Amiloidosis dan kerusakan ginjal: penyebab dan patogenesis

Dasar endapan jaringan amiloid adalah amyloid fibril - struktur protein khusus dengan diameter 5-10 nm dan panjangnya sampai 800 nm, terdiri dari 2 atau lebih filamen paralel. Subunit protein fibril amiloid ditandai oleh orientasi spasial aneh dari molekul-konformasi silang-P-lipat. Ini menentukan sifat tiruan dan optik amyloid yang melekat. Yang paling spesifik adalah properti pembiasan ganda balok dengan mikroskop dari preparat merah bernoda Kongo dalam cahaya terpolarisasi, memberi cahaya apel hijau. Identifikasi properti ini adalah dasar untuk diagnosis amyloidosis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenesis amiloidosis

Terlepas dari perbedaan jenis protein amyloid, mekanisme pembentukan amyloidosis serupa. Kondisi utama untuk pengembangan penyakit ini adalah adanya sejumlah prekursor amiloidik yang sering meningkat. Penampilan atau amplifikasi amyloidogenic mungkin karena heterogenitas molekul protein prekursor (varian transthyretin, substitusi asam cahaya rantai amino, isotipe yang berbeda SAA protein) dan sebagai hasilnya, sirkulasi protein varian dengan hidrofobik umum ditingkatkan dari molekul dan rasio rusak biaya molekul permukaan, yang mengarah ke ketidakstabilan molekul protein dan berkontribusi pada agregasinya menjadi amyloid fibril. Mekanisme ini sangat jelas dilacak pada contoh protein, yang fungsinya merupakan kebutuhan akan perubahan fisiologis dalam konformasi. Dengan demikian, hampir semua apolipoproteins, struktur sekunder terbentuk dalam proses translokasi kolesterol melalui dinding kapal untuk terlibat dalam patogenesis berbagai bentuk amiloidosis.

Pada tahap terakhir amyloidogenesis, protein amiloid berinteraksi dengan protein plasma darah dan jaringan glikosaminoglikan. Deposito amiloid meliputi komponen amyloid P-komponen, sulfat heparan dan sulfat dermatan dari interstisial glycocalyx. Selain fitur struktural, sifat fisiko-kimia dari matriks interselular, di mana amiloid fibril dirakit, juga memiliki signifikansi (misalnya, pH interstisium ginjal yang rendah dapat mendorong agregasi protein bermuatan negatif). Dalam praktik amyloidosis eksperimental, kemampuan suspensi massa amiloid yang diperoleh dari jaringan hewan yang menderita amyloid diketahui memprovokasinya bila diberikan pada hewan sehat (zat amyloid-accelerating). Kemampuan amyloid dalam transmisi juga dikenal dalam praktek klinis - pada pasien dengan ATTR-amiloidosis: meskipun penghentian peredaran transthyretin normal setelah transplantasi hati yang sehat, terus pertumbuhan massa deposito amiloid dalam hati karena penangkapan normal, transthyretin dimodifikasi. Bentuk amyloidosis menular yang aneh adalah kerusakan otak pada penyakit prion. Banyak bentuk amyloidosis menggabungkan fakta bahwa mereka muncul pada usia lanjut dan usia senja (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); Hal ini mengindikasikan adanya mekanisme evolusi struktur yang berkaitan dengan usia dari sejumlah protein terhadap peningkatan amiloidogenitas dan memungkinkan pengobatan amyloidosis sebagai salah satu model penuaan organisme.

Karakteristik jenis utama amyloidosis

Dengan konfigurasi fibril lipat P, stabilitas amiloid berhubungan dengan enzim proteolitik matriks interselular, yang menyebabkan akumulasi yang signifikan dengan penghancuran progresif organ yang terkena dan kehilangan fungsinya. Meskipun heterogenitas fibril amyloid (glikoprotein), kemampuan pengubah protein prekursor amyloid, spesifik untuk setiap jenis amyloidosis, yang kandungan fibrilnya mencapai 80%, merupakan peran utama di antara faktor amyloidogenik.

