Patogenesis limfogistirositosis

Sifat turun temurun limfogistirositosis hemofagositik primer telah dipostulasikan dalam penelitian awal. Frekuensi tinggi perkawinan sedarah dalam keluarga dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis, beberapa penyakit Puig generasi berair selama orang tua yang normal dekrit poros dan autosomal resesif modus warisan, tetapi hanya dengan perkembangan teknik modern analisis genetik decode sebagian genesis hemophagocytic keluarga lymphohistiocytosis (SGLG).

Upaya pertama untuk melokalisasi cacat genetik dibuat di awal 90-an berdasarkan analisis linkage penanda polimorfik terkait dengan gen yang terlibat dalam regulasi aktivasi T-limfosit dan makrofag. Data dari penelitian ini memungkinkan untuk tidak memasukkan daftar gen kandidat seperti STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. Pada tahun 1999 sebagai hasil dari analisis ratusan penanda polimorfik di kopling lebih dari dua puluh keluarga dengan keluarga hemophagocytic lymphohistiocytosis, telah mengidentifikasi lokus dua signifikan: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 telah dipetakan dalam analisis dari empat keluarga Pakistan, tetapi dalam studi pasien etnis lain, keterlibatan lokus ini belum terdaftar, menunjukkan kemungkinan "efek pendiri"; Gen kandidat yang berada di daerah ini belum teridentifikasi sampai saat ini. Dengan tidak langsung diperkirakan frekuensi 9q21.3-22 terkait hemophagocytic lymphohistiocytosis tidak lebih dari 10% dari semua pasien Locus 10q21-22 telah diidentifikasi dalam analisis 17 keluarga asal etnis yang berbeda. Setelah analisis awal, tidak ada gen yang terletak di wilayah ini, tampaknya tidak calon yang jelas untuk peran utama dalam pengembangan lymphohistiocytosis hemophagocytic, bagaimanapun, analisis urutan langsung dari gen perforin terletak di 10q21, pada pasien dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis keluarga 10q21-22 terkait mengungkapkan mutasi nonsense dan missense pada ekson gen kedua dan ketiga. Peran patogenetik dari mutasi perforin dikonfirmasi oleh tidak adanya ekspresi protein dalam sel sitotoksik pasien dengan PRF1-HLH dan penurunan tajam dalam aktivitas sitotoksik mereka. Mengidentifikasi 20 mutasi yang berbeda dari perforin, mayoritas yang terkait dengan fenotip hemophagocytic lymphohistiocytosis klasik, tapi ada PRFl-HLH pada pengembangan komunikasi di usia 22 dan 25 tahun, menunjukkan spektrum yang luas dari manifestasi klinis dari cacat genetik ini. Pentingnya pemilihan mutasi ini dikaitkan dengan kemampuan untuk mengecualikan potensi penyakit terkait donor untuk transplantasi tulang sumsum alogenik (kasus tragis serupa dijelaskan), dengan kemungkinan diagnosis prenatal. Menurut berbagai perkiraan, frekuensi mutasi perforin antara pasien dengan hemophagocytic lymphogeocytosis sekitar 30%. Pada tahun 2003, selain mutasi pada gen 1 perforin (PRF1), yang menentukan versi hemophagocytic lymphohistiocytosis disebut FHL2. Feldmann J. Et al. Mutasi pada gen Munc13-4 (UNC13D), pada 10 pasien dengan FHL perforin-litik, dijelaskan. Ditemukan bahwa 17q25 lokus terdiri Muncl3-4 protein, anggota dari keluarga protein Munc13 dan defisiensi yang menyebabkan gangguan pada eksositosis butiran cytolytic. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, yang merupakan konsekuensi dari mutasi ini, disebut FHL3. Akhirnya, baru-baru ini, di samping mutasi ini, terkait dengan dua keluarga yang berbeda hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 dan FHL3, zur Stadt et al. Dijelaskan lain, bertanggung jawab atas varian penyakit berikutnya - FHL4. Faktanya adalah bahwa selama analisis homozigot dalam keluarga besar terkait erat Kurdi mengidentifikasi lima anak dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis. Locus yang terlibat adalah 6q24, yang didefinisikan sebagai "lokus FHL baru". Dengan screening gen kandidat, para ilmuwan telah mengidentifikasi penghapusan homozigot di Syntaxin gen 5br 11 (Syntaxin 11) (STX11), di mana mereka mampu menunjukkan bahwa Syntaxin protein 11 tidak hadir dalam sel fraksi mononuklernoy pasien dengan homozigot penghapusan 5br. Selain keluarga ini, mutasi homozigot dari STX11 ditemukan di lima keluarga Kurdi lainnya yang terkait erat. Berdasarkan fakta bahwa dalam beberapa tahun terakhir pada beberapa pasien dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis mutasi diidentifikasi pada gen Munc13-4 dan STH11, penulis percaya bahwa pelanggaran endo dan zhzotsitoza, yang melibatkan protein masing-masing adalah kunci dalam patogenesis dan FHL3 FHU.

