Amiloidosis hati

Amiloidosis biasanya merupakan patologi umum sistemik yang ditandai dengan akumulasi amiloid (glikoprotein spesifik) dalam jaringan dan gangguan selanjutnya dari fungsi organ normal. Amiloidosis hati jauh lebih jarang daripada ginjal dan limpa [1] tetapi hampir selalu menyertai kerusakan sistemik pada tubuh. Tak satu pun dari teknik pencitraan yang ada secara khusus dapat menunjukkan adanya amiloid. Bahkan ketika diduga secara klinis dan radiologis, diagnosis amiloidosis tergantung pada biopsi jaringan untuk mengkonfirmasi adanya endapan amiloid. [3] Pengobatan itu kompleks, komprehensif, dan termasuk langkah-langkah imunosupresif dan gejala. Dalam kasus yang parah, transplantasi hati mungkin diperlukan.

Epidemiologi

Keberhasilan pengobatan secara langsung tergantung pada diagnosis penyakit yang tepat waktu, yang menyebabkan pembentukan kompleks protein-polisakarida (amiloid) di berbagai organ dan hati. Seperti yang ditunjukkan oleh praktik, amiloidosis sulit untuk diasumsikan atau dicurigai, meskipun dimungkinkan untuk mengidentifikasi dan mengkonfirmasi. Faktanya adalah bahwa pada lebih dari 80% kasus yang tidak diakui, penyakit ini secara klinis ditutupi oleh patologi hati. Metode diagnostik yang paling efektif adalah biopsi.

Amiloidosis hati adalah masalah yang lebih jarang jika dibandingkan dengan amiloidosis ginjal. Pada saat yang sama, semua kasus lesi hati disertai dengan lesi organ lain. Paling sering, patologi mempengaruhi bagian-bagian struktural yang dominan dari triad hati, yang menentukan minimum dan non-spesifik dari simptomatologi. Gambaran klinis dan morfologis defisiensi hepatoseluler dan hipertensi portal dimanifestasikan dalam jenis patologi difus dan intralobular.

Biopsi hati dibenarkan ketika hepatomegali hadir tanpa gejala hepatik sebelumnya dan dengan tidak adanya sindrom nefrotik.

Keterlibatan hati difus terlihat pada sekitar 25% kasus, dan pada 75% pasien hanya saluran portal yang terpengaruh.

Amiloidosis primer mempengaruhi hati pada 90% kasus, sedangkan amiloidosis sekunder mempengaruhi hati hanya pada 47% kasus.

Keterlibatan hati yang terisolasi sangat jarang. Ginjal (sekitar 93%kasus), limpa (72%), jantung (57%), pankreas (36%), kelenjar adrenal (29%), usus dan paru-paru (masing-masing 21%) biasanya terpengaruh secara serempak.

Wanita mendapatkan penyakit ini hampir dua kali lebih sering dari pria. Harapan hidup rata-rata pasien amiloidosis adalah 52-64 tahun.

Penyebab Amiloidosis hati

Amiloidosis berlangsung dengan pembentukan dan akumulasi kompleks polisakarida-protein yang kompleks - amiloid - dalam jaringan hati. Masalah terjadinya lesi primer hingga saat ini tidak cukup dipelajari. Adapun patologi sekunder, penampilannya biasanya dikaitkan dengan penyakit seperti itu:

• Proses infeksi kronis (tuberkulosis, sifilis, actinomycosis);
• Proses inflamasi purulen (endokarditis mikroba, osteomielitis, penyakit bronkiektatik, dll.);
• Penyakit ganas (leukemia, kanker visceral, limfogranulomatosis).

Bentuk reaktif amiloidosis ditemukan pada pasien dengan aterosklerosis bersamaan, penyakit reumatologis (penyakit Bechterew, rheumatoid arthritis), psoriasis, proses inflamasi kronis dan multisistem (termasuk sarkoidosis). Faktor risiko utama: kecenderungan herediter, gangguan kekebalan seluler, hiperglobulinemia.