Di antara protein amiloid lain, komponen P-komponen amyloid, turunan protein fase akut yang disintesis oleh hati, yang secara struktural mirip dengan protein C-reaktif, sangat penting. Kemampuan untuk menghambat adhesi seluler menjelaskan keterlibatan protein amyloid P dalam membatasi respons inflamasi dan menghambat autoimmunity. Dalam komposisi amiloid, komponen P melindungi fibril dari kerusakan enzimatik oleh makrofag amyloid-makrofag. Bergantung pada protein utama, yang merupakan bagian dari amyloid fibril, beberapa jenis amyloidosis dibedakan.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidosis

Kelompok ini mencakup amyloidosis reaktif (sekunder); paling sering menyebabkan - rheumatoid arthritis (30-50%), penyakit yang merusak supuratif kronis (osteomyelitis, bronkiektasis), penyakit radang usus (kolitis ulserativa, penyakit Crohn), TBC, tumor (biasanya limfoma dan karsinoma sel ginjal). AA juga mencakup amyloidosis pada cryopyrinopathies (misalnya dengan sindrom McLean Wells - demam periodik keluarga yang dikombinasikan dengan tuli dan urtikaria), suatu penyakit rekuren.

Penyakit periodik (demam Mediterania familial) adalah penyakit dengan jenis warisan resesif autosomal yang terjadi di antara penduduk Mediterania: Yahudi, Armenia, orang Arab, Turki, dan juga penduduk Yunani, Italia, pantai Afrika Utara. Ditandai dengan serangan berulang serentak aseptik (peritonitis, pleuritis, sinovitis), diwujudkan oleh rasa sakit di perut, dada, persendian yang dikombinasikan dengan demam dan pada 20-40% kasus menyebabkan perkembangan amyloidosis. Asumsi sifat turun temurun dari penyakit periodik didasarkan pada karakter etnis lesi, penyakit keluarga dan timbulnya penyakit sejak kecil. Konsep genetik penyakit ini dikonfirmasi pada tahun 1997, ketika gen MEFV (Mediterranian Fever) diidentifikasi pada lengan pendek kromosom 16. Gen MEFV, yang diekspresikan terutama oleh neutrofil, mengkodekan sintesis protein pyrin (marenostrino). Menurut ide modern, pirin merupakan pengatur utama respon inflamasi neutrofil. Ada lebih dari 20 mutasi gen pyrin yang terkait dengan perkembangan penyakit periodik. Mutasi ini menyebabkan sintesis protein yang rusak dan, pada akhirnya, terhadap pelanggaran pengendalian peradangan oleh neutrofil, pelestarian potensial pro-inflamasi konstan mereka.

Hubungan penyakit radang kronis kronik dan amiloidosisnya yang menyulitkan menyebabkan hipotesis predisposisi genetik terhadap amyloidosis pada penyakit periodik. Konsep sifat turun-temurun dari amiloidosis penyakit ini ada untuk waktu yang lama, meskipun fakta bahwa itu bertentangan adik dengan amiloidosis ultrastruktur sekunder amiloid (AA protein), yang memungkinkan untuk atribut amiloidosis penyakit berkala untuk reaktif, berkembang sebagai akibat dari peradangan aseptik berulang. Hanya penemuan pada kromosom gen SAA ke-11 dan identifikasi mutasinya memungkinkan untuk menolak hipotesis sifat genetik terpadu dari penyakit periodik dan amyloidosis dan untuk mengenali sifat sekunder dari yang kedua.

AA-amyloid terbentuk dari prekursor protein serum SAA - fase akut protein, biasanya disintesis oleh hepatosit, neutrofil dan fibroblas dalam jumlah sedikit. Konsentrasinya meningkat secara signifikan di bawah pengaruh interleukin-1 dan -6, TNF-a sebagai respons terhadap peradangan, pertumbuhan tumor. Peningkatan kandungan SAA dalam darah memainkan peran utama dalam patogenesis AA-amyloidosis.

Namun, hanya konsentrasi SAA yang tinggi yang tidak cukup untuk pengembangan amyloidosis - juga diperlukan bahwa protein prekursor memiliki amiloidogenik. Genotipe manusia mengkodekan 4 protein SAA, yang hanya SAA1 dan SAA2 termasuk dalam protein fase akut. Perkembangan amiloidosis pada manusia dikaitkan dengan pengendapan SAA1; Ada 5 isotipe SAA1, dimana 1a / a dan 18 isotipe dikaitkan dengan amiloidogenitas tertinggi. Tahap akhir amyloidogenesis - pembentukan fibril amiloid dari protein prekursor dilakukan dengan pembelahan yang tidak sempurna oleh protease yang terikat pada membran permukaan monosit-makrofag. Agregasi selanjutnya dari protein AA menjadi fibril amiloid juga terjadi pada permukaan makrofag dengan efek pengaktivasi enzim membran. Stabilisasi amiloid fibril dan penurunan tajam kelarutan kompleks makromolekul ini sebagian besar disebabkan oleh penambahan komponen P dan interaksi dengan interstitium polisakarida.

