Hemophagocytic lymphohistiocytosis

Hemophagocytic lymphohistiocytosis adalah sekelompok penyakit yang berkembang dari makrofag biasa yang ditandai dengan cara yang cepat dan fatal; Gejala klinis utama adalah demam, splenomegali masif, biotik atau pansitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliseridemia, gejala kerusakan SSP. Ada dua kelompok limfogistirositosis - primer (keluarga dan sporadis) dengan jenis resesif autosomal dan sekunder, terkait dengan berbagai infeksi, imunodefisiensi, penyakit autoimun dan lainnya. Masyarakat Internasional untuk Studi Masyarakat Histiocyte (Histiocyte Society) mengklasifikasikan limfohistiositosis hemofagositik primer sebagai kelompok histiositosis dari sel makrofag.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologi

Primer (familial dan sporadic) hemophagocytic lymphogystyocytosis terjadi pada berbagai kelompok etnis dan menyebar ke seluruh dunia. Kejadian limfogystyocytosis hemophagocytic primer, menurut J.Henter, adalah sekitar 1,2 per 1.000.000 anak di bawah 15 tahun atau 1 per 50.000 bayi baru lahir. Indikator ini sebanding dengan prevalensi pada bayi baru lahir dari fenilketonuria atau galaktosemia.

Rasio anak laki-laki dan perempuan berpenyakit yang menderita limfogystyocytosis hemofagositik primer kira-kira sama. Pada 56-80% anak-anak, penyakit ini berkembang pada tahun pertama kehidupan, dan pada beberapa di antaranya didiagnosis saat lahir, sekitar 20% anak-anak tanda klinis pertama dari penyakit ini muncul setelah 3 tahun kehidupan. Ada data tentang debut penyakit di usia lanjut: 6, 8, 12, 25 tahun. Penting untuk dicatat bahwa usia saudara kandung yang terkena sangat sering sama. Sekitar setengah dari kasus tersebut memiliki riwayat keluarga yang positif - saudara yang sakit atau pernikahan terkait erat.

[8], [9], [10], [11]

Penyebab gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Untuk pertama kalinya kompleks gejala lypho-histiocytosis dijelaskan pada tahun 1952 oleh JWFarquhar dan AEClaireaux. Penulis melaporkan penyakit fatal yang cepat dan progresif pada dua saudara yang baru lahir. Dalam gambaran klinis kedua pasien, jika tidak ada infeksi, demam, muntah, diare, peningkatan rangsangan dan ekspresi splenomegali yang didominasi, perubahan laboratorium diwakili oleh anemia normokromik, granulositopenia dan trombositopenia. Dalam kedua kasus tersebut, penyakit ini berakhir mematikan. Otopsi menunjukkan perkembangan proliferasi histiositik yang signifikan pada kelenjar getah bening, hati dan ginjal (sumsum tulang tidak dipelajari) dengan fagositosis aktif terutama eritrosit, serta limfosit dan granulosit. Kemudian, penyakit serupa didiagnosis pada anak keempat keluarga ini. Para penulis menghubungkan sindrom ini ke sekelompok histiositosis yang disebut "reticulosis hemofagositik keluarga, menyoroti perbedaannya dari Letterer-Siwe dalam beberapa hal: karakter keluarga, tidak adanya cacat tulang dan adanya hemophagocytosis di jaringan yang terkena. Tahap berikut untuk mempelajari manifestasi klinis dan diagnostik dari limfogystyocytosis pada anak-anak ditinjau oleh G. Janka, diterbitkan pada tahun 1983, (123 kasus penyakit) dan pembuatan pada tahun 1996 dari Register Internasional Hemofagocytic Lymphogystiocytosis pada Anak-anak, yang pada awalnya mencakup 122 anak-anak. Studi terperinci tentang penyakit pada sekelompok besar pasien diperbolehkan untuk merumuskan kriteria diagnostik dan mengusulkan sebuah protokol untuk pengobatan sindrom ini. Saat ini, sifat genetik limfogystyocytosis hemophagocytic telah diuraikan sebagian, namun beberapa aspek patogenesis belum cukup dipelajari saat ini.

[12], [13], [14], [15]

Patogenesis

Sifat turun temurun limfogistirositosis hemofagositik primer telah dipostulasikan dalam penelitian awal. Frekuensi tinggi perkawinan sedarah dalam keluarga dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis, beberapa kasus generasi air pada orang tua yang sehat dekrit poros dan autosomal resesif modus warisan, tetapi hanya dengan perkembangan teknik modern analisis genetik decode sebagian genesis hemophagocytic keluarga lymphohistiocytosis (SGLG).

