Benzodiazepin

Istilah "benzodiazepin" mencerminkan afiliasi kimia dengan obat-obatan dengan struktur 5-aril-1,4-benzodiazepin, yang muncul sebagai hasil dari kombinasi cincin benzena menjadi diazepin beranggota tujuh. Berbagai benzodiazepin telah banyak digunakan dalam pengobatan. Tiga obat telah dipelajari dengan baik dan paling banyak digunakan untuk kebutuhan anestesiologi di semua negara: midazolam, diazepam, dan lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepin: tempat dalam terapi

Dalam anestesiologi klinis dan perawatan intensif, benzodiazepin digunakan untuk premedikasi, induksi anestesi, pemeliharaannya, untuk tujuan sedasi selama intervensi di bawah anestesi regional dan lokal, selama berbagai prosedur diagnostik (misalnya, endoskopi, operasi endovaskular), dan sedasi di unit perawatan intensif.

Sebagai komponen premedikasi, benzodiazepin praktis telah menggantikan barbiturat dan neuroleptik karena efek sampingnya yang lebih sedikit. Untuk tujuan ini, obat ini diresepkan secara oral atau intramuskular. Midazolam dibedakan berdasarkan kemungkinan pemberiannya secara rektal (keuntungan pada anak-anak); selain itu, tidak hanya bentuk tabletnya, tetapi juga larutan injeksi dapat diberikan secara oral. Efek ansiolitik dan sedatif paling menonjol dan terjadi lebih cepat saat menggunakan midazolam. Dengan lorazepam, perkembangan efek terjadi lebih lambat. Perlu diperhatikan bahwa 10 mg diazepam setara dengan 1-2 mg lorazepam atau 3-5 mg midazolam.

Benzodiazepin banyak digunakan untuk memberikan sedasi sadar selama anestesi regional dan lokal. Khasiat yang sangat diinginkan meliputi ansiolisis, amnesia, dan peningkatan ambang kejang untuk anestesi lokal. Benzodiazepin harus dititrasi untuk mencapai sedasi atau disartria yang adekuat. Hal ini dicapai dengan pemberian dosis awal yang diikuti dengan suntikan bolus berulang atau infus berkelanjutan. Tidak selalu ada kesesuaian antara tingkat sedasi dan amnesia (tampilan terjaga dan kurangnya ingatan akan hal itu) yang disebabkan oleh semua benzodiazepin. Namun, durasi amnesia khususnya tidak dapat diprediksi dengan lorazepam.

Secara keseluruhan, di antara obat penenang-hipnotik lainnya, benzodiazepin memberikan tingkat sedasi dan amnesia terbaik.

Di ICU, benzodiazepin digunakan untuk mencapai sedasi sadar dan sedasi dalam untuk menyelaraskan pernapasan pasien dengan ventilator di ICU. Benzodiazepin juga digunakan untuk mencegah dan mengobati kejang dan delirium.

Onset efek yang cepat dan tidak adanya komplikasi vena membuat midazolam lebih disukai daripada benzodiazepin lain untuk induksi anestesi umum. Namun, dalam hal kecepatan onset tidur, midazolam lebih rendah daripada hipnotik dari kelompok lain, seperti natrium tiopental dan propofol. Kecepatan kerja benzodiazepin dipengaruhi oleh dosis yang digunakan, kecepatan pemberian, kualitas premedikasi, usia dan status fisik umum, serta kombinasi dengan obat lain. Biasanya, dosis induksi dikurangi 20% atau lebih pada pasien berusia di atas 55 tahun dan pada pasien dengan risiko komplikasi tinggi (ASA (American Association of Anesthesiologists) kelas III dan lebih tinggi). Kombinasi rasional dari dua atau lebih anestesi (koinduksi) mengurangi jumlah setiap obat yang diberikan. Dalam intervensi jangka pendek, pemberian dosis induksi benzodiazepin tidak sepenuhnya dibenarkan, karena ini memperpanjang waktu bangun.

Benzodiazepin dalam beberapa kasus mampu melindungi otak dari hipoksia dan digunakan dalam kondisi kritis. Midazolam menunjukkan efektivitas terbesar dalam kasus ini, meskipun lebih rendah daripada barbiturat.

Antagonis reseptor benzodiazepin flumazenil digunakan dalam anestesiologi untuk tujuan terapeutik - untuk menghilangkan efek agonis reseptor benzodiazepin setelah intervensi bedah dan prosedur diagnostik. Dalam kasus ini, obat ini menghilangkan tidur, sedasi, dan depresi pernapasan lebih aktif daripada amnesia. Obat harus diberikan secara intravena dengan titrasi hingga efek yang diinginkan tercapai. Penting untuk mempertimbangkan bahwa benzodiazepin yang lebih kuat akan membutuhkan dosis yang lebih besar. Selain itu, karena kemungkinan sedasi ulang, benzodiazepin kerja lama mungkin memerlukan dosis berulang atau infus flumazenil. Penggunaan flumazenil untuk menetralkan efek BD tidak memberikan alasan untuk mengizinkan pasien mengemudikan kendaraan.

