Certican

Bersertifikat memiliki efek imunosupresif. Unsur aktifnya adalah everolimus, penghambat aktivitas sinyal proliferatif.

Everolimus memiliki aktivitas imunosupresif, memperlambat proliferasi sel-T, yang memiliki karakter yang diaktifkan antigen, dan dengan itu ekspansi klon, yang berkembang di bawah pengaruh sel-sel IL-T tertentu (misalnya, seperti IL-2 dengan IL-15). Zat ini memperlambat pergerakan sinyal di dalam sel, biasanya menyebabkan proliferasi sel, yang berkembang selama sintesis faktor pertumbuhan sel-T ini dengan ujung yang sesuai. Ketika memblokir sinyal yang ditentukan di bawah aksi everolimus, pembelahan sel berhenti pada tahap G1 dari siklus sel.

[1], [2]

Indikasi Sertika

Ini digunakan untuk mencegah kemungkinan penolakan jantung atau ginjal yang ditransplantasikan pada orang dengan risiko imunologi sedang dan rendah yang menjalani perawatan imunosupresif dasar menggunakan mikroemulsi siklosporin, serta GCS.

Surat pembebasan

Pelepasan komponen dibuat dalam tablet dengan volume 0,25, 0,5, dan juga 0,75 atau 1 mg - 10 lembar di dalam pelat sel. Dalam kotak - 5, 6, serta 10 atau 25 catatan.

[3], [4]

Farmakodinamik

Pada tingkat molekuler, everolimus membentuk ikatan dengan protein sitoplasma (FKBP-12). Dengan bantuan everolimus, perlambatan proses fosforilasi objek kinase-p70 S6 dikembangkan, yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan. Karena proses ini berada di bawah kendali elemen FRAP (disebut m-TOR), informasi ini memungkinkan untuk berasumsi bahwa sekelompok everolimus-FKVR-12 disintesis dengan elemen FRAP.

Komponen FRAP adalah protein pengatur utama yang mengontrol pertumbuhan, proliferasi, dan metabolisme sel; Gangguan kerja FRAP dapat dijelaskan dengan menghentikan aktivitas siklus sel, yang disebabkan oleh aktivitas everolimus. Dari sini dapat disimpulkan bahwa everolimus memiliki prinsip pengaruh yang berbeda dari cyclosporin. Selama pengujian model preklinik allotransplantasi, efektivitas kombinasi everolimus dengan cyclosporine yang lebih nyata ditemukan dibandingkan dengan penggunaan terpisah dari masing-masing elemen ini.

Aktivitas everolimus tidak terbatas pada paparan hanya pada sel-T. Zat ini memperlambat proliferasi sel yang distimulasi oleh faktor pertumbuhan - baik hemopoietic maupun non-hemopoietic (misalnya, sel otot polos). Proliferasi sel otot polos yang terletak di dalam pembuluh darah, distimulasi oleh faktor pertumbuhan, dan dipicu oleh kerusakan sel endotelium dan mengarah pada pembentukan neointima, merupakan elemen kunci dalam patogenesis pengembangan penolakan, yang memiliki bentuk kronis.

Tes eksperimental mengungkapkan perlambatan dalam pembentukan neointima pada tikus yang menjalani transplantasi aorta.

[5]

Farmakokinetik

Penyerapan.

Dalam penggunaan oral, level Cmax dicatat setelah 1-2 jam. Pada manusia, setelah transplantasi, nilai-nilai darah everolimus sebanding dengan dosis dalam kisaran dosis 0,25-15 mg. Dengan mempertimbangkan tingkat AUC, bioavailabilitas relatif tablet yang dapat terdispersi dibandingkan dengan yang biasa adalah 90%.

Nilai Cmax dan AUC dari zat menurun, masing-masing, sebesar 60%, serta 16% jika digunakan dengan makanan yang sangat berlemak. Untuk mengurangi variabilitas indikator-indikator ini seminimal mungkin, Certikan direkomendasikan untuk digunakan baik dengan atau tanpa makanan.

Proses distribusi.

Rasio nilai darah dan plasma everolimus berada di kisaran 17-73% dan ditentukan oleh indikator dalam kisaran 5-5000 ng / ml.

