-beta juga secara signifikan mempengaruhi penurunan kadar proteoglikan IL-1 dalam tulang rawan. Mungkin, tergantung pada konsentrasi relatif IL-1 dan TGF-beta, kandungan proteoglikan menurun atau meningkat. Menariknya, penafsiran IL-1 dan TGF-beta yang dijelaskan di atas diamati pada ketebalan tulang rawan, namun tidak ada fenomena di dekat chondrophytes di tepi permukaan sendi. Pembentukan chondrophytes diinduksi oleh TGF- (3, yang mempengaruhi sel chondrogenik di perioth, menyebabkan perkembangan chondroblasts dan pengendapan proteoglikan.) Tampaknya ethochondroblasts tidak sensitif terhadap IL-1.

HL Glansbeek dan rekan penulis (1998) mempelajari kemampuan TGF-beta dan CML-2 untuk menindas sintesis proteoglikan pada sendi tikus dengan zymozan-induced arthritis (yaitu, dalam model peradangan induksi "murni" IL-1). Injeksi intra artikular TGF-beta secara signifikan menangkal penghambatan sintesis proteoglikan yang disebabkan oleh peradangan, sementara CMP-2 hampir tidak mampu menangkal proses yang bergantung pada IL-1 ini. Suntikan berulang TGF-P ke lutut hewan yang diteliti secara signifikan merangsang sintesis proteoglikan oleh chondrocytes, mempromosikan pelestarian proteoglikan rawan kartilago yang ada, namun tidak menghambat proses inflamasi.

Ketika mempelajari fungsi proteoglosintesis chondrocytes menggunakan model eksperimental osteoarthrosis pada hewan, peningkatan kandungan dan stimulasi sintesis proteoglikan pada tahap awal OAc dicatat, berbeda dengan model inflamasi dimana ada penghambatan sintesis (proses bergantung-IL-1). Peningkatan aktivitas faktor anabolik, khususnya faktor pertumbuhan, yang diamati pada osteoarthritis, menetralisir aksi sitokin supresor seperti IL-1. Diantara faktor pertumbuhannya, yang terpenting adalah TGF-beta; CIC-2 tidak mungkin memainkan peran penting dalam proses ini. Meskipun IGF-1 mampu merangsang sintesis proteoglikan in vitro, dalam kondisi in vivo adalah properti tidak diamati dengan aplikasi lokal dari IGF-1. Mungkin ini disebabkan fakta bahwa tingkat endogen faktor pertumbuhan ini optimal. Pada stadium osteoartritis selanjutnya, ada tanda-tanda penghambatan sintesis proteoglikan, yang mungkin karena efek dominan IL-1 dan ketidakmampuan faktor pertumbuhan untuk menangkalnya karena aktivitas yang menurun.

Analisis faktor pertumbuhan pada tikus STR / ORT dengan osteoarthrosis spontan menunjukkan peningkatan pada tingkat mRNA TGF-R dan IL-1 pada tulang rawan yang rusak. Perlu dicatat bahwa aktivasi TGF-beta dari bentuk laten merupakan elemen penting perbaikan jaringan. Memahami peran TGF-beta mempersulit hasil penelitian ekspresi reseptor TGF-beta tipe II pada kelinci garis ACL. Segera setelah induksi osteoarthritis, tingkat penurunan reseptor ini terdeteksi, yang mengindikasikan fungsi sinyal TGF-beta yang tidak mencukupi. Menariknya, pada tikus tipe TGF-beta 11 yang reseptor defisiensi, tanda-tanda osteoarthrosis spontan ditemukan, yang juga menunjukkan peran penting fungsi sinyal TGF-beta dalam memburuknya perbaikan tulang rawan dan perkembangan osteoartritis.

Kandungan absolut faktor pertumbuhan pada sendi pasien dengan rheumatoid arthritis atau osteoarthrosis dapat mengindikasikan kemungkinan peran mereka dalam patogenesis penyakit ini. Namun, terlepas dari fakta bahwa persendian dengan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis menunjukkan konsentrasi faktor pertumbuhan yang tinggi, sifat proses degradasi dan perbaikan pada kedua penyakit benar-benar berbeda. Mungkin ada faktor lain yang belum diketahui, yang berperan penting dalam patogenesis penyakit ini, atau aspek lain dari fenomena yang dipelajari yang menentukan jalannya proses degradasi dan perbaikan pada jaringan sendi (misalnya, ekspresi reseptor tertentu pada permukaan kondrosit, reseptor terlarut yang mengikat protein, atau ketidakseimbangan faktor anabolik dan destruktif).