Penggunaan flumazenil lainnya adalah untuk diagnostik. Obat ini diberikan untuk diagnosis banding kemungkinan keracunan benzodiazepin. Dalam kasus ini, jika tingkat sedasi tidak menurun, kemungkinan besar penyebab lain depresi sistem saraf pusat adalah penyebabnya.

Saat melakukan sedasi jangka panjang dengan benzodiazepin, flumazenil dapat digunakan untuk menciptakan "jendela diagnostik".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Benzodiazepin memiliki banyak khasiat yang diinginkan oleh ahli anestesi. Pada tingkat sistem saraf pusat, benzodiazepin memiliki berbagai efek farmakologis, yang terpenting adalah sedatif, ansiolitik (mengurangi kecemasan), hipnotik, antikonvulsan, pelemas otot, dan amnestik (amnesia anterograde).

Benzodiazepin mengerahkan semua efek farmakologisnya dengan memfasilitasi aksi GABA, neurotransmitter penghambat utama di SSP, yang mengimbangi efek aktivasi neurotransmitter. Penemuan reseptor benzodiazepin pada tahun 1970-an sebagian besar menjelaskan mekanisme aksi benzodiazepin pada SSP. Salah satu dari dua reseptor GABA, kompleks pentametrik reseptor GABA, adalah makromolekul besar dan mengandung subdivisi protein (alfa, beta, dan gamma) yang mencakup berbagai tempat pengikatan ligan untuk GABA, benzodiazepin, barbiturat, dan alkohol. Beberapa subunit berbeda dari jenis yang sama telah ditemukan (enam a berbeda, empat beta, dan tiga gamma) dengan kemampuan berbeda untuk membentuk saluran klorida. Struktur reseptor di berbagai bagian SSP mungkin berbeda (misalnya, alfa1, beta, dan gamma2 atau alfa3, beta1, dan gamma2), yang menentukan sifat farmakologis yang berbeda. Agar afinitas terhadap BD, reseptor harus memiliki subunit γ2. Ada korespondensi struktural tertentu antara reseptor GABAA dan reseptor asetilkolin nikotinik.

Dengan mengikat ke lokasi spesifik kompleks reseptor GABAA yang terletak pada membran subsinaptik neuron efektor, benzodiazepin memperkuat hubungan reseptor dengan GABA, yang meningkatkan pembukaan saluran untuk ion klorida. Peningkatan penetrasi ion klorida ke dalam sel menyebabkan hiperpolarisasi membran postsinaptik dan resistensi neuron terhadap eksitasi. Tidak seperti barbiturat, yang meningkatkan durasi pembukaan saluran ion, benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaannya.

Efek benzodiazepin sangat bergantung pada dosis obat yang digunakan. Urutan munculnya efek sentral adalah sebagai berikut: efek antikonvulsan, efek ansiolitik, sedasi ringan, penurunan konsentrasi, hambatan intelektual, amnesia, sedasi dalam, relaksasi, tidur. Diasumsikan bahwa pengikatan reseptor benzodiazepin sebesar 20% memberikan ansiolisis, penangkapan 30-50% reseptor disertai dengan sedasi, dan stimulasi > 60% reseptor diperlukan untuk mematikan kesadaran. Ada kemungkinan bahwa perbedaan efek benzodiazepin pada SSP dikaitkan dengan efek pada subtipe reseptor yang berbeda dan/atau pada jumlah reseptor yang ditempati yang berbeda.

Ada kemungkinan juga bahwa efek ansiolitik, antikonvulsan, dan pelemas otot diwujudkan melalui reseptor GABAA, dan efek hipnotis dimediasi dengan mengubah aliran ion kalsium melalui saluran yang bergantung pada potensial. Tidur hampir fisiologis dengan fase EEG yang khas.

Kepadatan reseptor benzodiazepin tertinggi ditemukan di korteks serebral, hipotalamus, serebelum, hipokampus, bulbus olfaktorius, substantia nigra, dan kolikulus inferior; kepadatan yang lebih rendah ditemukan di striatum, bagian bawah batang otak, dan sumsum tulang belakang. Tingkat modulasi reseptor GABA terbatas (yang disebut "efek marginal" benzodiazepin dalam kaitannya dengan depresi SSP), yang menentukan keamanan penggunaan BD yang cukup tinggi. Lokalisasi reseptor GABA yang dominan di SSP menentukan efek minimal obat-obatan di luarnya (efek sirkulasi minimal).