Pada sukarelawan dan orang dengan derajat kerusakan hati sedang, sintesis dengan protein intraplasma adalah sekitar 74%. Pada tahap akhir, VSS pada orang setelah transplantasi ginjal, tetap pada prosedur pendukung, adalah 342 ± 107 l.

Pertukaran proses.

Everolimus adalah substrat komponen CYP3A4 bersama dengan P-glikoprotein. Jalur pertukaran kunci adalah monohydroxylation dan O-dealkylation. Unsur-unsur metabolik utama (2 di antaranya) terbentuk selama hidrolisis lakton yang berbentuk siklik. Mereka tidak memiliki efek imunosupresif yang nyata. Sebagian besar, everolimus berada dalam sistem peredaran darah.

Ekskresi

Ketika menggunakan dosis tunggal radiolabeled everolimus pada manusia setelah transplantasi, menggunakan siklosporin, sebagian besar radioaktivitasnya (80%) tercatat di dalam tinja, dan hanya 5% diekskresikan dalam urin. Unsur yang tidak berubah tidak ditemukan di dalam urin atau di dalam tinja.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dosis dan administrasi

Obat ini digunakan secara oral - baik secara konstan dengan makanan, atau terus-menerus tanpa itu.

Pertama, orang dengan ginjal atau jantung yang ditransplantasikan harus menggunakan 0,75 mg obat 2 kali sehari. Anda perlu memulai aplikasi sesegera mungkin setelah transplantasi. Dosis harian obat selalu dibagi menjadi 2 penggunaan. Anda perlu minum obat bersamaan dengan mikroemulsi siklosporin.

Mungkin perlu untuk mengubah rejimen dosis obat dengan mempertimbangkan parameter plasma yang diperoleh, respon pribadi terhadap terapi, tolerabilitas, serta perubahan dalam terapi obat bersamaan dan gambaran klinis. Diperbolehkan untuk mengubah rejimen dosis dengan interval 4-5 hari.

Orang yang mewakili ras Negroid.

Frekuensi situasi dengan munculnya penolakan akut, yang dikonfirmasi pada biopsi, lebih tinggi pada kelompok pasien ini (dibandingkan dengan yang lain). Menurut informasi terbatas yang tersedia saat ini, orang Negroid mungkin memerlukan porsi Sertikan yang meningkat untuk mendapatkan efek yang serupa dengan yang terlihat pada orang lain yang menggunakan obat dalam dosis dewasa standar. Informasi yang saat ini tersedia mengenai keamanan dan kemanjuran obat tidak memungkinkan untuk pemilihan rekomendasi spesifik untuk penggunaan everolimus di Negroid.

Gunakan untuk masalah dengan aktivitas hati.

Pada individu dengan insufisiensi, nilai basal everolimus di dalam seluruh darah harus dimonitor secara ketat.

Pada fase defisiensi sedang atau ringan, dosis obat harus dikurangi kira-kira setengahnya dalam kaitannya dengan dosis rata-rata dalam situasi di mana kombinasi 2 dari indikator berikut digunakan: bilirubin adalah> 34 μmol / L (atau> 2 mg / dL); albumin <35 g / l (atau <3,5 g / dl); nilai MHO> 1,3 (perpanjangan PV> 4 detik). Titrasi selanjutnya dari porsi tersebut dilakukan, dengan mempertimbangkan informasi pemantauan obat.

Orang dengan kerusakan parah belum melakukan penelitian tentang efek everolimus.

Pemantauan medis.

Hal ini diperlukan untuk terus memantau kinerja everolimus di dalam darah lengkap. Analisis nilai-nilai efikasi paparan serta keamanan paparan memungkinkan untuk menentukan bahwa pada orang dengan nilai C0> 3 ng / ml kemungkinan penolakan jantung atau ginjal yang didiagnosis selama biopsi secara akut lebih rendah dibandingkan pada individu dengan nilai C0 <3 x ng / ml Dianjurkan agar obat everolimus harus maksimal 8 ng / ml. Indikator lebih dari 12 ng / ml belum diteliti. Tingkat everolimus terdeteksi dengan kromatografi.

