Virus onkogenik (oncovirus)

Untuk menjelaskan sifat kanker, dua teori dominan telah diajukan - mutasi dan virus. Sesuai dengan kanker pertama adalah hasil mutasi berturut-turut sejumlah gen dalam satu sel, yaitu berdasarkan perubahan yang terjadi pada tingkat gen. Teori ini selesai pada tahun 1974 oleh F. Burnett: tumor kanker monoklonal dari satu sel somatik asli, mutasi yang disebabkan oleh zat kimia, agen fisik dan virus yang merusak DNA. Dalam populasi sel mutan tersebut, akumulasi mutasi tambahan meningkatkan kapasitas sel menjadi reproduksi yang tidak terbatas. Namun, akumulasi mutasi memerlukan waktu tertentu, oleh karena itu kanker berkembang secara bertahap, dan kemungkinan munculnya penyakit ini bergantung pada umur.

Teori genetik virus kanker paling jelas diformulasikan oleh ilmuwan Rusia LA Zilber: kanker menyebabkan virus onkogenik, mereka berintegrasi ke dalam kromosom sel dan menciptakan fenotipe kanker. Pengenalan lengkap teori genetika virus telah beberapa lama terhambat oleh fakta bahwa banyak virus onkogenik memiliki genom RNA, jadi tidak jelas bagaimana ia mengintegrasikan ke dalam kromosom sel. Setelah reverse transcriptase seperti itu ditemukan pada virus tersebut, yang mampu mereproduksi DNA-provirus dari virion RNA, hambatan ini telah hilang dan teori genetika virus telah dikenali bersamaan dengan mutasi.

Kontribusi yang menentukan terhadap pemahaman tentang sifat kanker memperkenalkan penemuan pada virus onkogenik gen ganas, onkogen dan prekursornya, ditemukan pada sel manusia, mamalia dan unggas, protooncogene.

Proto-onkogen adalah keluarga gen yang berfungsi vital dalam sel normal. Mereka diperlukan untuk mengatur pertumbuhan dan reproduksi. Produk proto-onkogen adalah berbagai protein kinase, yang melakukan fosforilasi protein pensinyalan seluler, serta faktor transkripsi. Yang terakhir adalah protein - produk gen proto-onkogen c-myc, c-fos, c-jun, c-myh dan gen penekan sel.

Ada dua jenis oncovirus:

• Virus mengandung oncogene (satu + virus).
• Virus yang tidak mengandung oncogene (virus satu ").
• Satu + virus bisa kehilangan onkogen, tapi ini tidak mengganggu fungsi normal mereka. Dengan kata lain, onkogen itu sendiri tidak dibutuhkan oleh virus.

Perbedaan utama antara satu dan satu virus adalah sebagai berikut: virus satu +, menembus ke dalam sel, tidak menyebabkan perubahannya menjadi kanker atau menyebabkan sangat jarang. Virus "satu" masuk ke nukleus sel, mengubahnya menjadi kanker.

Oleh karena itu, transformasi sel normal menjadi sel tumor disebabkan oleh fakta bahwa onkogen, saat diperkenalkan ke dalam kromosom sel, memberinya kualitas baru yang memungkinkannya berkembang biak dalam tubuh secara tidak terkendali, membentuk tiruan sel kanker. Mekanisme transformasi sel normal menjadi sel kanker menyerupai transduksi bakteri, di mana fag sedang, yang berintegrasi ke dalam kromosom bakteri, memberi mereka sifat baru. Ini semua lebih dipercaya bahwa virus onkogenik berperilaku seperti transposon: mereka dapat berintegrasi ke dalam kromosom, bergerak di dalamnya dari satu tempat ke tempat lain, atau berpindah dari satu kromosom ke kromosom yang lain. Pertanyaannya adalah: bagaimana sebuah proto-onkogen berubah menjadi onkogen saat berinteraksi dengan virus? Pertama-tama, perlu dicatat fakta penting bahwa dalam kasus virus, karena tingkat proliferasi yang tinggi, promotor bekerja dengan aktivitas yang jauh lebih besar daripada promotor pada sel eukariotik. Karena itu, ketika salah satu "-virus terintegrasi ke dalam kromosom sel yang berdekatan dengan salah satu proto-onkogen, ia menyerahkan karyanya promotor gen ini. Datang dari kromosom, potongan-potongan genom virus nya proto-onkogen, yang terakhir menjadi bagian dari genom virus dan berubah menjadi onkogen dan virus dari satu - menjadi satu + - virus .. Mengintegrasikan ke dalam kromosom sel lain, virus onc ini secara bersamaan mentransmisikan ke dalamnya dan onkogen dengan segala konsekuensinya. Ini adalah mekanisme pembentukan virus onkogenik (satu +) yang paling sering dan awal transformasi sel normal menjadi sel tumor. Mekanisme lain memungkinkan konversi proto-onkogen menjadi onkogen:

• translokasi proto-onkogen, sebagai akibatnya protooncogene berdekatan dengan promotor virus yang kuat, yang mengendalikannya;
• amplifikasi proto-onkogen, yang hasilnya jumlah salinannya meningkat, dan juga jumlah produk yang disintesis;
• konversi proto-onkogen menjadi onkogen disebabkan oleh mutasi yang disebabkan oleh mutagen fisik dan kimia.

Dengan demikian, alasan utama transformasi proto-onkogen menjadi onkogen adalah sebagai berikut:

• Pencantuman proto-onkogen ke dalam genom virus dan konversi yang terakhir menjadi satu + virus.
• Masuknya proto-onkogen di bawah kendali promotor yang kuat, baik sebagai hasil penggabungan virus, atau karena translokasi blok gen di kromosom.
• Titik mutasi pada protooncogene.

Amplifikasi proto-onkogen. Konsekuensi dari semua kejadian ini bisa jadi:

• sebuah perubahan dalam spesifisitas atau aktivitas produk protein onkogen, terutama karena sangat sering dimasukkannya protoonkogen ke dalam genom virus disertai mutasi protoonsia;
• hilangnya regulasi spesifik dan temporal sel dari produk ini;
• peningkatan jumlah produk protein dari oncogene yang disintesis.

Produk onkogen juga protein kinase dan faktor transkripsi, sehingga gangguan aktivitas dan kekhususan protein kinase dianggap sebagai pemicu awal transformasi sel normal menjadi sel tumor. Karena keluarga proto-onkogen terdiri dari 20-30 gen, keluarga onkogen jelas mencakup tidak lebih dari tiga lusin varian.

Namun, keganasan sel-sel tersebut tidak hanya bergantung pada mutasi proto-onkogen, tetapi juga pada perubahan efek pada gen dari lingkungan genetik secara keseluruhan, karakteristik sel normal. Ini adalah teori gen modern tentang kanker.

Jadi, alasan utama transformasi sel normal menjadi ganas adalah mutasi proto-onkogen atau masuk ke kontrol promotor virus yang hebat. Berbagai faktor eksternal mendorong terbentuknya tumor (zat kimia, radiasi pengion, penyinaran UV, virus, dll). Bertindak pada target yang sama - protooncogen. Mereka ditemukan di kromosom sel masing-masing individu. Di bawah pengaruh faktor-faktor ini, satu atau mekanisme genetik lain yang mengarah pada perubahan fungsi proto-onkogen disertakan, dan ini, pada gilirannya, menyebabkan degenerasi sel normal menjadi ganas.

Sebuah sel kanker membawa protein viral virus itu sendiri atau proteinnya yang berubah. Hal ini diakui oleh limfosit T-sitotoksik dan dihancurkan dengan partisipasi mekanisme lain dari sistem kekebalan tubuh. Selain limfosit T-sitotoksik, sel kanker dikenali dan dihancurkan oleh sel pembunuh lainnya: NK, sel-sel Pit, pembunuh B, dan juga sel K, yang aktivitas sitotoksiknya bergantung pada antibodi. Sebagai sel K, leukosit polimorfonuklear dapat berfungsi; makrofag; monosit; trombosit; sel mononuklear jaringan limfoid, tanpa penanda limfosit T dan B; T-limfosit yang memiliki reseptor Fc untuk IgM.