Ada tiga jenis ligan yang bekerja pada reseptor benzodiazepin: agonis, antagonis, dan agonis terbalik. Kerja agonis (misalnya, diazepam) dijelaskan di atas. Agonis dan antagonis mengikat tempat yang sama (atau tumpang tindih) pada reseptor, membentuk berbagai ikatan reversibel dengannya. Antagonis (misalnya, flumazenil) menempati reseptor tetapi tidak memiliki aktivitas sendiri dan karenanya memblokir kerja agonis dan agonis terbalik. Agonis terbalik (misalnya, beta-karbolin) mengurangi efek penghambatan GABA, yang menyebabkan kecemasan dan kejang. Ada juga agonis endogen dengan sifat seperti benzodiazepin.

Potensi benzodiazepin bervariasi untuk setiap tindakan farmakologis, tergantung pada afinitas, stereospesifisitas, dan intensitas pengikatan pada reseptor. Potensi ligan ditentukan oleh afinitasnya terhadap reseptor benzodiazepin, dan durasi efek ditentukan oleh laju penghilangan obat dari reseptor. Urutan potensi tindakan hipnotis benzodiazepin adalah lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Kebanyakan benzodiazepin, tidak seperti semua agen sedatif-hipnotik lainnya, memiliki antagonis reseptor spesifik - flumazenil. Obat ini termasuk dalam kelompok imidobenzodiazepin. Dengan kemiripan struktural dengan benzodiazepin utama, gugus fenil dalam flumazenil digantikan oleh gugus karbonil.

Sebagai antagonis kompetitif, flumazenil tidak menggantikan agonis dari reseptor, tetapi menempati reseptor pada saat agonis terpisah darinya. Karena periode pengikatan ligan-reseptor berlangsung hingga beberapa detik, terjadi pembaruan dinamis pengikatan reseptor dengan agonis atau antagonis. Reseptor ditempati oleh ligan yang memiliki afinitas lebih tinggi terhadap reseptor dan yang konsentrasinya lebih tinggi. Afinitas flumazenil terhadap reseptor benzodiazepin sangat tinggi dan melebihi agonis, terutama diazepam. Konsentrasi obat di zona reseptor ditentukan oleh dosis yang digunakan dan laju eliminasinya.

Efek pada aliran darah otak

Tingkat penurunan MC, PMOa metabolik, dan penurunan tekanan intrakranial bergantung pada dosis benzodiazepin dan lebih rendah daripada barbiturat. Meskipun terjadi sedikit peningkatan PaCO2, benzodiazepin dalam dosis induksi menyebabkan penurunan MC, tetapi rasio MC dan PMO2 tidak berubah.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gambar elektroensefalografi

Pola elektroensefalografik selama anestesi benzodiazepin ditandai dengan munculnya aktivitas beta ritmis. Tidak ada toleransi terhadap efek benzodiazepin pada EEG yang diamati. Tidak seperti barbiturat dan propofol, midazolam tidak menyebabkan EEG isoelektrik.

Ketika BD diberikan, amplitudo SSEP kortikal menurun, latensi potensial awal diperpendek, dan latensi puncak diperpanjang. Midazolam juga menurunkan amplitudo puncak SEP latensi tengah otak. Kriteria lain untuk kedalaman anestesi benzodiazepin dapat berupa registrasi BIS dan indeks AAI™ ARX (versi perbaikan dari pemrosesan SEP).

Benzodiazepin jarang menyebabkan mual dan muntah. Efek antiemetik yang dikaitkan dengan obat ini oleh beberapa penulis kecil dan lebih mungkin disebabkan oleh efek sedatif.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Efek pada sistem kardiovaskular

Bila digunakan sendiri, benzodiazepin memiliki efek sedang pada sistem kardiovaskular. Pada subjek sehat dan pasien dengan penyakit jantung, perubahan hemodinamik yang dominan adalah sedikit penurunan tekanan darah akibat penurunan resistensi vaskular perifer total. Denyut jantung, curah jantung, dan tekanan pengisian ventrikel berubah pada tingkat yang lebih rendah.

Selain itu, setelah obat mencapai keseimbangan dalam plasma, tidak ada penurunan lebih lanjut dalam tekanan darah. Diasumsikan bahwa efek yang relatif ringan pada hemodinamik dikaitkan dengan pelestarian mekanisme refleks protektif, meskipun barorefleks berubah. Efek pada tekanan darah bergantung pada dosis obat dan paling menonjol dengan midazolam. Namun, bahkan dalam dosis tinggi dan pada pasien bedah jantung, hipotensi tidak berlebihan. Dengan mengurangi pre- dan afterload pada pasien dengan gagal jantung kongestif, benzodiazepin bahkan dapat meningkatkan curah jantung.

Situasinya berubah ketika benzodiazepin dikombinasikan dengan opioid. Dalam kasus ini, penurunan tekanan darah lebih signifikan daripada masing-masing obat, karena efek aditif yang nyata. Ada kemungkinan bahwa sinergisme tersebut disebabkan oleh penurunan tonus sistem saraf simpatik. Depresi hemodinamik yang lebih signifikan diamati pada pasien dengan hipovolemia.