Sangat penting untuk memantau nilai darah everolimus pada orang dengan insufisiensi hati bila dikombinasikan dengan penginduksi kuat atau penghambat elemen CYP3A4, ketika beralih ke bentuk terapi yang berbeda atau ketika jumlah siklosporin berkurang secara signifikan.

Indikator darah everolimus selama pemberian tablet dispersible sedikit lebih rendah daripada dalam kasus pengenalan tablet konvensional. Dianjurkan untuk menyesuaikan rejimen dosis obat, dengan mempertimbangkan nilai C0 dari everolimus, dicatat setelah lebih dari 4-5 hari dari saat penyesuaian sebelumnya. Karena siklosporin berinteraksi dengan everolimus, tingkat yang terakhir dapat berkurang jika terjadi penurunan siklosporin yang signifikan (C0 <50 ng / ml).

Rejimen dosis siklosporin untuk kombinasi dengan Certican pada manusia setelah transplantasi ginjal.

Obat ini dilarang untuk waktu yang lama untuk digunakan dalam porsi penuh dengan siklosporin. Mengurangi dosis siklosporin pada individu setelah transplantasi ginjal, menggunakan Tertentu, menyebabkan peningkatan aktivitas ginjal. Penting untuk menurunkan porsi siklosporin segera setelah transplantasi. Dalam kasus ini, nilai residu yang direkomendasikan dari siklosporin di dalam plasma darah setelah 12 jam dari saat menggunakan obat (pengamatan C0) adalah:

• untuk periode hingga 1 bulan - 100-200 ng / ml;
• hingga 2-3 bulan - 75-150 ng / ml;
• hingga 4-5 bulan - 50-100 ng / ml;
• hingga 0,5-1 tahun - 25-50 ng / ml.

Sebelum melakukan pengurangan porsi siklosporin, perlu untuk mengkonfirmasi bahwa nilai darah keseimbangan sertika (C0) adalah ≥3 ng / ml.

Diagram porsi dosis siklosporin yang sesuai ketika diberikan dengan Certikan pada manusia setelah transplantasi jantung.

Orang yang jantungnya ditransplantasikan, selama tahap pendukung, perlu mengurangi jumlah siklosporin setelah 1 bulan sejak transplantasi - untuk meningkatkan fungsi ginjal. Jika perkembangan disfungsi ginjal dicatat, atau dengan nilai kreatinin Cl yang dihitung <60 ml per menit, rejimen pengobatan perlu diubah.

Data yang diperoleh dalam tes klinis memungkinkan kami untuk menetapkan bahwa, dalam kasus penggunaan everolimus pada kelompok pasien ini, nilai plasma target siklosporin, sesuai dengan indikasi pengamatan C0, harus:

• 200-300 ng / ml untuk bulan pertama setelah transplantasi;
• 150-250 ng / ml - setelah 2 bulan;
• 100-200 ng / ml - setelah 3-4 bulan;
• 75-150 ng / ml - setelah 5-6 bulan;
• 50-100 ng / ml - setelah 7-12 bulan.

Sebelum mengurangi porsi siklosporin, diperlukan untuk mengetahui dengan tepat bahwa indeks darah keseimbangan everolimus (C0) adalah 3 ng / ml atau lebih tinggi.

Dalam kasus-kasus transplantasi jantung, ada informasi yang terbatas mengenai dosis obat-obatan dengan nilai-nilai siklosporin C0 50-100 ng / mg, setelah 1 tahun setelah transplantasi.

Skema untuk menggunakan bentuk tablet obat.

Tablet dikonsumsi seluruhnya, tanpa penggilingan; sedangkan obatnya dimandikan dengan air putih (1 gelas).

Gunakan melalui jarum suntik oral dengan kapasitas 10 ml.

Dalam kasus pengenalan bentuk tablet dispersible, diizinkan untuk menggunakan jarum suntik oral - obat ditempatkan di dalamnya. Untuk menyiapkan dispersi dengan volume cairan di dalam jarum suntik 10 ml (ini adalah kapasitas penuh) maksimum 1,25 mg obat dapat digunakan.

