Amiloidosis dan kerusakan ginjal - Penyebab dan patogenesis

Dasar endapan jaringan amiloid adalah fibril amiloid - struktur protein khusus dengan diameter 5-10 nm dan panjang hingga 800 nm, yang terdiri dari 2 atau lebih filamen paralel. Subunit protein fibril amiloid dicirikan oleh orientasi spasial molekul yang spesifik - konformasi lipatan silang P. Inilah yang menentukan sifat-sifat pewarnaan dan optik yang melekat pada amiloid. Yang paling spesifik di antaranya adalah sifat pembiasan ganda sinar selama mikroskopi preparat yang diwarnai dengan merah Kongo dalam cahaya terpolarisasi, yang menghasilkan cahaya hijau apel. Deteksi sifat ini adalah dasar untuk diagnosis amiloidosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenesis amiloidosis

Meskipun terdapat perbedaan dalam jenis protein amiloid, mekanisme pembentukan amiloidosis serupa. Kondisi utama untuk perkembangan penyakit ini adalah adanya sejumlah prekursor amiloidogenik tertentu yang sering kali meningkat. Munculnya atau peningkatan amiloidogenisitas dapat disebabkan oleh heterogenitas molekuler protein prekursor (varian transthyretin, rantai ringan dengan substitusi asam amino, berbagai isotipe protein SAA) dan, sebagai akibatnya, sirkulasi varian protein dengan peningkatan hidrofobisitas keseluruhan molekul dan rasio muatan molekuler permukaan yang terganggu, yang menyebabkan ketidakstabilan molekul protein dan mendorong agregasinya menjadi fibril amiloid. Mekanisme ini terutama terlihat jelas pada protein yang fungsinya mencakup kebutuhan akan perubahan fisiologis dalam konformasi. Dengan demikian, hampir semua apolipoprotein, yang struktur sekundernya terbentuk selama translokasi kolesterol melalui dinding pembuluh darah, berpartisipasi dalam patogenesis berbagai bentuk amiloidosis.

Pada tahap akhir amiloidogenesis, protein amiloid berinteraksi dengan protein plasma darah dan glikosaminoglikan jaringan. Dalam kasus ini, endapan amiloid meliputi komponen P amiloid serum, heparan sulfat, dan dermatan sulfat dari glikokaliks interstisial. Selain ciri struktural, sifat fisikokimia matriks interseluler tempat fibril amiloid dirakit juga penting (misalnya, pH rendah interstitium ginjal dapat mendorong agregasi protein bermuatan negatif). Dalam praktik amiloidosis eksperimental, kemampuan suspensi massa amiloid yang diperoleh dari jaringan hewan yang terkena amiloid untuk memicunya saat diberikan kepada hewan yang sehat (zat pemercepat amiloid) sudah diketahui dengan baik. Kemampuan amiloid untuk menular juga diketahui dalam praktik klinis - pada pasien dengan amiloidosis ATTR: meskipun sirkulasi transthyretin patologis berhenti setelah transplantasi hati yang sehat, massa endapan amiloid di jantung terus meningkat karena penangkapan transthyretin normal yang tidak berubah. Bentuk khusus amiloidosis menular adalah kerusakan otak pada penyakit prion. Banyak bentuk amiloidosis disatukan oleh fakta bahwa mereka terjadi pada usia tua dan pikun (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); ini menunjukkan adanya mekanisme evolusi terkait usia dari struktur sejumlah protein menuju peningkatan amiloidogenisitas dan memungkinkan kita untuk mempertimbangkan amiloidosis sebagai salah satu model penuaan tubuh.

Karakteristik jenis utama amiloidosis

Konfigurasi fibril yang terlipat β dikaitkan dengan resistensi amiloid terhadap enzim proteolitik matriks interseluler, yang menyebabkan akumulasi signifikan dengan kerusakan progresif pada organ yang terkena dan hilangnya fungsinya. Meskipun heterogenitas fibril amiloid (glikoprotein), di antara faktor-faktor amiloidogenik, peran utama diberikan pada labilitas konformasi protein prekursor amiloid, khusus untuk setiap jenis amiloidosis, yang kandungannya dalam fibril mencapai 80%.