Benzodiazepin memiliki sifat analgesik minor dan tidak mencegah reaksi terhadap manipulasi traumatis, khususnya intubasi trakea. Penggunaan opioid tambahan paling dibenarkan pada tahap tersebut.

Efek pada sistem pernapasan

Benzodiazepin memiliki efek sentral pada pernapasan dan, seperti kebanyakan anestesi intravena, meningkatkan kadar ambang karbon dioksida untuk stimulasi pusat pernapasan. Hasilnya adalah penurunan volume tidal (TV) dan volume pernapasan menit (MV). Laju perkembangan depresi pernapasan dan tingkat keparahannya lebih tinggi dengan midazolam. Selain itu, pemberian obat yang lebih cepat menyebabkan perkembangan depresi pernapasan yang lebih cepat. Depresi pernapasan lebih jelas dan berlangsung lebih lama pada pasien dengan PPOK. Lorazepam menekan pernapasan pada tingkat yang lebih rendah daripada midazolam dan diazepam, tetapi dalam kombinasi dengan opioid, semua benzodiazepin memiliki efek depresi sinergis pada sistem pernapasan. Benzodiazepin menekan refleks menelan dan aktivitas refleks saluran pernapasan bagian atas. Seperti hipnotik lainnya, benzodiazepin dapat menyebabkan henti napas. Kemungkinan apnea tergantung pada dosis benzodiazepin yang digunakan dan kombinasi dengan obat lain (opioid). Selain itu, frekuensi dan tingkat keparahan depresi pernapasan meningkat pada penyakit yang melemahkan dan pada pasien lanjut usia. Ada bukti adanya sedikit efek sinergis pada pernapasan dari midazolam dan anestesi lokal yang diberikan secara subaraknoid.

Efek pada saluran pencernaan

Benzodiazepin tidak memiliki efek samping pada saluran pencernaan, termasuk saat diminum dan saat diberikan melalui rektum (midazolam). Obat ini tidak menyebabkan induksi enzim hati.

Terdapat bukti penurunan sekresi getah lambung pada malam hari dan motilitas usus yang lebih lambat saat mengonsumsi diazepam dan midazolam, tetapi manifestasi ini mungkin terjadi pada penggunaan obat dalam jangka panjang. Dalam kasus yang jarang terjadi, mual, muntah, cegukan, dan mulut kering dapat terjadi saat mengonsumsi benzodiazepin secara oral.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Efek pada respon endokrin

Ada bukti bahwa benzodiazepin mengurangi kadar katekolamin (kortisol). Khasiat ini tidak sama untuk semua benzodiazepin. Dipercayai bahwa peningkatan kemampuan alprazolam untuk menekan sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan kortisol berkontribusi pada efektivitasnya yang nyata dalam pengobatan sindrom depresi.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Efek pada transmisi neuromuskular

Benzodiazepin tidak memiliki efek langsung pada transmisi neuromuskular. Efek relaksan ototnya terjadi pada tingkat interneuron sumsum tulang belakang, bukan pada bagian perifer. Akan tetapi, tingkat keparahan relaksasi otot yang disebabkan oleh benzodiazepin tidak cukup untuk melakukan intervensi bedah. Benzodiazepin tidak menentukan cara pemberian relaksan, meskipun dapat meningkatkan efeknya sampai batas tertentu. Dalam percobaan pada hewan, dosis tinggi benzodiazepin menekan konduksi impuls di sepanjang sambungan neuromuskular.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Efek lainnya

Benzodiazepin meningkatkan ambang kejang primer (penting saat menggunakan anestesi lokal) dan mampu melindungi otak dari hipoksia sampai batas tertentu.

Toleransi

Pemberian benzodiazepin jangka panjang menyebabkan penurunan efektivitasnya. Mekanisme pengembangan toleransi belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga bahwa paparan benzodiazepin dalam jangka panjang menyebabkan penurunan ikatan pada reseptor GABAA. Hal ini menjelaskan perlunya penggunaan benzodiazepin dosis tinggi untuk anestesi pada pasien yang telah mengonsumsinya dalam jangka waktu lama.

Toleransi yang nyata terhadap benzodiazepin merupakan ciri khas pecandu narkoba. Toleransi ini dapat terjadi pada pasien luka bakar yang sering menjalani penggantian balutan di bawah anestesi. Secara umum, toleransi terhadap benzodiazepin lebih kecil kemungkinannya dibandingkan dengan barbiturat.

Farmakokinetik

Berdasarkan durasi eliminasi dari tubuh, benzodiazepin dibagi menjadi 3 kelompok. Obat dengan T1/2 panjang (> 24 jam) meliputi klordiazepoksida, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oksazepam, lorazepam, flunitrazepam memiliki durasi eliminasi rata-rata (T1/2 (3 dari 5 hingga 24 jam). Midazolam, triazolam, dan temazepam memiliki T1/2 terpendek (< 5 jam).