Setelah memasukkan pil, tambahkan air ke alat suntik ke indikator 5 ml, setelah itu mereka menunggu 1,5 menit, mengocok syringe sedikit. Ketika dispersi terbentuk, zat disuntikkan langsung dari jarum suntik ke dalam mulut. Setelah itu, jarum suntik dibilas, diketik dengan 5 ml air putih, dan disuntikkan ke mulut. Maka Anda perlu minum 10-100 ml air putih lagi.

Gunakan melalui gelas plastik.

Untuk penggunaan tablet bentuk dispersible juga bisa digunakan gelas plastik. Dengan metode ini, tablet ditempatkan dalam cangkir, yang telah dituangkan sebelumnya 25 ml air biasa. Dengan volume cairan ini, indikator zat obat dari mana dispersi dibuat tidak boleh melebihi 1,5 mg. Secangkir air dan tablet dibiarkan selama sekitar 120 detik untuk membentuk dispersi; Sebelum meminumnya, Anda perlu mengocok cairan dalam cangkir untuk melarutkan zat tersebut. Setelah itu, bilas cangkir, tuangkan lagi 25 ml air putih ke dalamnya, lalu minumlah.

Gunakan dengan tabung nasogastrik.

Tablet dispersi juga dapat diberikan melalui tabung nasogastrik. Obat ditempatkan di dalam cangkir medis kecil, di mana 10 ml air biasa dituangkan. Selanjutnya, tunggu 1,5 menit, sedikit mengguncang gelas. Setelah itu, dispersi dikumpulkan di dalam jarum suntik dan pada kecepatan rendah (selama 40 detik) disuntikkan melalui tabung nasogastrik. Alat suntik dengan gelas dibilas 3 kali, mengambil 5 ml air putih setiap kali, dan kemudian disuntikkan melalui probe. Selanjutnya, probe dicuci menggunakan 10 ml cairan. Setelah menggunakan obat, tabung nasogastrik harus dijepit setidaknya setengah jam.

Dengan pengenalan dan mikroemulsi siklosporin melalui probe nasogastrik, prosedur ini harus dilakukan sebelum menerapkan Sertikan. Obat-obatan ini dilarang dicampur.

[12]

Gunakan Sertika selama kehamilan

Tidak ada informasi mengenai penggunaan Sertikan pada wanita hamil.

Selama tes eksperimental, kehadiran efek toksik pada reproduksi (feto-dan embriotoksisitas) dicatat. Tidak ada informasi apakah ada risiko bagi tubuh manusia. Dilarang menggunakan obat selama periode yang ditentukan, tidak termasuk situasi ketika kemungkinan manfaat pengobatan lebih diharapkan daripada risiko konsekuensi negatif bagi janin.

Pasien dalam usia reproduksi perlu menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan pada tahap terapi aktif dengan Certican dan selama 2 bulan dari saat selesai.

Tidak ada bukti apakah everolimus dapat diekskresikan dalam ASI.

Dalam tes eksperimental, ditemukan bahwa everolimus atau elemen metaboliknya dengan cepat masuk ke dalam susu tikus. Karena itu, menyusui dilarang selama perawatan.

Kontraindikasi

Merupakan kontraindikasi untuk digunakan jika intoleransi kuat terhadap sirolimus dengan everolimus atau unsur obat lain.

Perhatian diperlukan saat digunakan dalam situasi seperti ini:

• kegagalan hati pada tahap berat (karena efektivitas dan keamanan everolimus pada orang dengan gangguan kerja hati belum diteliti, perlu untuk memantau dengan cermat indikator plasma-nya);
• kelainan herediter yang jarang - galaktosemia, intoleransi laktosa berat, atau malabsorpsi glukosa-galaktosa;
• kombinasi obat dengan obat lain yang berdampak negatif pada kerja ginjal.

Semua pasien harus terus memantau kerja ginjal. Jika peningkatan kadar kreatinin serum diamati, perlu untuk menyelesaikan masalah tentang perubahan dalam skema pengobatan imunosupresif - misalnya, untuk mengurangi jumlah siklosporin.