Di antara protein amiloid lainnya, yang disebut komponen P amiloid sangat penting. Komponen ini merupakan turunan dari protein fase akut yang disintesis oleh hati dan secara struktural mirip dengan protein C-reaktif. Kemampuan untuk menghambat adhesi selular menjelaskan peran protein P amiloid dalam membatasi reaksi inflamasi dan memblokir autoimunitas. Sebagai bagian dari amiloid, komponen P melindungi fibril dari kerusakan enzimatik oleh makrofag amiloidoklas. Bergantung pada protein utama yang termasuk dalam fibril amiloid, beberapa jenis amiloidosis dibedakan.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Amiloidosis AA

Kelompok ini mencakup amiloidosis reaktif (sekunder); penyebab yang paling umum adalah artritis reumatoid (30-50%), penyakit purulen-destruktif kronis (osteomielitis, bronkiektasis), penyakit radang usus (kolitis ulseratif, penyakit Crohn), tuberkulosis, tumor (paling sering limfogranulomatosis dan kanker ginjal). Amiloidosis AA juga mencakup amiloidosis pada kriopirinopati (misalnya, pada sindrom Muckle-Wells - demam periodik familial yang dikombinasikan dengan ketulian dan urtikaria), penyakit periodik.

Penyakit periodik (demam Mediterania familial) adalah penyakit dengan tipe pewarisan resesif autosomal yang terjadi pada penduduk Mediterania: Yahudi, Armenia, lebih jarang Arab, Turki, serta penduduk Yunani, Italia, dan pantai Afrika Utara. Penyakit ini ditandai dengan serangan berulang serositis aseptik (peritonitis, radang selaput dada, sinovitis), yang dimanifestasikan oleh nyeri di perut, dada, sendi yang dikombinasikan dengan demam dan pada 20-40% kasus mengarah pada perkembangan amiloidosis. Asumsi tentang sifat keturunan penyakit periodik didasarkan pada karakter etnis lesi, sifat familial penyakit, dan timbulnya penyakit pada masa kanak-kanak. Konsep genetik penyakit ini dikonfirmasi pada tahun 1997, ketika gen MEFV (Demam Mediterania) diidentifikasi pada lengan pendek kromosom 16. Gen MEFV, yang diekspresikan terutama oleh neutrofil, mengkode sintesis protein pirin (marenostrin). Menurut konsep modern, pyrin merupakan pengatur utama respons peradangan neutrofil. Lebih dari 20 mutasi gen pyrin diketahui terkait dengan perkembangan penyakit periodik. Mutasi ini menyebabkan sintesis protein yang rusak dan, akhirnya, menyebabkan pelanggaran kontrol peradangan oleh neutrofil, yang mempertahankan potensi proinflamasinya yang konstan.

Hubungan antara penyakit radang kronis turunan dan amiloidosis AA yang memperumitnya mengarah pada hipotesis adanya kecenderungan genetik terhadap amiloidosis pada penyakit periodik. Konsep tentang sifat turunan amiloidosis pada penyakit ini sudah ada sejak lama, meskipun faktanya konsep ini bertentangan dengan jenis ultrastruktur amiloid (protein AA) yang sama dengan amiloidosis sekunder, yang memungkinkan klasifikasi amiloidosis pada penyakit periodik sebagai reaktif, yang berkembang sebagai akibat dari peradangan aseptik berulang. Hanya penemuan gen SAA pada kromosom 11 dan identifikasi mutasinya yang memungkinkan untuk membantah hipotesis tentang sifat genetik tunggal dari penyakit periodik dan amiloidosis serta mengenali sifat sekunder yang terakhir.

Amiloid AA terbentuk dari prekursor protein serum SAA - protein fase akut yang biasanya disintesis oleh hepatosit, neutrofil, dan fibroblas dalam jumlah sedikit. Konsentrasinya meningkat secara signifikan di bawah pengaruh interleukin-1 dan -6, TNF-a sebagai respons terhadap peradangan, pertumbuhan tumor. Peningkatan kandungan SAA dalam darah memainkan peran utama dalam patogenesis amiloidosis AA.

Akan tetapi, konsentrasi tinggi SAA saja tidak cukup untuk mengembangkan amiloidosis - protein prekursor juga harus bersifat amiloidogenik. Genotipe manusia mengkode 4 protein SAA, yang mana hanya SAA1 dan SAA2 yang merupakan protein fase akut. Perkembangan amiloidosis pada manusia dikaitkan dengan pengendapan SAA1; 5 isotipe SAA1 diketahui, yang mana amiloidogenisitas tertinggi dikaitkan dengan isotipe 1a/a dan 18. Tahap akhir amiloidogenesis - pembentukan fibril amiloid dari protein prekursor terjadi dengan pembelahan tidak lengkap oleh protease yang terkait dengan membran permukaan monosit-makrofag. Agregasi protein AA selanjutnya menjadi fibril amiloid juga terjadi pada permukaan makrofag di bawah pengaruh aktivasi enzim membran. Stabilisasi fibril amiloid dan penurunan tajam dalam kelarutan kompleks makromolekul ini sebagian besar disebabkan oleh penambahan komponen P dan interaksi dengan polisakarida interstisial.