Benzodiazepin dapat diberikan secara oral, rektal, intramuskular, atau intravena.

Semua benzodiazepin adalah senyawa yang larut dalam lemak. Bila diminum dalam bentuk tablet, obat ini diserap dengan baik dan lengkap, terutama di duodenum. Ketersediaan hayati obat ini adalah 70-90%. Midazolam dalam bentuk larutan injeksi diserap dengan baik dari saluran pencernaan bila diminum, yang penting dalam praktik pediatrik. Midazolam cepat diserap bila diberikan melalui rektal dan mencapai konsentrasi plasma maksimum dalam waktu 30 menit. Ketersediaan hayati obat ini dengan rute pemberian ini mendekati 50%.

Kecuali lorazepam dan midazolam, penyerapan benzodiazepin dari jaringan otot tidak lengkap dan tidak merata dan, karena perlunya penggunaan pelarut, dikaitkan dengan perkembangan reaksi lokal ketika diberikan secara intramuskular.

Dalam praktik anestesiologi dan perawatan intensif, rute pemberian benzodiazepin intravena lebih disukai. Diazepam dan lorazepam tidak larut dalam air. Propilen glikol digunakan sebagai pelarut, yang bertanggung jawab atas reaksi lokal saat pemberian obat. Cincin imidazol dari midazolam memberinya stabilitas dalam larutan, metabolisme cepat, kelarutan lipid tertinggi, dan kelarutan dalam air pada pH rendah. Midazolam disiapkan secara khusus dalam buffer asam dengan pH 3,5, karena pembukaan cincin imidazol bergantung pada pH: pada pH < 4, cincin terbuka dan obat larut dalam air, pada pH > 4 (nilai fisiologis), cincin menutup dan obat menjadi larut dalam lipid. Kelarutan midazolam dalam air tidak memerlukan penggunaan pelarut organik, yang menyebabkan nyeri saat diberikan secara intravena dan mencegah penyerapan saat diberikan secara intramuskular. Dalam sirkulasi sistemik, benzodiazepin, kecuali flumazenil, terikat kuat pada protein plasma (80-99%). Molekul benzodiazepin relatif kecil dan sangat larut dalam lemak pada pH fisiologis. Hal ini menjelaskan volume distribusinya yang relatif tinggi dan efeknya yang cepat pada sistem saraf pusat. Konsentrasi obat maksimum (Cmax) dalam sirkulasi sistemik tercapai setelah 1-2 jam. Karena kelarutannya yang lebih besar dalam lemak, midazolam dan diazepam memiliki onset aksi yang lebih cepat daripada lorazepam ketika diberikan secara intravena. Namun, laju pembentukan konsentrasi keseimbangan midazolam di zona efektor otak secara signifikan lebih rendah daripada natrium tiopental dan propofol. Onset dan durasi aksi dosis bolus tunggal benzodiazepin bergantung pada kelarutannya dalam lemak.

Seperti timbulnya aksi, durasi efek juga terkait dengan kelarutan lipid dan konsentrasi obat dalam plasma. Pengikatan benzodiazepin ke protein plasma sejajar dengan kelarutan lipidnya, yaitu kelarutan lipid yang tinggi meningkatkan pengikatan protein. Pengikatan protein yang tinggi membatasi efektivitas hemodialisis pada overdosis diazepam.

T1/2 yang panjang pada fase eliminasi diazepam disebabkan oleh volume distribusinya yang besar dan ekstraksi yang lambat di hati. T1/2 beta lorazepam yang lebih pendek dibandingkan dengan diazepam disebabkan oleh kelarutan lipidnya yang lebih rendah dan volume distribusinya yang lebih kecil. Meskipun kelarutan lipidnya tinggi dan volume distribusinya besar, midazolam memiliki T1/2 beta terpendek karena diekstraksi oleh hati pada tingkat yang lebih tinggi daripada benzodiazepin lainnya.

T1/2 benzodiazepin pada anak-anak (kecuali bayi) agak lebih pendek. Pada pasien lanjut usia dan pasien dengan gangguan fungsi hati (termasuk yang bersifat kongestif), T1/2 dapat meningkat secara signifikan. Peningkatan T1/2 khususnya signifikan (hingga 6 kali bahkan untuk midazolam) pada konsentrasi kesetimbangan tinggi benzodiazepin yang dibuat selama infus berkelanjutan untuk sedasi. Volume distribusi meningkat pada pasien obesitas.

Pada awal IR, konsentrasi benzodiazepin dalam plasma menurun, dan setelah selesai, konsentrasinya meningkat. Perubahan tersebut dikaitkan dengan redistribusi komposisi cairan dari peralatan ke jaringan, perubahan proporsi fraksi obat yang tidak terikat pada protein. Akibatnya, T1/2 benzodiazepin setelah prosedur IR diperpanjang.