Patogenesis

Ada sejumlah asumsi mengenai asal amiloidosis hati. Sebagian besar spesialis mematuhi versi dysproteinosis, sifat imunologis dan mutasi penyakit, serta genesis seluler lokal. Versi genesis seluler mencakup perubahan reaksi yang bekerja pada tingkat sel (pembentukan prekursor fibrillar amiloid oleh kompleks makrofag), meskipun amiloid terbentuk dan terakumulasi di luar struktur seluler.

Versi disproteinosis didasarkan pada fakta bahwa amiloid adalah produk dari metabolisme protein yang tidak tepat. Hubungan patogenetik dasar dari masalah ini terletak pada disproteinemia dan hiperfibrinogenemia, yang menyebabkan akumulasi fraksi protein dan paraprotein yang tersebar kasar dalam plasma.

Menurut versi imunologis, pembentukan amiloid disebabkan oleh reaksi antigen-antibodi, di mana produk peluruhan jaringan atau protein asing bertindak sebagai antigen. Akumulasi amiloid ditemukan terutama di area pembentukan antibodi dan keberadaan antigen yang berlebihan.

Ilmuwan versi yang paling masuk akal mempertimbangkan teori mutasi, yang memperhitungkan berbagai faktor mutagenik yang dapat menyebabkan kelainan dalam sintesis protein.

Amiloid adalah hipoprotein kompleks yang terdiri dari protein globular dan fibrillar yang dikombinasikan dengan polisakarida. Akumulasi amiloid mempengaruhi intima dan adventitia dari jaringan pembuluh darah, stroma organ parenkim, struktur kelenjar, dll. Akumulasi amiloid tidak menyebabkan kerusakan fungsional. Akumulasi kecil tidak menyebabkan gangguan fungsional, tetapi dengan keberadaan amiloid yang intens dari peningkatan volume, mengubah penampilan organ, mengembangkan kurangnya fungsi.

Amiloidosis hati ditandai oleh pengendapan fibril amiloid dalam ruang disse, yang biasanya dimulai di daerah periportal, meskipun kadang-kadang disentrilobular dan juga dapat menyimpan dalam pembuluh darah hepatik. [4], [5] Dalam kasus yang parah, deposisi amiloid menyebabkan atrofi tekanan hepatosit, yang mencegah lewatnya empedu, menghasilkan kolestasis, atau dapat menghalangi sinusoid, menghasilkan hipertensi portal. [6], [7], [8]

Gejala Amiloidosis hati

Gambaran klinis dalam amiloidosis hati beragam, tergantung pada intensitas akumulasi amiloid, pada fitur biokimia, durasi proses patologis, tingkat kerusakan organ dan pelanggaran keadaan fungsionalnya.

Pada tahap laten amiloidosis, ketika akumulasi amiloid di hati hanya dapat dideteksi dengan pemeriksaan mikroskopis, tanda-tanda pertama penyakit ini tidak ada. Dengan perkembangan lebih lanjut dan meningkatnya defisit fungsional organ, simtomatologi berkembang.

Hati secara bertahap mengental, membesar. Metode palpasi dapat dipalpasi diubah, tetapi perbatasan organ yang halus dan tidak menyakitkan. Jarang, patologi disertai dengan rasa sakit di area subkostal di sisi kanan, dispepsia, pembesaran limpa, menguning dari kulit, selaput lendir dan sclerae, sindrom hemoragik.

Gejala paling khas dalam amiloidosis hati: [9], [10]

• Akumulasi amiloid di hati menyebabkan hepatomegali pada 33-92% pasien;
• Ikhus ringan
• Hipertensi portal;
• Kolestasis sedang hingga berat.