Dengan AA-amyloidosis, amyloid ditemukan di berbagai organ: ginjal, hati, limpa, adrenal, saluran gastrointestinal. Namun, gambaran klinis dan prognosisnya ditentukan oleh kerusakan ginjal.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidosis

Dengan AL-amiloidosis adalah primer (idiopatik) amiloidosis, dan amiloidosis terkait dengan multiple myeloma, di mana ia berkembang di 7-10% pasien. Menurut konsep modern, primer AL-amiloidosis dan myeloma (keduanya terkait dengan amiloidosis, dan tidak digabungkan dengan itu) dianggap dalam kerangka diskrasia tunggal B-limfosit - proliferasi klon yang abnormal dari sel plasma atau sel B dalam sumsum tulang dengan kelebihan produksi imunoglobulin monoklonal , yang memiliki amyloidogenisitas. Protein prekursor dengan amiloidosis AL-monoklonal mempertimbangkan imunoglobulin rantai ringan, yang berasal dari L nama singkatan, dimana ketika rantai cahaya utama amiloidosis AA-jenis 3 kali lipat lebih dari jenis, seperti multiple myeloma, ditandai dengan dominasi rantai ringan tipe k. Dalam pembentukan AL-amiloid, pelanggaran proteolisis rantai ringan sangat penting, dengan pembentukan fragmen polipeptida yang mampu agregasi.

AL-amyloidosis adalah proses umum dengan lesi primer pada jantung, ginjal, saluran gastrointestinal, sistem saraf dan kulit.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidosis

Untuk ATTR-amyloidosis adalah keluarga polyethuropathy amyloid, diwarisi dalam tipe dominan autosomal, dan amiloidosis pikun sistemik. Prekursor protein dalam bentuk amiloidosis ini adalah transthyretin - komponen molekul prealbumin, yang disintesis oleh hati dan menjalankan fungsi protein transpor tiroksin.

Telah ditetapkan bahwa turunan ATTR-amyloidosis herediter adalah hasil mutasi gen encoding transthyretin, yang menyebabkan penggantian asam amino dalam molekul TTR. Ada beberapa jenis neuropati amiloid herediter: Portugis, Swedia, Jepang dan beberapa lainnya. Dalam varian keluarga yang paling umum (Portugis) pada posisi 30 dari ujung N dari molekul, transthyretin methionine digantikan oleh valin, yang meningkatkan amiloidogenitas protein prekursor dan memudahkan polimerisasi menjadi fibril amiloid. Beberapa varian transthyretin diketahui, yang menjelaskan beragam bentuk klinis neuropati herediter.

Secara klinis, penyakit ini ditandai oleh neuropati perifer dan vegetatif progresif, yang dikombinasikan dengan kerusakan pada jantung, ginjal dan organ lainnya dengan berbagai tingkat.

Amiloidosis pikun sistemik berkembang setelah 70 tahun sebagai akibat perubahan konformasi terkait usia pada transthyretin normal, yang tampaknya meningkatkan amiloidogenitasnya. Sasaran organ amiloidosis pikun adalah jantung, pembuluh otak dan aorta.

[22], [23], [24]

Bentuk amyloidosis lainnya

Bentuk keluarga amyloidosis juga mencakup AGel yang lebih jarang, AFib, ALys, di mana bentuk mutan dari gelsoline, fibrinogen, lisozim masing-masing bersifat amyloidogenik.

Dalam bentuk amyloidosis ini, lesi primer ginjal dicatat, namun, untuk nefropati dengan nefropati dengan distrofi jaring kornea dan neuropati perifer (terutama saraf kranial) adalah karakteristik.

Saat ini, lebih dari 20 protein progenitor amyloidogenik dan, karenanya, bentuk klinis amyloidosis diketahui. Jadi, AP-amyloid adalah dasar morfologi penyakit Alzheimer, AIAPP-amyloid-type 2 diabetes, namun untuk bentuk amyloidosis ini, kerusakan ginjal biasanya tidak memiliki signifikansi klinis yang signifikan.