Eliminasi benzodiazepin sangat bergantung pada laju biotransformasi yang terjadi di hati. Benzodiazepin dimetabolisme melalui dua jalur utama: oksidasi mikrosomal (N-dealkilasi, atau hidroksilasi alifatik) atau konjugasi untuk membentuk glukuronida yang lebih larut dalam air. Dominasi salah satu jalur biotransformasi penting secara klinis, karena proses oksidatif dapat diubah oleh faktor eksternal (misalnya, usia, penyakit hati, kerja obat lain), sementara konjugasi kurang bergantung pada faktor-faktor ini.

Karena adanya cincin imidazol, midazolam teroksidasi lebih cepat daripada yang lain dan memiliki klirens hepatik yang lebih besar dibandingkan dengan diazepam. Usia menurun, dan merokok meningkatkan klirens hepatik diazepam. Untuk midazolam, faktor-faktor ini tidak signifikan, tetapi klirensnya meningkat dengan penyalahgunaan alkohol. Penghambatan fungsi enzim oksidatif (misalnya, simetidin) mengurangi klirens diazepam, tetapi tidak mempengaruhi konversi lorazepam. Klirens hepatik midazolam 5 kali lebih tinggi daripada lorazepam, dan 10 kali lebih tinggi daripada diazepam. Klirens hepatik midazolam dihambat oleh fentanil, karena metabolismenya juga dikaitkan dengan partisipasi isoenzim sitokrom P450. Perlu diingat bahwa banyak faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim, termasuk hipoksia, mediator inflamasi, sehingga eliminasi midazolam pada pasien di unit perawatan intensif menjadi kurang dapat diprediksi. Ada pula bukti karakteristik ras genetik dari metabolisme benzodiazepin, khususnya, penurunan pembersihan hati diazepam pada orang Asia.

Metabolit benzodiazepin memiliki aktivitas farmakologis yang berbeda dan dapat menyebabkan efek yang berkepanjangan dengan penggunaan jangka panjang. Lorazepam membentuk lima metabolit, yang hanya yang utama yang mengikat glukuronida, tidak aktif secara metabolik dan cepat diekskresikan dalam urin. Diazepam memiliki tiga metabolit aktif: desmethyldiazepam, oxazepam dan temazepam. Desmethyldiazepam dimetabolisme secara signifikan lebih lama daripada oxazepam dan temazepam dan hanya sedikit lebih rendah potensinya daripada diazepam. T1/2-nya adalah 80-100 jam, karena itu menentukan durasi keseluruhan aksi diazepam. Ketika dikonsumsi secara oral, hingga 90% diazepam diekskresikan oleh ginjal sebagai glukuronida, hingga 10% - dengan feses dan hanya sekitar 2% yang diekskresikan dalam urin tidak berubah. Flunitrazepam dioksidasi menjadi tiga metabolit aktif, yang utama adalah demethylflunitrazepam. Metabolit utama midazolam, alfa-hidroksimetilmidazolam (alfa-hidroksimidazolam), memiliki aktivitas 20-30% dari prekursornya. Metabolit ini terkonjugasi dengan cepat dan 60-80% diekskresikan dalam urin dalam waktu 24 jam. Dua metabolit lainnya ditemukan dalam jumlah yang lebih sedikit. Pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang normal, signifikansi metabolit midazolam rendah.

Karena perubahan konsentrasi benzodiazepin dalam darah tidak sesuai dengan kinetika orde pertama, T1/2 yang peka terhadap konteks harus digunakan sebagai panduan saat memberikannya melalui infus. Jelas dari gambar bahwa akumulasi diazepam sedemikian rupa sehingga setelah infus singkat T1/2 meningkat beberapa kali lipat. Waktu berakhirnya efek hanya dapat diperkirakan dengan infus midazolam.

Baru-baru ini, kemungkinan aplikasi klinis dari dua agonis reseptor benzodiazepin - RO 48-6791 dan RO 48-8684, yang memiliki volume distribusi dan klirens yang lebih besar dibandingkan dengan midazolam, telah dipelajari. Oleh karena itu, pemulihan dari anestesi terjadi lebih cepat (sekitar 2 kali lipat). Munculnya obat-obatan tersebut akan membawa benzodiazepin lebih dekat dengan propofol dalam kecepatan pengembangan dan akhir aksi. Di masa depan yang lebih jauh - terciptanya benzodiazepin yang cepat dimetabolisme oleh esterase darah.

