Peranan perubahan pada tulang subchondral pada patogenesis osteoartritis

Seiring dengan degenerasi tulang rawan artikular, proses patologis pada osteoartritis melibatkan jaringan tulang yang mendasarinya. Disarankan agar penebalan pelat subchondral mendorong perkembangan osteoarthritis. Seiring perkembangan osteoartritis, tulang rawan artikular, yang merupakan objek untuk tekanan mekanis dan kimiawi, perlahan tergerus karena ketidakseimbangan dalam proses katabolisme dan perbaikan tulang rawan. Secara khusus, tekanan mekanis dalam kaitannya dengan massa tubuh "bantalan beban" dari persendian berkontribusi terhadap pembentukan sejumlah besar fraktur mikro di pelat subkondral dan tulang rawan. Sebagai tulang rawan artikular mengikis, sklerosis tulang subchondral berlangsung, kekakuan jaringan tulang meningkat, yang pada gilirannya berkontribusi pada gangguan struktur kartilago artikular lebih lanjut. Namun, pertanyaan tentang sifat primer atau sekunder dari perubahan pada tulang subchondral pada osteoarthrosis tetap tidak terselesaikan.

Sampai saat ini, diyakini bahwa perubahan yang ditentukan secara radiografis pada substansi spons tulang subkondral, seperti pembentukan sklerosis atau kista, pada pasien dengan osteoartritis adalah sekunder. Namun, hasil penelitian klinis dan eksperimental menunjukkan kemungkinan peran awal tulang subkondral dalam patogenesis osteoarthritis. Salah satu mekanisme yang mungkin terjadi adalah peningkatan tajam pada gradien kekakuan pada tulang subchondral karena integritas jaringan kartilaginosa yang tepat bergantung pada sifat mekanik tulangnya "tempat tidur". Studi pada primata telah menunjukkan bahwa perubahan pada tulang subkondral dapat mendahului perubahan pada tulang rawan artikular. Bukti dalam model osteoarthrosis pada hewan dan studi klinis bukti untuk mendukung hipotesis ini dan untuk melawannya hanya memperburuk diskusi. Penebalan trabekula di tulang subchondral tidak selalu disertai dengan peningkatan mineralisasi jaringan tulang, atau lebih tepatnya, peningkatan volume osteoid. Tanda mineralisasi abnormal ini mengindikasikan bahwa gangguan dalam pengaturan remodeling tulang merupakan bagian integral osteoarthrosis, dan juga mendukung konsep defek jaringan tulang pada osteoartritis. Kelompok J. Dequeker (1989) memandang yang terakhir sebagai "penyakit tulang metabolik umum".

Jaringan tulang terus diperbarui. Proses dinamik ini, yang disebut remodeling tulang, adalah rangkaian proses proses penyerapan dan mineralisasi yang kompleks. Osteoklas menyerap jaringan tulang, dan osteoblas mengeluarkan protein yang membentuk komponen organik utama untuk mineralisasi. Pembentukan dan penyerapan tulang tidak terjadi secara acak sepanjang kerangka, ini adalah proses terprogram yang terjadi di berbagai bagian kerangka, yang disebut unit remodeling tulang. Pada awal siklus, osteoklas muncul pada permukaan yang tidak aktif; Dalam waktu 2 minggu mereka membentuk terowongan di lapisan tulang kortikal atau lacuna di permukaan tulang trabekular. Frekuensi aktivasi unit remodeling tulang baru menentukan tingkat perpanjangan jaringan tulang. Pada orang muda yang sehat, proses pembentukan dan penyerapan jaringan tulang seimbang, massa normal jaringan tulang dipertahankan. Dalam pengaturan hormonal resorpsi tulang, setidaknya PTH dan PGE ₂, tidak hanya osteoklas tetapi juga osteoblas berperan, karena di bawah tindakan hormon ini, faktor yang menstimulasi resorpsi tulang oleh osteoklas dilepaskan. Saat ini, ada lebih dari 12 regulator pertumbuhan tulang lokal dan sistemik yang mempengaruhi remodelingnya, khususnya PTH, 1,25 (OH) ₂ D ₃, kalsitonin, hormon pertumbuhan, glukokortikoid, hormon tiroid, insulin, IGF (1 dan 2), estrogen, PGE ₂, androgen.

Sel-sel tulang melepaskan sejumlah protein dan sitokin, yang melakukan regulasi endokrin dan transmisi sinyal. Protein yang diproduksi oleh osteoblas meliputi protein matriks tulang seperti kolagen, osteopontin, osteocalcin, bone sialoprotein. Selain itu, sel-sel ini melepaskan protease baik dalam bentuk aktif maupun laten, yang berpartisipasi dalam proses remodeling tulang - MMP, komponen aktivator plasminogen (AP) / sistem aktivator plasmin. Sitokin yang dilepaskan oleh osteoblas dapat bertindak baik melalui mekanisme autokrin dan parakrin ke sel lokal (osteoblas lain, osteoklas).

