Sindrom pemburu

Sindrom Hunter adalah defek genetik katabolisme karbohidrat intraseluler (glikosaminoglikan), yang ditransmisikan ke anak laki-laki melalui pewarisan tanpa ikatan yang dihubungkan dengan X dan menyebabkan kelainan pada kerangka, organ dalam dan keterbelakangan mental.

Sindrom ini juga disebut mucopolysaccharidosis tipe II dan disebut sebagai penyakit akumulasi lisosom. Menurut ICD-10, fermentopathy kongenital ini tergolong gangguan metabolik dan memiliki kode E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologi

Menurut pakar asing, hanya ada sekitar dua ribu pasien yang hidup dari sindrom Hunter di seluruh dunia. 500 di antaranya tinggal di Amerika Serikat, 70 di Korea, 20 di Filipina, dan 6 di Irlandia. Seorang pasien yang hidup dihitung di Cile, Pakistan, India, Palestina, Arab Saudi, Iran dan Selandia Baru.

Studi tentang morbiditas di kalangan pria Inggris menunjukkan bahwa tingkatnya kira-kira satu kasus per 130.000 anak laki-laki lahir hidup-hidup.

Menurut sumber lain, di negara-negara Eropa, sindrom Hunter terdeteksi pada satu anak laki-laki untuk setiap 140-156 ribu anak laki-laki yang lahir hidup.

Pada anak perempuan, kasus sporadis penyakit ini sangat jarang terjadi.

[5]

Penyebab sindrom pemburu

Genetika telah menetapkan bahwa penyebab sindrom Hunter adalah mutasi gen IDS (terletak pada kromosom X, lokus Xq28), yang mengkodekan enzim I2S.

Mucopolysaccharides, juga dikenal sebagai glycosaminoglycans (GAG), adalah komponen karbohidrat dari makromolekul protein kompleks proteoglikan yang mengisi ruang antara sel dan membentuk matriks. Matriks mengelilingi sel dan, sebenarnya, adalah "kerangka" jaringan. Tapi, seperti banyak komponen biokimia lainnya, proteoglikan menjalani metabolisme. Secara khusus, dari molekul dua spesies GAG-dermatan sulfat dan heparan sulfat, sulfat, yang ada dalam komposisinya dalam bentuk asam alfa-L-iduronic sulfat, harus dikeluarkan dengan bantuan enzim I2S.

Kekurangan enzim ini dalam sindrom Hunter menyebabkan hidrolisis yang tidak sempurna dari dermatan dan heparan sulfat, dan mereka menumpuk di lisosom sel dari hampir semua jaringan (kulit, tulang rawan, tendon, cakram intervertebralis, tulang, dinding pembuluh, dan lain-lain). Seperti pelanggaran katabolisme glikosaminoglikan memerlukan perubahan patologis dalam struktur jaringan, dan ini, pada gilirannya, menyebabkan pembentukan cacat anatomis dan kelainan fungsional dari berbagai sistem dan organ.

[6], [7], [8], [9], [10]

Faktor risiko

Faktor risiko yang jelas untuk mewariskan mucopolysaccharidosis tipe II oleh seorang anak laki-laki: adanya gen yang cacat pada kromosom X ibu, yang sehat (memiliki kromosom X kedua yang mengkompensasi mutasi gen), namun merupakan pembawa gen IDS yang berubah.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogenesis

Investigasi patogenesis sindrom Hunter, ahli endokrin telah mengungkapkan pada pasien dengan penyakit ini kekurangan salah satu enzim intraselular dari kelas lysosomal hydrolases - glukuronat sulfatase (I2S), yang menyediakan proses pembelahan mucopolysaccharides.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Gejala sindrom pemburu

Tingkat peralihan penyakit dari tahap awal ke bentuk klinis parah sangat bervariasi, dan gejala sindrom Hunter - yaitu, kehadiran dan tingkat manifestasinya - bervariasi dalam setiap kasus.