Pada amiloidosis AA, amiloid ditemukan di berbagai organ: ginjal, hati, limpa, kelenjar adrenal, saluran pencernaan. Namun, gambaran klinis dan prognosis ditentukan oleh kerusakan ginjal.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Amiloidosis AL

Amiloidosis AL mencakup amiloidosis primer (idiopatik) dan amiloidosis yang terkait dengan penyakit mieloma, yang berkembang pada 7-10% pasien. Menurut konsep modern, amiloidosis AL primer dan penyakit mieloma (keduanya terkait dengan amiloidosis dan tidak dikombinasikan dengannya) dianggap dalam kerangka diskrasia limfosit B tunggal - proliferasi klon abnormal sel plasma atau sel B di sumsum tulang dengan produksi imunoglobulin monoklonal yang berlebihan dengan amiloidogenisitas. Protein prekursor dalam amiloidosis AL dianggap sebagai rantai ringan monoklonal imunoglobulin, yang darinya singkatan L berasal, dan pada amiloidosis primer, rantai ringan tipe A ditemukan 3 kali lebih sering daripada tipe K, berbeda dengan penyakit mieloma, yang ditandai dengan dominasi rantai ringan tipe K. Dalam pembentukan amiloid AL, pelanggaran proteolisis rantai ringan dengan pembentukan fragmen polipeptida yang mampu beragregasi sangatlah penting.

Amiloidosis AL merupakan proses umum dengan kerusakan dominan pada jantung, ginjal, saluran pencernaan, sistem saraf dan kulit.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Amiloidosis ATTR

Amiloidosis ATTR mencakup polineuropati amiloid familial, yang diwariskan secara dominan autosomal, dan amiloidosis senilis sistemik. Protein prekursor dalam bentuk amiloidosis ini adalah transtiretin, komponen molekul prealbumin yang disintesis oleh hati dan bertindak sebagai protein pengangkut tiroksin.

Telah ditetapkan bahwa amiloidosis ATTR herediter disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode transthyretin, yang mengakibatkan substitusi asam amino dalam molekul TTR. Ada beberapa jenis neuropati amiloid herediter: Portugis, Swedia, Jepang, dan lainnya. Pada varian familial yang paling umum (Portugis), metionina digantikan oleh valina pada posisi 30 dari N-terminus molekul transthyretin, yang meningkatkan amiloidogenisitas protein prekursor dan memfasilitasi polimerisasinya menjadi fibril amiloid. Beberapa varian transthyretin diketahui, yang menjelaskan keragaman bentuk klinis neuropati herediter.

Secara klinis, penyakit ini ditandai oleh neuropati perifer dan otonom progresif, yang dikombinasikan dengan kerusakan pada jantung, ginjal, dan organ lain dalam berbagai tingkatan.

Amiloidosis senilis sistemik berkembang setelah 70 tahun sebagai akibat dari perubahan konformasi terkait usia pada transthyretin normal, yang tampaknya meningkatkan amiloidogenisitasnya. Organ target amiloidosis senilis adalah jantung, pembuluh darah otak, dan aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Bentuk-bentuk amiloidosis lainnya

Bentuk familial amiloidosis juga mencakup AGel, AFib, ALys yang lebih langka, di mana bentuk mutan gelsolin, fibrinogen, dan lisozim, masing-masing, memiliki amiloidogenisitas.

Pada bentuk amiloidosis ini, kerusakan utama terjadi pada ginjal, namun, amiloidosis gelsolin ditandai oleh kombinasi nefropati dengan distrofi kornea retikuler dan neuropati perifer (saraf kranial sebagian besar terpengaruh).

Saat ini, lebih dari 20 protein prekursor amiloidogenik dan, karenanya, bentuk klinis amiloidosis telah diketahui. Dengan demikian, AR-amiloid merupakan dasar morfologis penyakit Alzheimer, AIAPP-amiloid merupakan diabetes tipe 2, namun, untuk bentuk-bentuk amiloidosis ini, kerusakan ginjal biasanya tidak memiliki signifikansi klinis yang signifikan.

