Apa yang menyebabkan glomerulonefritis?

Penyebab glomerulonefritis masih belum diketahui. Dalam perkembangan beberapa di antaranya, peran infeksi telah ditetapkan - bakteri, terutama strain nefritogenik streptokokus beta-hemolitik grup A (epidemi glomerulonefritis pasca-streptokokus akut masih menjadi kenyataan saat ini), virus, khususnya virus hepatitis B dan C, infeksi HIV; obat-obatan (emas, D-penisilamin); tumor dan faktor lain yang berasal dari eksogen dan endogen.

Patogenesis glomerulonefritis

Infeksi dan rangsangan lainnya memicu glomerulonefritis dengan menimbulkan respons imun berupa pembentukan dan pengendapan antibodi dan kompleks imun di glomerulus ginjal dan/atau dengan meningkatkan reaksi imun yang diperantarai sel. Setelah cedera awal, terjadi aktivasi komplemen, perekrutan leukosit yang bersirkulasi, sintesis berbagai kemokin, sitokin, dan faktor pertumbuhan, sekresi enzim proteolitik, aktivasi kaskade koagulasi, dan pembentukan zat mediator lipid. Aktivasi sel-sel residen di ginjal menyebabkan intensifikasi lebih lanjut dari perubahan destruktif dan perkembangan komponen matriks ekstraseluler (fibrosis). Perubahan tersebut (remodeling) matriks glomerulus dan interstisial difasilitasi oleh faktor hemodinamik: hipertensi dan hiperfiltrasi intraglomerulus sistemik dan adaptif, efek nefrotoksik proteinuria, gangguan apoptosis. Dengan persistensi proses inflamasi, terjadi peningkatan glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial - dasar patofisiologis untuk perkembangan gagal ginjal.

Dengan mikroskopi imunofluoresensi, hal-hal berikut diamati di glomerulus ginjal:

• pada 75-80% pasien - deposisi granular kompleks imun yang mengandung IgG pada membran dasar glomerulus dan di mesangium;
• pada 5% pasien - deposisi linear terus menerus IgG di sepanjang dinding kapiler;
• Pada 10-15% pasien, endapan imun tidak terdeteksi.

Antibodi (anti-GBM) glomerulonefritis. Antibodi diarahkan ke antigen bagian non-kolagen dari membran dasar glomerulus (glikoprotein), beberapa di antaranya juga bereaksi dengan antigen membran dasar tubulus ginjal dan alveoli paru. Kerusakan struktural paling parah pada membran dasar glomerulus diamati dengan perkembangan sabit, proteinuria masif, dan gagal ginjal dini. Mediator utama kerusakan adalah monosit, yang menyusup ke glomerulus dan juga membentuk sabit di rongga kapsul Bowman (kapsul glomerulus), menembus ke sana mengikuti fibrin melalui defek anatomi di membran dasar glomerulus.

Imunofluoresensi antibodi terhadap membran dasar glomerulus menunjukkan luminesensi linier khas imunoglobulin di sepanjang membran dasar glomerulus. Diagnosis glomerulonefritis anti-GBM didasarkan pada deteksi imunofluoresensi endapan khas antibodi IgG (tetapi terkadang IgA atau IgM-AT) di sepanjang membran dasar glomerulus. Pada 2/3 pasien, endapan imunoglobulin disertai endapan C3 dan komponen jalur komplemen klasik. Antibodi yang bersirkulasi terhadap membran dasar glomerulus dideteksi dengan imunofluoresensi tidak langsung atau radioimunoassay yang lebih sensitif.

Nefritis kompleks imun

Kompleks imun (IC) adalah senyawa makromolekul yang muncul dari interaksi antigen dengan antibodi, yang dapat terjadi baik di aliran darah (kompleks imun yang bersirkulasi) maupun di jaringan. Kompleks imun yang bersirkulasi dikeluarkan dari aliran darah terutama oleh fagosit mononuklear tetap di hati.

Pada glomerulus ginjal, dalam kondisi fisiologis, kompleks imun yang bersirkulasi disimpan di mesangium, di mana kompleks tersebut difagositosis oleh fagosit mesangial atau monosit-makrofag yang berasal dari sirkulasi. Jika jumlah kompleks imun yang bersirkulasi yang disimpan melebihi kapasitas pembersihan mesangium, maka kompleks imun yang bersirkulasi akan tertahan di mesangium untuk waktu yang lama, mengalami agregasi dengan pembentukan kompleks imun besar yang tidak larut, yang menciptakan kondisi untuk aktivasi yang merusak dari seluruh kaskade komplemen.