Karena amiloidosis sangat jarang mempengaruhi hanya satu organ, gejala tambahan biasanya ada:

• Ketika kerusakan ginjal mengembangkan sindrom nefrotik dan hipertensi arteri dengan gagal ginjal lebih lanjut, edema, kadang-kadang trombosis vena ginjal, leukosituria, hematuria, hipoproteinemia, azotemia dan sebagainya;
• Ketika jantung terpengaruh, suatu kondisi yang mirip dengan kardiomiopati restriktif berkembang (gangguan ritme, kardiomegali, peningkatan defisit jantung, kelemahan dan dispnea, edema, lebih jarang - akumulasi cairan pada rongga perut dan pleura, perikarditis);
• Jika saluran pencernaan terpengaruh, makroglossia, kelemahan dan peristalsis esofagus, mual dan mulas, sembelit atau diare, dll. Dapat terjadi;
• Ketika pankreas terpengaruh, gejala pankreatitis kronis hadir;
• Jika mekanisme muskuloskeletal terlibat, polyarthritis simetris, sindrom terowongan karpal, miopati berkembang, dan jika sistem saraf terpengaruh, polineuropati, kelumpuhan, tekanan darah rendah ortostatik, peningkatan keringat, demensia ditemukan.

Jika reaksi patologis menyebar ke kulit, banyak plak lilin muncul di wajah, leher, lipatan kulit. Gambar neurodermatitis, demam skuamosa merah, scleroderma dimungkinkan.

Kombinasi beberapa lesi amiloid dan variasi gejala membuat identifikasi amiloidosis hati jauh lebih sulit dan membutuhkan diagnosis yang komprehensif dan lengkap.

Formulir

Menurut klasifikasi WHO, lima jenis amiloidosis dibedakan:

• Al (primer);
• Aa (sekunder);
• Attr (herediter dan pikun sistemik);
• Aβ2M (pada pasien dengan hemodialisis);
• AIAPP (pada pasien dengan diabetes mellitus insulin-independen);
• AB (untuk penyakit Alzheimer);
• AANF (amiloidosis atrium pikun).

Ada amiloidosis lokal hati, tetapi lebih sering lesi sistemik, di mana proses patologis juga melibatkan ginjal, jantung, limpa, sistem saraf, serta organ dan jaringan lainnya.

Komplikasi dan konsekuensinya

Amiloidosis sistemik secara bertahap mengarah pada pengembangan proses patologis akut yang dapat, pada gilirannya, menyebabkan kematian. Di antara komplikasi yang paling umum dan mengancam jiwa adalah sebagai berikut:

• Patologi yang sering menular (bakteri, virus), termasuk pneumonia, pielonefritis, glomerulonefritis;
• Gagal hati dan gagal ginjal kronis;
• Gagal jantung kronis (dapat mendahului infark miokard);
• Stroke hemoragik.

Trombosis vena terjadi sebagai akibat dari akumulasi dan pengendapan protein pada dinding vena. Lumen dari kapal yang terkena menyempit, kegagalan organ berkembang. Seiring waktu, dengan latar belakang hiperproteinemia jangka panjang, kapal dapat sepenuhnya ditutup. Salah satu komplikasi dapat menyebabkan hasil yang tidak menguntungkan - kematian.

Diagnostik Amiloidosis hati

Jika dicurigai amiloidosis hati, tindakan diagnostik dilakukan setelah konsultasi wajib, baik gastroenterologi dan terapis, dan ahli reumatologi, ahli jantung, dokter kulit, ahli saraf, ahli urologi. Penting untuk mengevaluasi data anamnesis dan manifestasi klinis secara komprehensif, untuk melakukan laboratorium yang komprehensif dan diagnostik instrumental.

Tes tentu termasuk urin dan pemeriksaan darah. Dalam amiloidosis hepatik, kombinasi leukosituria dengan proteinuria dan silindruria sering ditemukan, dan hipoproteinemia - dengan hiperlipidemia, anemia, hiponatremia dan hipokalsemia, mengurangi jumlah trombosit. Paraprotein terdeteksi dalam elektroforesis urin dan serum.

Diagnostik instrumental meliputi:

• EKG, gema;
• USG perut;
• Sinar-X dari lambung, kerongkongan;
• Irigografi, rontgen barium;
• Endoskopi.