Penyakit bawaan ini mengacu pada patologi progresif, bahkan ketika diagnosis diformulasikan sebagai bentuk yang lemah atau ringan. Jelas bahwa bentuk manifestasi mucopolysaccharidosis tipe II bergantung pada sifat mutasi genetik dan menentukan usia manifestasi penyakit dan tingkat keparahan patologi. Tanda-tanda bentuk parah sindrom Hunter (tipe A) rata-rata terlihat pada usia dua setengah tahun dan sangat cepat diperkuat. Pada pasien dengan bentuk yang lemah (tipe B), gejala dapat muncul dalam lima sampai delapan tahun (rata-rata 4,5 tahun dalam statistik) atau bahkan pada masa remaja.

Perlu diingat bahwa tanda pertama sindrom Hunter pada saat kelahiran anak tidak terwujud, tapi mulai menjadi nyata setelah tahun pertama kehidupan. Gejala infeksi nonspesifik ini pada saluran pernafasan bagian atas, radang telinga, hernia inguinal atau umbilikalis, sehingga sulit untuk didiagnosis dengan segera.

Seiring akumulasi glikosaminoglikan di sel berbagai jaringan berlanjut, ada gejala klinis sindrom Hunter seperti:

• pembesaran dan penonjolan fitur wajah karena beberapa disporosis (bibir penuh, pipi bulat besar, hidung lebar dengan jembatan hidung yang pipih, lidah kental);
• kepala besar (macrocephaly);
• memperpendek tulang belakang leher rahim;
• memperbesar ukuran perut;
• Suara serak rendah (karena pelebaran pita suara);
• mengi (mengi) bernafas;
• apnea (berhenti bernafas dalam mimpi);
• Pembentukan gigi yang salah (jarak interdental besar, gusi menebal);
• penebalan dan pengurangan elastisitas kulit;
• lesi kulit papular gading dalam bentuk struktur jaringan antara tulang belikat di bagian belakang, di sisi dada, di tangan dan kaki (tanda-tanda ini praktis patognomonik untuk sindrom Hunter);
• gangguan pendengaran progresif;
• pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegali);
• tertinggal dalam pertumbuhan (terutama bidang yang nyata dari tiga tahun);
• menyebabkan ataksia keterbatasan mobilitas sendi (kontraksi fleksi karena kelainan multipleks dan nuansa dalam struktur tulang rawan dan tendon);
• keterbelakangan mental;
• Gangguan mental berupa attention deficit, serangan agresi dan kecemasan, gangguan tidur, gangguan kompulsif, dll.

[22], [23]

Komplikasi dan konsekuensinya

Konsekuensi dan komplikasi akumulasi GAG lebih lanjut pada sel lisosom mempengaruhi:

• fungsi jantung (karena penebalan katup dan miokardium, kardiomiopati dan anomali katup berkembang);
• saluran pernafasan (perkembangan obstruksi akibat akumulasi heparan dan dermatan sulfat di jaringan trakea);
• pendengaran (tuli total);
• sistem muskuloskeletal (deformitas tulang belakang, displasia tulang panggul atau femoralis, tulang pergelangan tangan, osteoartritis awal, masalah gerakan);
• intelek dan fungsi kognitif (dengan kemunduran ireversibel perkembangan mental);
• SSP dan jiwa (masalah perilaku).

Dalam sindrom Hunter tipe B, satu organ dapat diubah secara patologis, dan kemampuan intelektual hampir tidak terpengaruh: yang paling sering dilanggar bisa menguasai keterampilan verbal dan belajar membaca. Usia rata-rata hasil mematikan penyakit ringan adalah 20-22 tahun, namun ada harapan hidup sekitar 40 tahun atau lebih.

Bentuk sindrom yang parah menyebabkan kematian dini (12-15 tahun) - akibat komplikasi kardiorespirasi.

[24], [25], [26]

Diagnostik sindrom pemburu

Sampai saat ini, diagnosis sindrom Hunter meliputi:

• Pemeriksaan dan deteksi tanda-tanda penyakit yang terlihat;
• Analisis: urin pada tingkat glikosaminoglikan dan darah pada aktivitas enzim I2S;
• biopsi kulit untuk kehadiran iduronat sulfatase pada fibroblas dan penentuan kegunaan fungsionalnya.

Analisis genetik (diagnosis prenatal) dilakukan pada kasus riwayat keluarga sindrom ini, dimana tusukan kandung kemih dibuat dan aktivitas enzimatik I2S pada cairan amnion diselidiki. Ada juga cara untuk mengetahui aktivitas enzim ini di tali pusar janin atau di jaringan villus chorionic (dengan cordocentesis dan biopsi).