[11]

Efek samping Sertika

Di antara efek sampingnya adalah:

• lesi yang bersifat menular: sering infeksi yang disebabkan oleh bakteri, virus, atau jamur. Terkadang lesi luka berkembang;
• gangguan yang berhubungan dengan fungsi getah bening dan hematopoietik: leukopenia adalah yang paling umum ¹. Cukup sering ada koagulopati, dan selain anemia ^{1 ini} dengan trombositopenia ¹, TTP atau HUS. Terkadang hemolisis terjadi;
• gangguan endokrin: hipogonadisme kadang-kadang diamati pada pria (peningkatan nilai LH dan penurunan kadar testosteron);
• masalah dengan fungsi pertukaran: terutama hiperlipidemia atau kolesterolemia berkembang. Hipertrigliseridemia juga cukup umum;
• pelanggaran aktivitas vaskular: trombosis vena sering dicatat, peningkatan tekanan darah atau limfokel ³;
• lesi pada organ pernapasan: pneumonia sering diamati. Selain itu, patologi paru interstisial atau proteinosis paru alveolar kadang-kadang dapat terjadi;
• gejala fungsi pencernaan: sering muntah, diare, nyeri di daerah perut, pankreatitis dan mual;
• tanda-tanda yang terkait dengan aktivitas hepatobilier: kadang-kadang ada hepatitis, penyakit kuning, gangguan fungsi hati dan peningkatan nilai AST dengan ALT dan GGT;
• kelainan pada jaringan subkutan dan epidermis: Jerawat, angioedema ^4, dan komplikasi pada area bekas luka bedah sering dicatat. Terkadang ruam muncul;
• gangguan struktur muskuloskeletal: mialgia kadang-kadang diamati;
• lesi yang mempengaruhi saluran kemih: infeksi yang sering mempengaruhi saluran kemih sering muncul. Terkadang ada pielonefritis atau nekrosis tubulus ginjal;
• lainnya: rasa sakit atau bengkak sering terjadi.

¹  adanya efek tergantung dosis; atau efek ini paling sering diamati pada orang yang menggunakan obat dalam dosis 3 mg per hari.

²  pada orang dengan transplantasi jantung.

³  pada orang dengan transplantasi ginjal.

⁴  terutama pada orang yang menggabungkan Certikan dengan inhibitor ACE.

Overdosis

Selama tes eksperimental, potensi lemah everolimus terungkap relatif terhadap bentuk akut toksisitas. Ketika diberikan secara oral dengan pemberian tunggal obat dalam 2.000 mg / kg bagian, tidak ada kematian atau keracunan parah pada tikus dengan tikus.

Informasi mengenai kasus keracunan pada manusia sangat terbatas. Ada pesan tunggal dengan konsumsi 1,5 mg obat yang tidak disengaja oleh anak berusia 2 tahun, tetapi tidak ada gejala negatif yang terjadi. Setelah 1 pemberian oral tunggal dalam porsi hingga 25 mg pada manusia setelah transplantasi, tolerabilitas normal obat diamati.

Overdosis apa pun membutuhkan penerapan prosedur pendukung yang bersifat umum.

[13], [14], [15], [16]

Interaksi dengan obat lain

Metabolisme everolimus terutama memiliki jalur intrahepatik; juga bagian dari proses berlangsung di dalam dinding usus menggunakan isoenzim CYP3A4. Pada saat yang sama, zat tersebut bertindak sebagai substrat protein yang membawa P-glikoprotein. Karena itu, obat-obatan yang berinteraksi dengan elemen CYP3A4 atau P-glikoprotein dapat memengaruhi penyerapan dan eliminasi lebih lanjut dari komponen ini. Menggabungkan Sertikan dengan induser kuat atau inhibitor komponen CYP3A4 dilarang. Zat penghambat P-glikoprotein dapat melemahkan proses pelepasan komponen obat dari sel-sel usus, serta meningkatkan indeks serumnya.

Ketika menggunakan elemen in vitro, everolimus adalah zat kompetitif yang memperlambat aktivitas CYP3A4 dengan CYP2D6, yang berpotensi meningkatkan nilai plasma obat, yang ekskresi terjadi dengan bantuan enzim ini. Karena itu, perlu untuk menggabungkan obat dengan sangat hati-hati dengan substrat komponen CYP3A4 dan CYP2D6, yang memiliki indeks obat yang sempit. Semua tes interaksi tipe in vivo dilakukan tanpa kombinasi dengan siklosporin.