Antagonis reseptor benzodiazepin spesifik flumazenil larut dalam lemak dan air, sehingga dapat dilepaskan sebagai larutan berair. Mungkin, ikatan yang relatif rendah dengan protein plasma berkontribusi pada timbulnya aksi flumazenil yang cepat. Flumazenil memiliki T1/2 terpendek dan klirens tertinggi. Fitur farmakokinetik ini menjelaskan kemungkinan resedasi dengan dosis agonis yang relatif tinggi yang diberikan dengan T1/2 yang panjang - T1/2 lebih bervariasi pada anak-anak di atas usia 1 tahun (dari 20 hingga 75 menit), tetapi umumnya lebih pendek daripada pada orang dewasa.

Flumazenil hampir seluruhnya dimetabolisme di hati. Rincian metabolismenya belum sepenuhnya dipahami. Dipercayai bahwa metabolit flumazenil (N-desmethylflumazenil, asam N-desmethylflumazenilic, dan asam flumazenilic) membentuk glukuronida yang sesuai, yang diekskresikan dalam urin. Ada juga bukti metabolisme akhir flumazenil menjadi asam karbonat yang netral secara farmakologis. Klirens total flumazenil mendekati laju aliran darah hati. Metabolisme dan eliminasinya lebih lambat pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Agonis dan antagonis reseptor benzodiazepin tidak memengaruhi farmakokinetik satu sama lain.

Ketergantungan benzodiazepin dan sindrom penarikan

Benzodiazepin, bahkan dalam dosis terapeutik, dapat menyebabkan ketergantungan, sebagaimana dibuktikan oleh munculnya gejala fisik dan psikologis setelah pengurangan dosis atau penghentian obat. Gejala ketergantungan dapat berkembang setelah 6 bulan atau lebih penggunaan benzodiazepin lemah yang biasa diresepkan. Tingkat keparahan manifestasi ketergantungan dan sindrom penghentian secara signifikan lebih rendah daripada obat-obatan psikotropika lainnya (misalnya, opioid dan barbiturat).

Gejala putus zat biasanya meliputi mudah tersinggung, susah tidur, tremor, kehilangan nafsu makan, berkeringat, dan kebingungan. Waktu perkembangan sindrom putus zat sesuai dengan durasi T1/2 obat. Gejala putus zat biasanya muncul dalam 1-2 hari untuk obat kerja pendek dan dalam 2-5 hari (kadang hingga beberapa minggu) untuk obat kerja panjang. Pada pasien epilepsi, penghentian benzodiazepin secara tiba-tiba dapat menyebabkan kejang.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Efek farmakologis flumazenil

Flumazenil memiliki efek farmakologis yang lemah pada sistem saraf pusat. Obat ini tidak memengaruhi EEG dan metabolisme otak. Urutan eliminasi efek benzodiazepin adalah kebalikan dari urutan timbulnya efek tersebut. Efek hipnotis dan sedatif benzodiazepin setelah pemberian intravena dihilangkan dengan cepat (dalam 1-2 menit).

Flumazenil tidak menyebabkan depresi pernapasan, tidak memengaruhi sirkulasi darah bahkan dalam dosis tinggi dan pada pasien dengan penyakit jantung koroner. Sangat penting bahwa obat ini tidak menyebabkan hiperdinamik (seperti nalokson) dan tidak meningkatkan kadar katekolamin. Efeknya pada reseptor benzodiazepin bersifat selektif, sehingga tidak menghilangkan analgesia dan depresi pernapasan yang disebabkan oleh opioid, tidak mengubah MAC anestesi volatil, tidak memengaruhi efek barbiturat dan etanol.

Kontraindikasi penggunaan benzodiazepin

Kontraindikasi penggunaan benzodiazepin adalah intoleransi atau hipersensitivitas individu terhadap komponen bentuk sediaan, khususnya propilen glikol. Dalam anestesiologi, sebagian besar kontraindikasi bersifat relatif. Kontraindikasi tersebut adalah miastenia, gagal hati dan ginjal berat, trimester pertama kehamilan, menyusui, dan glaukoma sudut tertutup.

Kontraindikasi penggunaan antagonis reseptor benzodiazepin adalah hipersensitivitas terhadap flumazenil. Meskipun tidak ada bukti yang meyakinkan tentang reaksi putus obat saat diberikan, flumazenil tidak direkomendasikan dalam situasi di mana benzodiazepin digunakan dalam kondisi yang berpotensi mengancam jiwa (misalnya, epilepsi, hipertensi intrakranial, cedera otak traumatis). Obat ini harus digunakan dengan hati-hati dalam kasus overdosis obat campuran, ketika benzodiazepin "menutupi" efek toksik obat lain (misalnya, antidepresan siklik).

Salah satu faktor yang secara signifikan membatasi penggunaan flumazenil adalah biayanya yang tinggi. Ketersediaan obat ini dapat meningkatkan frekuensi penggunaan benzodiazepin, meskipun hal ini tidak akan memengaruhi keamanannya.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Toleransi dan efek samping

Secara umum, benzodiazepin adalah obat yang relatif aman, misalnya, dibandingkan dengan barbiturat. Midazolam adalah yang paling dapat ditoleransi.