Temuan radiologis amiloidosis hepatik termasuk hepatomegali nonspesifik, peningkatan echogenisitas pada ultrasound atau kepadatan pada tomografi terkomputasi (CT), dan peningkatan intensitas sinyal T1 pada pencitraan resonansi magnetik (MRI). [12] Scintigraphy dengan indikator terkait TC-99M menunjukkan penyerapan yang heterogen, tetapi tidak spesifik. [13], [14] GC telah terbukti meningkatkan kekakuan hati yang diukur dengan elastografi; [15], [16], [17] Tetapi ada beberapa laporan kasus. Magnetic Resonance Elastography (MRE) saat ini merupakan metode non-invasif yang paling akurat untuk mendeteksi dan mementaskan fibrosis hati, [18], [19] MRE berguna untuk mendeteksi perkembangan, respons terhadap pengobatan dan memprediksi dekompensasi hati pada pasien dengan fibrosis hati. [20]

Amiloidosis hati pada USG sulit ditentukan: pembesaran organ ditentukan, dengan hepatomegali paling spesifik melebihi 15 cm. Di bawah kendali USG, biopsi dilakukan, yang menjadi indikator penentu untuk diagnosis. Menggunakan jarum khusus, sejumlah kecil jaringan hati diambil, kemudian diwarnai dengan pewarna khusus dan diperiksa di bawah mikroskop, yang memungkinkan Anda untuk secara langsung melihat endapan amiloid.

Diagnosis pasti dibuat hanya setelah deteksi fibril amiloid di jaringan hati dan organ lainnya. Jenis amiloidosis yang ditentukan secara genetik ditentukan dengan pemeriksaan silsilah genetik-medis yang cermat.

Perbedaan diagnosa

Amiloidosis harus dicurigai pada semua pasien dengan kombinasi proteinuria ginjal, kardiomiopati restriktif, neuropati otonom atau perifer, dan hepatomielia, bahkan tanpa adanya paraprotein monoklonal. Memverifikasi jenis amiloidosis sangat penting karena pengobatan lesi etiologi yang berbeda sangat berbeda.

Diagnosis histologis melibatkan pewarnaan dengan Kongo Merah diikuti oleh pemeriksaan mikroskopis dalam cahaya polarisasi. Dianjurkan untuk biopsi beberapa sampel jaringan sekaligus. Jika hasil pewarnaan menjadi positif, analisis imunohistokimia dilakukan dengan menggunakan antibodi monoklonal untuk protein prekursor untuk mengidentifikasi jenis amiloid.

Analisis DNA dilakukan untuk membedakan antara amiloidosis primer dan variasi yang berbeda dari amiloidosis yang ditentukan secara genetik. Fibril amiloid dapat diisolasi dari spesimen biopsi dan diasingkan menjadi asam amino individu.

Studi tambahan untuk menentukan disrasia sel plasma:

• Elektroforesis protein serum darah dan urin;
• Immunoassay untuk rantai cahaya gratis;
• Imunofixation (imunoblotting) protein serum;
• Aspirasi sumsum tulang dan trepanobiopsy.

Diagnosis amiloidosis hati adalah proses yang panjang dan padat, yang membutuhkan peningkatan perhatian spesialis dan peralatan berkualitas klinik dan laboratorium.

Pengobatan Amiloidosis hati

Langkah-langkah pengobatan ditujukan untuk mengurangi konsentrasi protein amiloid yang sudah ada sebelumnya dalam darah (menghilangkan penyebab amiloidosis) dan mendukung fungsi hati yang memadai.

Amiloidosis sekunder membutuhkan pemblokiran proses inflamasi (pada patologi infeksius dan autoimun kronis). Pada penyakit autoimun, penggunaan sitostatik direkomendasikan. Untuk menghilangkan proses infeksi kronis, area peradangan sering dihilangkan dengan pembedahan. Seringkali pendekatan ini dapat menghentikan perkembangan amiloidosis lebih lanjut dan meningkatkan fungsi hati.

Amiloidosis primer membutuhkan penggunaan obat kemopreventif dan kadang-kadang transplantasi sumsum tulang.