Belum diketahui arah mana sinyal ini diatur - dengan tegangan mekanik atau sinyal kimia lainnya yang disebabkan oleh tekanan mekanis. Namun, diketahui bahwa stres mekanik berulang menyebabkan proliferasi sel tulang dan / atau protein lokal. Secara in vivo, stres mekanis dapat mengaktifkan osteoblas, meningkatkan kadar nukleotida siklik, menghasilkan prostaglandin, dan juga menyebabkan perubahan morfologis yang terkait dengan remodeling tulang. Secara in vitro, stres mekanis menyebabkan berkembangnya kultur osteoblas, ekspresi mRNA protein tulang yang terlibat dalam pembentukan osteoid dan selama mineralisasi, pelepasan faktor pertumbuhan lokal seperti molekul IGF-1 dan IGF-2 dan adhesi. Transmisi sinyal stres mekanis dapat dilakukan melalui saluran ion yang sensitif secara mekanis.

Ada bukti tidak langsung tentang fungsi osteoblas yang terganggu pada osteoartritis. G. Gevers dan J. Dequeker (1987) menunjukkan peningkatan kadar osteokalsin serum pada wanita dengan osteoartritis pada sendi tangan, dan juga eksplan zona kortikal, yang mengindikasikan bahwa patologi jaringan tulang dapat menjadi bagian dari osteoarthrosis. Dalam otopsi, tidak hanya penebalan tulang subchondral yang terdeteksi, tetapi juga mineralisasi abnormal kepala femoralis yang tidak normal. Pada kelinci percobaan dengan osteoarthritis yang diinduksi pembedahan, penebalan fraksi tulang yang signifikan di zona subkondral terdeteksi dengan menggunakan computed tomography. Ketidakseimbangan antara protein kolagen dan non-kolagen (osteokalsin dan lainnya) dapat menyebabkan peningkatan volume jaringan tulang, namun tidak mempengaruhi kepadatan mineralnya. Menurut M. Shimizu dan rekan penulis (1993), perkembangan perubahan degeneratif tulang rawan artikular dikaitkan dengan remodeling tulang subkondral yang lebih intensif dan peningkatan kekakuannya, yang juga mengindikasikan adanya defek pada sel tulang pada osteoarthritis. Menurut hipotesis yang diajukan oleh V. Lee dan M. Aspden (1997), proliferasi sel tulang yang rusak dapat menyebabkan peningkatan kekakuan tulang, namun tidak menyebabkan peningkatan densitas mineral.

CI Westacott dan rekan penulis (1997) menghipotesiskan bahwa osteoblas abnormal secara langsung mempengaruhi metabolisme jaringan kartilaginosa. Menumbuhkan osteoblas pasien dengan osteoarthrosis dengan kondrosit orang-orang yang tidak memiliki penyakit sendi, para penulis mengamati adanya perubahan yang signifikan dalam pelepasan glikosaminoglikan oleh jaringan tulang rawan normal secara in vitro, namun tingkat pelepasan sitokin tetap tidak berubah. G. Hilal dan rekan penulis (1998) telah menunjukkan bahwa budaya osteoblas pada tulang subchondral pasien dengan osteoarthritis in vitro memiliki metabolisme yang berubah - aktivitas sistem AP / plasmin dan tingkat IGF-1 pada sel-sel ini meningkat. Pengamatan CI Westacott dkk (1997) dapat dijelaskan dengan peningkatan aktivitas protease pada sel tulang subchondral.

Masih belum diketahui apakah osteoarthrosis memulai perubahan pada tulang subchondral atau berkontribusi pada perkembangannya. DK Dedrick dan rekan penulis (1993) menunjukkan bahwa pada anjing dengan osteoarthritis yang diinduksi pembedahan, penebalan tulang subchondral bukanlah prasyarat untuk pengembangan perubahan osteoarthrosis pada tulang rawan artikular, namun berkontribusi pada perkembangan proses degeneratif pada tulang rawan. Hasil penelitian A. Sa'ied dan rekan penulis (1997) bertentangan dengan data penelitian sebelumnya. Dengan menggunakan echogram 50 MHz untuk mengevaluasi perubahan morfologi awal dan perkembangannya pada tulang rawan artikular dan tulang pada osteoarthritis eksperimental yang diinduksi dengan menyuntikkan asam monoiodoacetic ke dalam lutut tikus, penulis menunjukkan proses simultan perubahan tulang dan tulang rawan dalam tiga hari pertama setelah injeksi.