Endapan kompleks imun juga dapat terbentuk di glomerulus dengan cara lain - secara lokal (in situ) dengan pengendapan antigen terlebih dahulu di glomerulus, kemudian antibodi, yang bergabung dengan antigen secara lokal, membentuk endapan kompleks imun di mesangium dan subendotel. Dengan meningkatnya permeabilitas dinding kapiler, molekul antigen dan antibodi dapat melintasi membran basal glomerulus dan bergabung satu sama lain di ruang subepitel.

Muatan negatif pada membran dasar glomerulus mendorong “implantasi” molekul antigen bermuatan positif (antigen bakteri, virus, tumor, hapten obat, dll.) ke dalam dinding kapiler, diikuti oleh pembentukan kompleks imun in situ.

Dalam studi imunofluoresensi jaringan ginjal, kompleks imun menghasilkan fluoresensi granular khas imunoglobulin dalam mesangium atau sepanjang membran dasar glomerulus.

Peran komplemen dalam kerusakan glomerulus dikaitkan dengan aktivasi lokalnya di glomerulus oleh kompleks imun atau antibodi terhadap membran dasar glomerulus. Sebagai hasil dari aktivasi, terbentuk faktor-faktor yang memiliki aktivitas kemotaktik untuk neutrofil dan monosit, yang menyebabkan degranulasi basofil dan sel mast, serta "faktor serangan membran" yang secara langsung merusak struktur membran. Pembentukan "faktor serangan membran" merupakan mekanisme kerusakan pada membran dasar glomerulus pada nefropati membranosa, yang dikaitkan dengan aktivasi lokal komplemen oleh endapan subepitel kompleks imun.

Sitokin dan faktor pertumbuhan diproduksi oleh sel-sel inflamasi yang menyusup (limfosit, monosit, neutrofil) dan sel-sel glomerulus dan interstitium itu sendiri. Sitokin bekerja secara parakrin (pada sel-sel tetangga) atau autokrin (pada sel yang mensintesisnya). Faktor pertumbuhan yang berasal dari luar ginjal juga dapat menyebabkan reaksi inflamasi pada glomerulus. Inhibitor alami sitokin dan faktor pertumbuhan telah diidentifikasi, termasuk bentuk yang larut dan antagonis reseptor. Sitokin dengan efek proinflamasi (interleukin-1, TNF-alfa), proliferatif (faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit), dan fibrosis (TGF-b) telah diidentifikasi, meskipun pembagian ini agak artifisial karena tumpang tindih yang signifikan dari spektrum aksinya.

Sitokin berinteraksi dengan mediator lain yang menyebabkan cedera ginjal. Angiotensin II (All) in vivo menginduksi ekspresi faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit dan TGF-b pada otot polos dan sel mesangial, yang menyebabkan proliferasi sel dan produksi matriks. Efek ini dihambat secara signifikan oleh pemberian inhibitor ACE atau antagonis reseptor angiotensin II.

Manifestasi khas dari respons inflamasi glomerulus terhadap kerusakan imun adalah proliferasi (hiperselularitas) dan perluasan matriks mesangial. Hiperselularitas merupakan ciri umum dari banyak bentuk inflamasi glomerulus, akibat infiltrasi glomerulus oleh leukosit mononuklear dan neutrofilik yang bersirkulasi, yang merupakan penyebab kerusakan, dan peningkatan proliferasi sel mesangial, epitel, dan endotel glomerulus itu sendiri. Banyak faktor pertumbuhan telah ditemukan untuk merangsang populasi individu sel glomerulus dan tubulus untuk mensintesis komponen matriks ekstraseluler, yang menyebabkan akumulasinya.

Akumulasi matriks glomerulus merupakan manifestasi peradangan jangka panjang, yang sering disertai sklerosis dan obliterasi glomerulus serta fibrosis interstisial. Hal ini, pada gilirannya, merupakan tanda paling mencolok dari perkembangan penyakit yang stabil dan perkembangan gagal ginjal kronis.

Respon imun patologis yang menyebabkan kerusakan pada jaringan ginjal: glomerulus, interstitium dan tubulus, dalam banyak kasus berhenti seiring waktu, dan kerusakan yang ditimbulkannya berakhir pada perbaikan (penyembuhan) dengan berbagai hasil - dari pemulihan lengkap struktur glomerulus hingga glomerulosklerosis global - dasar dari gagal ginjal progresif.