Pedoman saat ini merekomendasikan kombinasi siklofosfamid, bortezomib, deksametason (Cybord), dan daratumumab sebagai terapi lini pertama pada pasien yang baru didiagnosis dengan AL.

Bortezomib adalah inhibitor proteasome. Proteasom terlibat dalam mengurangi proteotoksisitas dan mengatur protein yang mengontrol perkembangan seluler dan apoptosis. Sel-sel plasma yang menghasilkan amiloid sangat sensitif terhadap penghambatan proteasome karena mereka bergantung pada proteasome untuk mengurangi efek toksik dari rantai cahaya dan mencegah apoptosis.

Daratumumumab adalah antibodi monoklonal (MAb) yang berikatan dengan CD38, glikoprotein transmembran yang diekspresikan pada permukaan sel plasma, menginduksi apoptosis. Ini adalah satu-satunya obat yang secara khusus disetujui untuk pengobatan AL amiloidosis ketika digunakan dengan Cybord. Kemanjuran cybord-daratumumumab sangat tinggi, dengan 78% pasien mencapai respons hematologis yang signifikan (didefinisikan sebagai respons lengkap atau respons parsial yang sangat baik). Kelangsungan hidup rata-rata pada kelompok kecil pasien yang menerima Cybord (n = 15) adalah 655 hari dibandingkan dengan 178 hari untuk pasien yang menerima pengobatan berbasis melphalan-dexamethasone lainnya (n = 10). 4

Namun, terapi ini memiliki banyak efek samping, termasuk kardiotoksisitas, yang mengarah pada kebutuhan pengurangan dosis atau suspensi pengobatan, dan penggunaan strategi terapi lainnya yang kurang efektif tetapi lebih dapat ditoleransi.

Isatuximab, antibodi monoklonal terhadap CD38 yang mirip dengan Daratumumab, sedang dipelajari untuk pengobatan disrasia sel plasma yang mendasari AL.

Tiga antibodi monoklonal Birtamimab, CAEL-101 dan AT-03 saat ini sedang dipelajari untuk menghilangkan fibril amiloid dari organ yang sakit. Hasil penelitian ini akan dapat menawarkan bukti langsung untuk hipotesis bahwa dengan menghilangkan fibril deposisi rantai cahaya dari organ ada peningkatan fungsi organ. [21]

Untuk mendukung fungsi hati, obat yang didasarkan pada asam Urso-deoxycholic diresepkan (contoh - ursosan). Asam Urso-deoxycholic membantu menstabilkan membran sel, mengurangi efek samping asam lemak beracun dalam stasis empedu yang diprovokasi oleh endapan amiloid, dan membantu memulihkan aliran empedu yang normal.

Selain itu, terapi simptomatik dan dukungan untuk fungsi struktur vital lainnya seperti sistem saraf, jantung, ginjal, dll. Terapi suportif untuk pasien dengan amiloidosis hati mencakup berbagai aspek klinis, termasuk pengobatan gagal jantung, aritmia, gangguan konduksi, tromboemboli dan adanya stenosis aortik.

Perawatan lain bergantung pada jenis amiloidosis dan bagian tubuh mana yang terpengaruh. Perawatan mungkin termasuk: [22]

• Obat-obatan yang meredakan gejala, seperti penghilang rasa sakit, obat-obatan mual, atau obat-obatan yang mengurangi pembengkakan (diuretik);
• Obat untuk mengurangi amiloid;
• Dialisis ginjal;
• Transplantasi hati.