AP ₂ M-amyloidosis (terkait dengan hemodialisis kronis) sangat penting dalam praktik nefrologi. Prekursor protein dengan bentuk amyloidosis ini, beta _{2 -} mikroglobulin, biasanya terdapat dalam darah, air kencing, cairan serebrospinal dan cairan sinovial. Dengan fungsi ginjal normal, konsentrasinya dalam darah adalah 1-2 mg / l. Protein ini disaring dalam glomerulus ginjal dan dimetabolisme setelah reabsorpsi pada tubulus proksimal. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis, konsentrasi beta ₂ mikroglobulin dalam darah meningkat, berhubungan dengan kandungan kreatinin, namun mencapai nilai maksimum (20-70 kali lebih tinggi dari normal) setelah beberapa tahun menjalani hemodialisis biasa. Karena beta _{2 -} mikroglobulin tidak dikeluarkan selama prosedur berlangsung, ada prasyarat untuk pengembangan amyloidosis setelah 7 tahun pengobatan atau lebih. Pada pasien yang berusia lebih dari 60 tahun dialyzed amyloidosis berkembang lebih cepat. Selain konsentrasi protein prekursor yang tinggi dalam patogenesis amiloidosis dialisis, faktor lain memainkan peran penting. Amyloidogenisitas beta _{2 -} mikroglobulin meningkat dengan proteolisis yang tidak lengkap yang terkait dengan aksi sitokin (interleukin-1 dan -6, TNF-a), yang produksinya oleh monosit merangsang komponen membran dialisat dan dialisis. Ditemukan bahwa beta _{2 -} mikroglobulin memiliki aktivitas pengikatan kolagen yang tinggi, meningkat seiring konsentrasi dalam darah meningkat. Selain itu, afinitas beta- _2- mikroglobulin untuk kartilago glikosaminoglikan ditunjukkan , yang menjelaskan pengendapan preferensial fibril amiloid pada jaringan artikular. Pada jenis amyloidosis ini, kerusakan pada tulang dan jaringan periartikular jarang terjadi pada pembuluh darah.

Klasifikasi amiloidosis

Sampai saat ini, klasifikasi amyloidosis yang umum diterima didasarkan pada adanya penyakit yang menyebabkannya. Setelah terbukti bahwa heterogenitas amiloid disebabkan oleh keragaman protein protein serum dan ada hubungan antara bentuk klinis penyakit dan jenis protein ini, klasifikasi amiloidosis berdasarkan jenis biokimia protein prekursor telah dibuat.

Protein amiloid	Prekursor protein	Bentuk klinis amyloidosis
AA	SAA-protein	Amyloidosis sekunder pada penyakit radang kronis, termasuk penyakit periodik dan sindrom McLean Wells
AL	Lambda, rantai imunoglobulin ringan	Amiloidosis pada disfasia sel plasma bersifat idiopatik, dengan penyakit myeloma dan Waldenstrom macroglobulinemia.
ATTR	Transthyretin	Keluarga bentuk polineuropati, kardiopatik dan amyloidosis lainnya, amiloidosis pikun sistemik
Abeta2M	Beta 2 - Mikroglobulin	Dialisis amyloidosis
AGEL	Gelsolin	Polineuropati amyloid keluarga Finlandia
Pasal lihat AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid polyneuropathy (tipe III, menurut van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Nefropati Amyloid
Abe	Beta-Protein	Penyakit Alzheimer, sindrom Down, pendarahan herediter di otak dengan amyloidosis (Belanda)
APrpscr	Protein prion	Penyakit penyakit Creutzfeldt-Jakob dari Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Faktor natriuretik atrial	Amiloidosis terisolasi dari atria
AIAPP	Amilin	Amiloidosis terisolasi di pulau Langerhans dengan diabetes tipe 2, jumlah insulin
ACal	Procalcitonin	Dengan kanker tiroid meduler
ACys	Cystatin C	Perdarahan herediter di otak dengan amyloidosis (Islandia)

Menurut klasifikasi saat ini dari semua jenis amiloidosis disingkat, di mana pertama huruf A singkatan dari "amiloidosis" dan kemudian - protein A amiloid, L - - immunoglobulin rantai ringan, dari TTR - nama utama protein fibril amiloid A disingkat transthyretin, P2M - beta2- mikroglobulin, dan sebagainya. Dari sudut pandang klinis, adalah bijaksana untuk mengisolasi bentuk amiloidosis sistemik, atau generalisata, dan lokal. Di antara bentuk sistem, yang utama adalah AA, AL, ATTR dan Abeta ₂ M-amyloidosis.

[25], [26], [27], [28]