Diagnostik instruksional dilakukan:

• X-ray dari semua tulang (untuk menentukan anomali pengerasan dan deformitas tulang);
• Ultrasound rongga perut;
• spirometri;
• EKG (untuk mendeteksi gangguan jantung);
• EEG, CT dan MRI otak (untuk mendeteksi perubahan serebral).

[27], [28], [29]

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding ditujukan untuk membedakan sindrom Hunter dari mucopolysaccharidosis lainnya (sindrom Hurler, Sheie, Hurler, dll.), Lipochondrodystrophy (gargoilism), defisiensi sulfatase ganda (mucosulphatidosis), dll.

Pengobatan sindrom pemburu

Karena sifat patologi yang melekat, pengobatan sindrom Hunter berfokus pada terapi paliatif - untuk mengurangi efek kemunduran banyak fungsi tubuh. Artinya, pengobatan suportif dan simtomatik sering berfokus pada komplikasi kardiovaskular dan masalah pada saluran pernafasan. Misalnya, perawatan bedah berupa amandel dan kelenjar gondok dapat membuka saluran udara anak dan membantu meringankan komplikasi pernafasan. Namun, penyakitnya terus berlanjut, dan jaringannya tidak menjadi normal, jadi masalah bisa kembali.

Untuk waktu yang lama, pendekatan yang paling efektif adalah transplantasi transplantasi sumsum tulang atau sel induk hematopoietik - sebagai sumber baru enzim I2S yang hilang. Transplantasi sumsum tulang dapat memperbaiki atau menghentikan perkembangan beberapa gejala fisik pada tahap awal penyakit ini, namun dengan disfungsi kognitif progresif, metode ini tidak berguna. Oleh karena itu, operasi semacam itu dengan sindrom Hunter langka.

Sekarang penekanannya adalah pada terapi penggantian enzim, yaitu pemberian enzim I2S yang berkepanjangan (dan dalam kasus ini seumur hidup). Obat utama sindrom ini adalah pembuatan Elapraza (ELAPRASE), yang mengandung enzim lisosomal rekombinan endogen serupa dengan idursulfase. Obat ini diuji secara klinis pada tahun 2006 dan disetujui oleh FDA.

Pasien masa kanak-kanak dan remaja Elaprazu harus dimasukkan ke dalam pembuluh darah seminggu sekali - pada tingkat 0,5 mg per kilogram berat badan. Efek samping yang mungkin terjadi dimanifestasikan oleh reaksi kulit, sakit kepala dan pusing, tremor, hot flushes ke kepala, tekanan darah tidak teratur, gangguan denyut jantung, dispnea, kejang bronkial, nyeri sendi dan perut, pembengkakan jaringan lunak, dll.

Bagian penting dari perawatan sindrom Hunter adalah fisioterapi: kompleks terapi olahraga yang dipilih dengan benar mempromosikan pelestarian mobilitas sendi pada tahap awal penyakit ini, dan elektroforesis dan magnetoterapi membantu mengurangi intensitas nyeri sendi. Obat dan vitamin simtomatik juga diresepkan untuk mendukung berfungsinya sistem kardiovaskular, paru-paru, hati, usus, dll.

Pencegahan

Pencegahan sindrom bawaan, yang meliputi mucopolysaccharidosis, hanya mungkin dilakukan melalui diagnosis prenatal, juga pemeriksaan genetik orang tua di masa depan dalam merencanakan keluarga hamil dan konseling dimana sudah ada anak yang sakit.

Bagi beberapa anak dengan sindrom Hunter, diagnosis dini dapat menjadi pencegahan atau penundaan dalam pengembangan konsekuensi serius patologi, walaupun bahkan terapi penggantian enzim tidak dapat menyembuhkan cacat genetik.

[30], [31], [32], [33]

Ramalan cuaca

Meskipun pengobatan dapat meningkatkan harapan hidup anak-anak dengan patologi ini dan memperbaiki kualitasnya, pasien dengan sindrom Hunter berat meninggal sebelum berusia 15 tahun. Dan jika tidak ada gejala mental, pasien dengan cacat berat bisa hidup dua kali lebih lama.