AR ₂ M-amiloidosis (berkaitan dengan hemodialisis kronis) sangat penting dalam praktik nefrologi. Protein prekursor dalam bentuk amiloidosis ini, beta ₂ -mikroglobulin, biasanya terdapat dalam darah, urin, cairan serebrospinal, dan sinovial. Dengan fungsi ginjal normal, konsentrasinya dalam darah adalah 1-2 mg/l. Protein ini disaring dalam glomerulus ginjal dan dimetabolisme setelah diserap kembali di tubulus proksimal. Pada pasien dengan gagal ginjal kronis, konsentrasi beta ₂ -mikroglobulin dalam darah meningkat, berkorelasi dengan kandungan kreatinin, tetapi mencapai nilai maksimumnya (20-70 kali lebih tinggi dari normal) setelah beberapa tahun hemodialisis teratur. Karena beta ₂ -mikroglobulin tidak dihilangkan selama prosedur, ada prasyarat untuk pengembangan amiloidosis setelah 7 tahun pengobatan atau lebih. Pada pasien di atas usia 60 tahun, amiloidosis dialisis berkembang lebih cepat. Selain konsentrasi tinggi protein prekursor, faktor lain juga memainkan peran penting dalam patogenesis amiloidosis dialisis. Amiloidogenisitas beta ₂ -mikroglobulin meningkat dengan proteolisis tidak lengkap yang terkait dengan aksi sitokin (interleukin-1 dan -6, TNF-a), yang produksinya oleh monosit dirangsang oleh komponen dialisat dan membran dialisis. Ditemukan bahwa beta ₂ -mikroglobulin memiliki aktivitas pengikatan kolagen yang tinggi, yang meningkat dengan meningkatnya konsentrasinya dalam darah. Selain itu, afinitas beta ₂ -mikroglobulin untuk glikosaminoglikan tulang rawan telah ditunjukkan, yang dapat menjelaskan pengendapan fibril amiloid yang dominan di jaringan artikular. Dengan jenis amiloidosis ini, kerusakan pada tulang dan jaringan periartikular dicatat, lebih jarang - pembuluh darah.

Klasifikasi amiloidosis

Hingga saat ini, klasifikasi amiloidosis yang diterima secara umum didasarkan pada keberadaan penyakit yang menyebabkannya. Setelah terbukti bahwa heterogenitas amiloid disebabkan oleh keragaman protein prekursor serum dan adanya hubungan antara bentuk klinis penyakit dan jenis protein ini, klasifikasi amiloidosis dibuat berdasarkan jenis biokimia protein prekursor.

Protein amiloid	Protein prekursor	Bentuk klinis amiloidosis
A A	Protein SAA	Amiloidosis sekunder pada penyakit inflamasi kronis, termasuk penyakit periodik dan sindrom Muckle-Wells
Bahasa Inggris	Lambda, rantai ringan k dari imunoglobulin	Amiloidosis pada diskrasia sel plasma - idiopatik, pada penyakit mieloma dan makroglobulinemia Waldenstrom
MENARIK	Transtiretin	Bentuk familial dari polineuropati, kardiopatik dan amiloidosis lainnya, amiloidosis senilis sistemik
Abeta2M	Beta 2 - Mikroglobulin	Amiloidosis dialisis
Gel usia	Gelatin	Polineuropati amiloid familial Finlandia
AAPOAI	Apolipoprotein AI	Polineuropati amiloid (tipe III, menurut van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Nefropati amiloid
Abeta	Protein Beta	Penyakit Alzheimer, sindrom Down, pendarahan otak herediter dengan amiloidosis (Holland)
APrpscr	Protein prion	Penyakit Creutzfeldt-Jakob, penyakit Gertsmann-Straussler-Scheinker
Bahasa Inggris	Faktor natriuretik atrium	Amiloidosis atrium terisolasi
Aplikasi AIA	Amilin	Amiloidosis terisolasi di pulau Langerhans pada diabetes tipe 2, insulinoma
ACal	Prokalsitonin	Untuk kanker tiroid meduler
ACys	Sistatin C	Perdarahan otak herediter dengan amiloidosis (Islandia)

Menurut klasifikasi modern, semua jenis amiloidosis diberi singkatan, di mana huruf pertama A berarti "amiloidosis", dan huruf-huruf berikutnya adalah nama singkatan dari protein fibrilar utama amiloid: A - protein amiloid A, L - rantai ringan imunoglobulin, TTR - transthyretin, P2M - beta2-mikroglobulin, dll. Dari sudut pandang klinis, disarankan untuk membedakan antara bentuk amiloidosis sistemik, atau umum, dan lokal. Di antara bentuk-bentuk sistemik, yang utama dianggap sebagai amiloidosis AA, AL, ATTR dan Abeta _{2 M.}

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]