Siklosporin, memperlambat CYP3A4 atau P-glikoprotein.

Tingkat ketersediaan hayati everolimus meningkat secara signifikan ketika digunakan bersama dengan siklosporin. Ketika menguji porsi 1 kali dari mikroemulsi siklosporin, pada sukarelawan, itu meningkatkan nilai AUC dari everolimus sebesar 168% (dari 46% menjadi 365%), dan pada saat yang sama nilai Cmax - sebesar 82% (dari 25% menjadi 158%) dibandingkan dengan administrasi secara eksklusif Sertikana. Dalam kasus koreksi mode batch cyclosporine, perubahan dalam nilai dosis everolimus juga mungkin diperlukan.

Nilai terapi efek obat pada karakteristik farmakokinetik siklosporin pada orang dengan ginjal atau jantung yang ditransplantasikan, menggunakan mikroemulsi yang terakhir, adalah minimal.

Rifampicin, yang merupakan penginduksi aktivitas unsur CYP3A4.

Relawan yang sebelumnya menggunakan rifampisin dalam beberapa batch, dengan penggunaan Sertikan lebih lanjut dalam dosis 1 kali lipat, menunjukkan peningkatan hampir tiga kali lipat dalam nilai Cl everolimus, serta penurunan AUC sebesar 63% dan C max - sebesar 58%. Karena itu, untuk menggabungkan obat dengan rifampisin dilarang.

Orang yang menggunakan zat yang memperlambat aktivitas reduktase HMG-CoA perlu dipantau untuk penampilan rhabdomyolysis dan tanda-tanda negatif lainnya sesuai dengan rekomendasi untuk obat yang dijelaskan di atas.

Kemungkinan interaksi terapeutik lainnya.

Zat yang secara moderat menghambat efek CYP3A4 dengan P-glikoprotein dapat meningkatkan indeks darah everolimus (misalnya, antimikotik - flukonazol; antibiotik makrolida - erythromycin; dan selain itu, BPC - nicardipine dengan verapamil dan diltiazem, yang memperlambat antif Antifac - antifem - antifac.). ).

Elemen yang menginduksi aktivitas CYP3A4 mampu meningkatkan proses pertukaran everolimus dan menurunkan tingkat darahnya (seperti St. John's wort, antikonvulsan (fenobarbital dengan carbamazepine dan fenitoin) dan obat yang digunakan dalam HIV (nevirapine dengan efavirenz)).

Jus jeruk bali dan itu sendiri mempengaruhi aktivitas hemoprotein P450, serta P-glikoprotein, itulah sebabnya mengapa diperlukan untuk menolak asupan mereka selama perawatan dengan Certican.

Vaksinasi.

Imunosupresan dapat memengaruhi respons tubuh terhadap vaksin, sehingga saat menggunakan obat-obatan, efek vaksinasi mungkin melemah. Penting untuk menolak pengenalan vaksin hidup.

[17], [18]

Kondisi penyimpanan

Sertifikat harus disimpan di tempat yang gelap dan kering, terlindung dari anak kecil. Nilai suhu - tidak lebih dari 25 ° C.

[19]

Kehidupan rak

Sertifikat diizinkan untuk berlaku selama jangka waktu 36 bulan sejak penjualan obat.

[20]

Gunakan pada anak-anak

Ada terlalu sedikit informasi mengenai penggunaan obat-obatan di pediatri, sehingga biasanya tidak dianjurkan untuk kelompok pasien ini. Meskipun ada informasi yang terbatas tentang pengenalan obat kepada anak-anak selama transplantasi ginjal.

Analog

Analogi obat adalah cara Arava, Mifortik, Xelianz dan Baksmun dengan Moofilet dan Zenapax, serta Panimmun, Imusporin, Remikeid dan Imufet dengan Neo-Leum dan Lifemun. Juga dalam daftar adalah Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept dengan Ekvorel dan Raptiva dengan Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]