Osteoblas mengeluarkan faktor pertumbuhan dan sitokin yang berpartisipasi dalam remodeling lokal pada jaringan tulang, yang dapat berkontribusi untuk merombak jaringan kartilaginosa yang tepat di sendi "bantalan beban" setelah mereka menembus celah mikro pada lapisan kartilago artikular yang kalsifikasi. Selain itu, produk sekresi sel tulang ditemukan pada cairan sinovial. Produk yang paling mungkin dilepaskan oleh osteoblas abnormal yang mampu memicu remodeling lokal pada jaringan kartilagin adalah protein TGF-b dan bone morfometric (CML). Kedua perwakilan keluarga TGF dibedakan dengan chondrocytes dan osteoblas, dan keduanya dapat memodifikasi pemodelan ulang tulang dan jaringan tulang rawan. J. Martel Pelletier dkk (1997) mengamati peningkatan tingkat TGF-P pada eksplan tulang subkondral pasien dengan osteoarthritis dibandingkan dengan orang sehat, yang mengindikasikan kemungkinan peran faktor pertumbuhan ini dalam patogenesis osteoarthrosis. IGF juga diproduksi oleh osteoblas. Dalam budaya sel mirip osteoblas yang diperoleh dari pasien dengan osteoartritis, peningkatan kadar IGF yang mengubah metabolisme tulang rawan telah ditemukan.

TGF-b, IGF, CML, dan sitokin yang diproduksi oleh osteoblas di tulang subchondral dapat mempengaruhi produksi kolagenase dan enzim proteolitik lainnya di tulang rawan, yang pada gilirannya dapat berkontribusi pada remodeling / degradasi matriks tulang rawan. Masih belum jelas apakah osteoblas berkembang dengan faktor stimulasi koloni makrofag OA yang kurang (stimulator penyerapan tulang M-CSF) daripada sel normal. Hasil AG Uitterlinden dkk (1997) telah menunjukkan bahwa peran dalam pembentukan osteofit dapat dimainkan oleh reseptor vitamin D yang diekspresikan oleh osteoblas dan mengatur ekspresi sejumlah faktor yang disintesis oleh sel-sel ini, yang pada bagian ini menjelaskan peran osteoblas dalam patogenesis penyakit ini.

Dengan mempertimbangkan hasil penelitian di atas, G. Hilal dkk (1998), J. Martel-Pelletier dkk (1997) mengusulkan hipotesis kerja berikut untuk hubungan antara remodeling tulang subchondral dan tulang rawan artikular yang tepat pada osteoartritis. Pada tahap awal atau perluasan patogenesis OA, proses remodeling jaringan tulang di tulang subchondral diintensifkan. Bersamaan dengan itu, pemuatan berulang menyebabkan fraktur mikro lokal dan / atau munculnya ketidakseimbangan sistem protein pengikat IGF-IGF (IHFB) karena respons abnormal osteoblas tulang subchondral, yang berkontribusi terhadap sklerosisnya. Yang terakhir pada gilirannya dapat berkontribusi pada munculnya fraktur mikro tulang rawan yang tepat dan kerusakan pada matriksnya.

Dalam kondisi normal kerusakan ini dihilangkan dengan sintesis lokal dan pelepasan protein pengikat IGF-1 dan IGF, yang merangsang pembentukan ECM tulang rawan artikular. Pada saat bersamaan, sistem PD mendorong pertumbuhan sel tulang subchondral dan pembentukan matriks tulang. Aktivitas anabolik sistem IGF meningkat pada tulang subkondral pasien dengan osteoarthritis, sedangkan aktivasi lokal sistem AP / plasmin (regulator lokal sistem IGF) pada tulang rawan artikular menyebabkan perubahan lokal. Pada osteoblas dengan osteoarthrosis, IGF-1 mengganggu regulasi AP oleh plasmin dalam bentuk umpan balik positif, oleh karena itu, dapat menahan remodeling pada jaringan tulang, yang akhirnya menyebabkan sklerosis subkondral. Dengan demikian, di jaringan tulang dan tulang rawan, induksi lokal IGF-1 dan protease mengarah, di satu sisi, ke kerusakan tulang rawan, di sisi lain penebalan tulang subchondral, yang selanjutnya berkontribusi pada kerusakan lebih lanjut pada tulang rawan. Ketidakseimbangan antara kerusakan tulang rawan yang terkait dengan sklerosis subkondral dan kemampuan reparatifnya menyebabkan perubahan progresif pada VKM rawan dan perkembangan osteoartritis. Menurut penulis, hipotesis ini juga menjelaskan lambatnya perkembangan penyakit.