Efek antitumor dimiliki oleh interferon dan beberapa senyawa aktif biologis lainnya yang dibentuk oleh sel imunokompeten. Secara khusus, sel kanker dikenali dan dihancurkan oleh sejumlah sitokin, terutama seperti faktor nekrosis tumor dan limfotoksin. Mereka adalah protein terkait dengan berbagai aktivitas biologis. Faktor nekrosis tumor (TNF) adalah salah satu mediator utama reaksi inflamasi dan kekebalan tubuh. Ini disintesis oleh berbagai sel sistem kekebalan tubuh, terutama makrofag, limfosit T dan sel Kupffer hati. TNO ditemukan pada tahun 1975 oleh E. Karswell dan rekan kerja; Ini adalah polipeptida dengan massa 17 kD. Ini memiliki efek pleiotropik yang kompleks: ini menginduksi ekspresi molekul MHC kelas II pada sel imunokompeten; merangsang produksi interleukin IL-1 dan IL-6, prostaglandin PGE2 (berfungsi sebagai regulator negatif mekanisme sekresi TNF); memiliki efek kemotaktik pada limfosit T matang, dan lain-lain. Peran fisiologis TNF yang paling penting adalah modulasi pertumbuhan sel dalam tubuh (fungsi rostulasi dan sitodifenensiasi). Selain itu, selektif menghambat pertumbuhan sel ganas dan menyebabkan lisisnya. Diasumsikan bahwa aktivitas modulasi pertumbuhan TNF dapat digunakan dalam arah yang berlawanan, yaitu merangsang pertumbuhan normal dan menekan pertumbuhan sel ganas.

Lymphotoxin, atau TNF-beta, adalah protein dengan massa sekitar 80 kD, disintesis oleh beberapa subpopulasi T-limfosit, dan juga memiliki kemampuan untuk melisiskan sel target yang membawa antigen asing. Kemampuan untuk mengaktifkan fungsi NK-sel, sel K, makrofag, neutrofil memiliki peptida lainnya, terutama peptida yang fragmen molekul IgG, misalnya taftein (polipeptida cytophilous diisolasi dari domain CH2), fragmen Fab, Fc dll Hanya Berkat interaksi konstan semua sistem imunokompeten, kekebalan antitumor disediakan.

Kebanyakan orang tidak menderita kanker, bukan karena mereka tidak memiliki sel kanker mutan, namun karena yang terakhir, setelah muncul, dikenali dan dihancurkan pada waktu yang tepat oleh limfosit T-sitotoksik dan bagian lain dari sistem kekebalan sebelum keturunan ganas berhasil. Pada orang-orang seperti itu, imunitas antitumor bekerja dengan andal. Sebaliknya, pada pasien kanker sel mutan tidak dikenali pada waktunya atau dihancurkan oleh sistem kekebalan tubuh, namun berkembang biak tak terkendali dan tak terkendali. Akibatnya, kanker merupakan konsekuensi dari imunodefisiensi. Hubungan kekebalan apa pun pada saat yang bersamaan, perlu diketahui, untuk menguraikan cara-cara yang lebih efektif dalam memerangi penyakit ini. Dalam hal ini, banyak perhatian diberikan pada pengembangan metode bioterapi kanker berdasarkan penggunaan modulator biologis dan imunologis terpadu dan konsisten, yaitu bahan kimia yang disintesis oleh sel imunokompeten yang mampu memodifikasi reaksi interaksi organisme dengan sel tumor dan memberikan kekebalan antitumor. Dengan pengubah seperti reaktivitas imunologi menjadi mungkin untuk mempengaruhi secara umum pada sistem kekebalan tubuh, dan selektif pada mekanisme terpisah, termasuk mengontrol pembentukan mengaktifkan faktor, proliferasi, diferensiasi, sintesis interleukin, faktor nekrosis tumor, limfotoksin, interferon dan T. N , untuk menghilangkan keadaan imunodefisiensi pada kanker dan meningkatkan efektivitas pengobatannya. Kasus penyembuhan mieloma manusia dengan bantuan pembunuh yang mengaktifkan limfokin dan interleukin-2 sudah dijelaskan. Dalam imunoterapi eksperimental dan klinis kanker, tren berikut diuraikan.

• Pengenalan sel yang teraktivasi dari sistem kekebalan tubuh ke dalam jaringan tumor.
• Penggunaan limfatik dan / atau monokin.
• Penggunaan imunomodulator asal bakteri (produk LPS dan turunan peptidoglikan yang paling efektif) dan produk yang diinduksi oleh mereka, khususnya TNF.
• Penggunaan antibodi antitumor, termasuk antibodi monoklonal.
• Gabungan penggunaan arah yang berbeda, misalnya, pertama dan kedua.

Prospek untuk menggunakan modulator reaktivitas imunologis untuk bioterapi kanker sangat luas.

[1], [2], [3], [4], [5],