Upaya pertama untuk melokalisasi cacat genetik dibuat di awal 90-an berdasarkan analisis linkage penanda polimorfik terkait dengan gen yang terlibat dalam regulasi aktivasi T-limfosit dan makrofag. Data dari penelitian ini memungkinkan untuk tidak memasukkan daftar gen kandidat seperti STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. Pada tahun 1999 sebagai hasil dari analisis ratusan penanda polimorfik di kopling lebih dari dua puluh keluarga dengan keluarga hemophagocytic lymphohistiocytosis, telah mengidentifikasi lokus dua signifikan: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 telah dipetakan dalam analisis dari empat keluarga Pakistan, tetapi dalam studi pasien etnis lain, keterlibatan lokus ini belum terdaftar, menunjukkan kemungkinan "efek pendiri"; Gen kandidat yang berada di daerah ini belum teridentifikasi sampai saat ini.

Patogenesis limfogistirositosis

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Gejala gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Sebuah gejala awal lymphohistiocytosis banyak dan tidak spesifik: demam disertai gejala penyakit gastrointestinal atau infeksi virus, hepatosplenomegali progresif, limfadenopati, ruam nonspesifik, ikterus, edema, gejala SSP, sindrom hemorrhagic langka.

Jadi, gejala seperti: demam panjang berkepanjangan dengan regresi spontan pada beberapa pasien, refrakter terhadap terapi antibakteri; Dengan cepat memperbesar ukuran limpa, seringkali dikombinasikan dengan peningkatan ukuran hati. Semua manifestasi lainnya terdeteksi secara signifikan lebih jarang, rata-rata pada sepertiga pasien. Diantaranya: ruam makulopapular transien, limfoakinopati luas dengan tingkat keparahan sedang, tanpa adanya konglomerat dan adhesi kelenjar getah bening di antara mereka dan jaringan sekitarnya; Gejala neurologis berupa peningkatan rangsangan, muntah, kejang, tanda hipertensi intrakranial dan perkembangan psikomotor tertunda.

Gejala limfogystyocytosis

[22], [23], [24]

Diagnostik gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Dari karakteristik laboratorium limfohistiositosis, yang terpenting adalah: perubahan pola darah perifer, indeks biokimia tertentu dan pleositosis moderat cairan mirip monokosit lymphocyte. Yang paling umum adalah anemia dan trombositopenia. Anemia biasanya normositik, dengan retikulositosis yang tidak adekuat karena kerusakan sel darah merah dan penghambatan TNF secara intramedullary. Trombositopenia adalah elemen diagnostik yang lebih penting, memungkinkan untuk memperkirakan tingkat aktivitas sindrom dan aktivitas pengobatan. Jumlah leukosit mungkin berbeda, namun leukopenia lebih sering dideteksi dengan jumlah neutrofil kurang dari 1 ribu μl. Dalam formula leukosit, limfosit atipikal dengan sitoplasma hiperbasofilik sering ditemukan.

Sitopenia pada darah tepi biasanya tidak berhubungan dengan hypocellularity atau displasia sumsum tulang. Sebaliknya, sumsum tulang kaya akan sel, kecuali tahap akhir penyakit. Menurut G.Janka, 2/3 dari 65 pasien tidak memiliki perubahan pada sumsum tulang atau ada perubahan spesifik tanpa gangguan pematangan dan hipotensi. Fenomena hemophagocytosis tidak ditemukan pada semua pasien, dan seringkali hanya penelitian berulang tentang sumsum tulang dan organ yang terkena dapat mendeteksi sel hemofagositik.

Diagnosis limfogystyocytosis

[25], [26]

Pengobatan gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Pada sebagian besar kasus, penyakit ini fatal. Dalam salah satu ulasan pertama tentang limfohystocytosis hemofagositik, dilaporkan bahwa harapan hidup rata-rata sejak saat tanda-tanda awal penyakit muncul sekitar 6-8 minggu. Sebelum diperkenalkannya protokol modern terapi kemoterapi dan imunosupresif dan TCM / TSCA, harapan hidup rata-rata 2-3 bulan.

Menurut G. Janka, yang dipresentasikan dalam sebuah tinjauan literatur pada tahun 1983, 40 dari 101 pasien meninggal selama bulan pertama penyakit ini, 20 lainnya di bulan kedua penyakit ini, hanya 12% pasien yang tinggal lebih dari enam bulan, hanya 3 anak yang selamat.

Keberhasilan terapeutik nyata pertama pada limfogystyocytosis hemofagositik adalah penggunaan VP16-213 epipodofiloksin (VP-16) pada 2 anak, yang memungkinkan pengampunan total (1980). Namun, ke depan, kedua anak tersebut mengalami kambuh dengan kerusakan SSP, yang berakhir dengan hasil yang mematikan setelah 6 bulan dan 2 tahun setelah diagnosis. Melanjutkan dari kenyataan bahwa VP-16 tidak menembus penghalang hemato-zvecephalic. A. Fischeretal. Pada tahun 1985, kombinasi pengobatan empat anak laki-laki VP-16, kombinasi steroid dengan metotreksat intratekal, atau iradiasi kranial dilakukan. Keempat anak pada saat publikasi berada dalam pengampunan dengan catamnesis 13-27 bulan.

Pengobatan limfogystyocytosis