Hati menghasilkan 95% TTR (transthyretin, protein yang terlibat dalam transportasi tiroksin (T4) dan protein pengikat retinol. Transthyretin terutama disintesis di hati dan kaya pada untaian beta yang cenderung berkumpul menjadi fibril amiloid yang tidak larut) yang diukur dalam serum. Oleh karena itu, transplantasi hati secara historis (sejak 1990) disarankan sebagai terapi lini pertama untuk menghilangkan sumber utama TTR amiloidogenik pada pasien dengan bentuk familial (ATTRV), sedangkan tidak diindikasikan dalam bentuk ATR-WT. Transplantasi hati pasien muda pada tahap awal penyakit ini dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup 20 tahun yang tinggi. Transplantasi hati tampaknya lebih efektif dalam beberapa mutasi dan kurang efektif pada yang lain, seperti V122I (terkait dengan kardiomiopati). Gabungan transplantasi hati dan jantung juga dimungkinkan pada pasien ATRV muda dengan kardiomiopati, dan data literatur pada sekelompok kecil pasien menunjukkan bahwa kombinasi ini memiliki prognosis yang lebih baik daripada transplantasi jantung saja.

Pasien dengan amiloidosis hepatik dikontraindikasikan dengan menggunakan glikosida jantung dan antagonis kalsium seperti diltiazem atau verapamil, yang dapat menumpuk dalam amiloid. Inhibitor ACE dan beta-adrenoblocker digunakan dengan hati-hati.

Pada hipotensi ortostatik, mineralokortikoid atau glukokortikosteroid diresepkan, dengan mempertimbangkan bahwa mereka dapat menyebabkan dekompensasi gagal jantung. Midodrin alfa-adrenomimetik (gutron) juga digunakan dengan hati-hati.

Anticonvulsan dan antidepresan sesuai di neuropati.

Dalam beberapa kasus amiloidosis hati, dokter harus mempertimbangkan transplantasi organ.

Pencegahan

Karena kurangnya informasi tentang patogenesis amiloidosis hati, spesialis tidak dapat mengembangkan pencegahan khusus penyakit. Oleh karena itu, upaya utama dikurangi menjadi deteksi tepat waktu dan pengobatan patologi kronis apa pun yang dapat memicu pengembangan gangguan. Jika ada kasus amiloidosis dari setiap lokalisasi dalam keluarga, disarankan untuk secara sistematis mengunjungi dokter untuk pemeriksaan apotik.

Secara umum, tindakan pencegahan dikurangi menjadi penghapusan penyakit menular tepat waktu, terutama yang cenderung berubah menjadi proses kronis. Ini adalah tentang mencegah perkembangan tuberkulosis, infeksi paru, dll. Penting untuk deteksi tepat waktu dan pengobatan infeksi streptokokus yang memadai, yang dapat menjadi penyebab bentuk kronis proses inflamasi autoimun. Kita berbicara tentang scarlatina, tonsilitis streptokokus, dll.

Jika pasien sudah memiliki penyakit autoimun, maka ia harus berkonsultasi secara sistematis dengan dokter, mengamati aktivitas patologi, menerapkan obat yang diperlukan seperti yang ditentukan oleh dokter, sesuaikan dosis sesuai dengan indikasi.

Ramalan cuaca

Prognosis untuk pasien dengan amiloidosis hati tidak menguntungkan. Penyakit ini meningkat secara perlahan tetapi terus menerus, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi organ yang terkena dan hasil mematikan - khususnya, karena kegagalan organ.

Pasien dengan patologi sistemik terutama mati sebagai akibat dari perkembangan gagal ginjal kronis, meskipun dalam beberapa kasus hemodialisis atau dialisis peritoneum rawat jalan terus menerus meningkatkan prognosis pasien tersebut. Tingkat kelangsungan hidup pasien dengan hemodialisis, terlepas dari jenisnya, dapat dibandingkan dengan orang-orang dengan patologi sistemik lainnya dan diabetes mellitus.

Penyebab utama kematian selama hemodialisis adalah pengembangan komplikasi dari sistem kardiovaskular.

Transplantasi hati telah lama dianggap sebagai salah satu metode utama pengobatan penyakit, dan tingkat kelangsungan hidup yang paling optimis diamati pada pasien yang usianya tidak melebihi 50 tahun (asalkan proses patologis berumur pendek dan indeks massa tubuh normal). Pasien dengan amiloidosis hati yang dikombinasikan dengan neuropati perifer memiliki prognosis yang agak lebih buruk.