Dengan demikian, mengingat berbagai mutasi dan gen yang terlibat dalam patogenesis hemophagocytic lymphohistiocytosis primer, harus dianggap sebagai penyakit genetik heterogen di mana cacat gen yang berbeda, beberapa di antaranya diidentifikasi, dapat menyebabkan pembentukan fenotipe klinis yang serupa. Manifestasi klinis FHL2 paling heterogen, karena mereka bergantung pada sifat mutasi gen perforin. Lebih homogen adalah FHL3, yang merupakan konsekuensi dari mutasi gen hMunc13-4, dan FHL4, yang merupakan konsekuensi dari defisiensi sintaks-11. Mungkin interpretasi mekanisme molekuler pengembangan limfogistirositosis hemofagositik primer akan membantu memahami peran faktor keturunan dalam pengembangan sindrom hemofagositik sekunder. Dalam hal ini, menurut kami, limfogistirositosis hemofagositik primer primer terutama harus dianggap sebagai prototipe penyakit limfohistiocytic.

Unsur utama patogenesis limfohistiositosis hemofagositik adalah pelanggaran kontrol aktivasi dan proliferasi limfosit-T dan makrofag jaringan. Pengembangan fisiologis respon imun terhadap infeksi, yang dalam banyak kasus "meluncurkan" pengembangan klinis yang jelas hemophagocytic lymphohistiocytosis membatasi aktivasi sel kekebalan tubuh pemberantasan efisien agen infeksi. Mekanisme molekuler dari regulasi negatif respon imun hanya dipelajari sebagian dan mencakup proses seperti kematian sel efektor yang diinduksi aktivasi, alergi klonal, produksi mediator imunosupresif. Studi pasien dengan limfohistiositosis hemofagositik utama menunjukkan peran penting sitotoksisitas seluler dalam regulasi negatif dari respons imun. Aktivasi tidak terkendali T-limfosit menyebabkan kelebihan produksi sitokin, terutama Th1 sitokin: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, dan secara tidak langsung - untuk aktivasi monosit, makrofag dan produksi sitokin proinflamasi IL1a, IL-b , TNF-alfa. Infiltrasi organ limfogistiocytic dan efek sistemik dari hypercytokinemia menyebabkan kerusakan organ dan manifestasi klinis khas dari hemophagocytic lymphogystyocytosis. Hypercytokinemia menjelaskan manifestasi lymphohistiocytosis hemophagocytic seperti demam, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (penghambatan lipoprotein lipase) giperferritinemiya, sindrom edema, gemofagatsitoz. Hipotelularitas sumsum tulang sampai batas tertentu mungkin juga terkait dengan tindakan sitokin.

Ketidakmampuan sel NK. Kehadiran fungsi sitotoksik sitotoksik adalah fenomena universal pada limfohystiocytosis hemophagocytic primer dan dikaitkan dengan mutasi pada gen perforin, komponen utama dari sel sitotoksik T dan sel NK, pada beberapa pasien. Dengan sindrom hemofagositik sekunder, penurunan fungsi sel NK juga bisa dideteksi, namun cacat ini tidak terdeteksi pada semua pasien, dan hampir tidak pernah selesai.

Hyperaktivasi limfosit-T adalah temuan obligat pada limfogistirositosis hemofagositik primer. Spidol aktivasi adalah peningkatan kandungan limfosit T yang diaktifkan (CD25 + HLA-DR + CD69 +) pada darah tepi, tingkat reseptor larut yang tinggi untuk IL-2 dan sejumlah sitokin dalam serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],