Konsep terkini tentang regulasi fibrogenesis menunjukkan bahwa perbedaan antara penyembuhan dengan pemulihan struktur dan fungsi normal serta perkembangan fibrosis jaringan merupakan konsekuensi dari terganggunya keseimbangan lokal antara faktor endokrin, parakrin, dan autokrin yang mengatur proliferasi dan fungsi sintetik fibroblas. Peran khusus dalam proses ini dimainkan oleh faktor pertumbuhan seperti TGF-beta, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit, faktor pertumbuhan fibroblas dasar, dan angiotensin II, yang lebih dikenal karena efek hemodinamiknya.

Resorpsi dan pemanfaatan matriks mesangial dan interstitial yang terdeposit terjadi di bawah aksi enzim proteolitik yang disekresikan. Glomerulus normal mengandung enzim penghancur matriks seperti protease serin (aktivator plasminogen, elastase) dan metaloproteinase matriks (kolagenase interstitial, gelatinase, stromlysin). Masing-masing enzim ini memiliki inhibitor alami, di antaranya inhibitor aktivator plasminogen tipe 1 memainkan peran regulasi penting di ginjal. Peningkatan sekresi enzim fibrinolitik atau penurunan aktivitas inhibitor dapat meningkatkan resorpsi protein matriks ekstraseluler yang sebelumnya terdeposit. Dengan demikian, akumulasi matriks ekstraseluler terjadi karena peningkatan sintesis sejumlah komponennya dan penurunan pemecahannya.

Gagasan tentang peran utama gangguan regulasi fibrogenesis dalam perkembangan penyakit ginjal sebagian besar menjelaskan hipotesis tentang pentingnya faktor hemodinamik dan hipertrofi glomerulus. Meskipun AN lebih dikenal sebagai faktor yang memengaruhi tonus vaskular, kini telah ditemukan bahwa AN merupakan faktor penting dalam proliferasi sel otot polos vaskular dan sel mesangial terkait glomerulus ginjal, induksi sintesis TGF-beta, faktor pertumbuhan turunan trombosit, dan aktivasi TGF-beta dari bentuk latennya.

Peran angiotensin II sebagai faktor pertumbuhan yang berpotensi merusak mungkin sebagian menjelaskan pengamatan bahwa penggunaan penghambat ACE melindungi terhadap perkembangan penyakit tanpa adanya perubahan dalam hemodinamik glomerulus atau peningkatan tekanan kapiler glomerulus, yaitu mekanisme adaptasi terhadap hilangnya massa ginjal dapat merangsang produksi dan bertindak bersama-sama dengan faktor-faktor yang mendorong fibrosis.

Ciri khas nefritis proteinuria adalah adanya peradangan glomerulus dan tubulointerstitial. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa proteinuria yang parah dan berkepanjangan bekerja pada interstitium sebagai racun internal, karena penyerapan kembali protein yang disaring mengaktifkan epitel tubulus proksimal.

Aktivasi sel tubulus sebagai respons terhadap kelebihan protein menyebabkan stimulasi gen yang mengkode zat inflamasi dan vasoaktif - sitokin proinflamasi, MCP-1, dan endotelin. Zat-zat ini, yang disintesis dalam jumlah besar, disekresikan melalui bagian basolateral sel tubulus dan, dengan menarik sel inflamasi lainnya, berkontribusi pada reaksi interstisial inflamasi, yang dalam sebagian besar bentuk glomerulonefritis sering mendahului perkembangan nefrosklerosis.

TGF-beta adalah sitokin fibrogenik yang paling penting, karena meningkatkan sintesis dan menekan degradasi matriks, menjadi kemoatraktan yang kuat untuk monosit dan fibroblas. Sumber utama produksi TGF-beta dalam peradangan interstisial tampaknya adalah sel interstisial dan tubulus. Faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit juga memiliki efek fibrogenik dan, seperti TGF-beta, dapat mengubah fibroblas interstisial menjadi miofibroblas. AN juga diproduksi oleh sel tubulus; ia merangsang produksi TGF-beta dalam sel tubulus ginjal dan menginduksi ekspresi TGF-beta dalam fibroblas. Akhirnya, mediator fibrogenik lainnya adalah endotel-1, yang, selain sel-sel residen lainnya, diekspresikan oleh sel-sel tubulus proksimal dan distal. Ia mampu merangsang proliferasi fibroblas ginjal dan meningkatkan sintesis kolagen di dalamnya.