Spektrum dan tingkat keparahan efek samping benzodiazepin bergantung pada tujuan, durasi penggunaan, dan rute pemberian. Dengan penggunaan terus-menerus, kantuk dan kelelahan merupakan hal yang umum. Ketika benzodiazepin digunakan untuk sedasi, induksi, atau pemeliharaan anestesi, obat ini dapat menyebabkan depresi pernapasan, amnesia pascaoperasi yang parah dan berkepanjangan, sedasi. Efek sisa ini dapat dihilangkan dengan flumazenil. Depresi pernapasan dihilangkan dengan dukungan pernapasan dan/atau pemberian flumazenil. Depresi sirkulasi jarang memerlukan tindakan khusus.

Efek samping yang signifikan dari diazepam dan lorazepam meliputi iritasi vena dan tromboflebitis tertunda, yang disebabkan oleh kelarutan obat yang buruk dalam air dan penggunaan pelarut. Untuk alasan yang sama, benzodiazepin yang tidak larut dalam air tidak boleh disuntikkan ke dalam arteri. Menurut tingkat keparahan efek iritasi lokal, benzodiazepin disusun dalam urutan berikut:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Efek samping ini dapat dikurangi dengan mengencerkan obat secukupnya, memberikan obat ke dalam vena besar, atau mengurangi laju pemberian obat. Memasukkan diazepam ke dalam bentuk sediaan sebagai pelarut untuk emulsi lemak juga mengurangi efek iritasinya. Penyuntikan intra-arteri yang tidak disengaja (khususnya, flunitrazepam) dapat menyebabkan nekrosis.

Keuntungan penting penggunaan benzodiazepin (terutama midazolam) adalah rendahnya risiko reaksi alergi.

Dalam kasus yang jarang terjadi, reaksi paradoks (kegembiraan, aktivitas berlebihan, agresivitas, kesiapan kejang, halusinasi, insomnia) mungkin terjadi saat menggunakan benzodiazepin.

Benzodiazepin tidak memiliki efek embriotoksik, teratogenik, atau mutagenik. Semua efek toksik lainnya dikaitkan dengan overdosis.

Keamanan flumazenil melebihi agonis LS. Flumazenil ditoleransi dengan baik oleh semua kelompok usia pasien, tidak memiliki efek iritasi lokal. Dalam dosis 10 kali lebih tinggi dari yang direkomendasikan untuk penggunaan klinis, flumazenil tidak menyebabkan efek agonis. Flumazenil tidak menyebabkan reaksi toksik pada hewan, meskipun efeknya pada janin manusia belum diketahui.

Interaksi

Benzodiazepin berinteraksi dengan berbagai kelompok obat yang digunakan baik untuk memberikan pembedahan maupun untuk mengobati penyakit yang mendasari dan penyakit penyerta.

Kombinasi yang menguntungkan

Penggunaan benzodiazepin dan obat anestesi lainnya secara bersamaan sangat bermanfaat, karena sinergismenya memungkinkan pengurangan jumlah masing-masing obat secara terpisah, dan dengan demikian, pengurangan efek sampingnya. Selain itu, penghematan yang signifikan pada obat-obatan yang mahal dapat dilakukan tanpa menurunkan kualitas anestesi.

Seringkali, penggunaan diazepam untuk premedikasi tidak memberikan efek yang diinginkan. Oleh karena itu, disarankan untuk menggabungkannya dengan obat lain. Kualitas premedikasi sangat menentukan jumlah agen induksi yang diberikan, dan oleh karena itu kemungkinan efek samping.

Benzodiazepin mengurangi kebutuhan akan opioid, barbiturat, propofol. Obat ini menetralkan efek samping ketamin (psikomimetik), asam gamma-hidroksibutirat (GHB), dan etomidate (mioklonus). Semua ini menjadi dasar penggunaan kombinasi rasional obat-obatan ini untuk melakukan konduksi. Pada tahap mempertahankan anestesi, kombinasi tersebut memberikan stabilitas anestesi yang lebih baik dan juga mengurangi waktu bangun. Midazolam mengurangi MAC anestesi volatil (khususnya halotan hingga 30%).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinasi yang memerlukan perhatian khusus

Efek sedatif-hipnotik benzodiazepin ditingkatkan dengan penggunaan gabungan obat-obatan yang menyebabkan depresi sistem saraf pusat (obat tidur lain, obat penenang, antikonvulsan, neuroleptik, antidepresan). Analgesik narkotik dan alkohol, sebagai tambahan, meningkatkan depresi pernapasan dan sirkulasi darah (penurunan OPSS dan tekanan darah yang lebih nyata).

Eliminasi sebagian besar benzodiazepin dan metabolit aktifnya diperpanjang oleh beberapa penghambat enzim hati (eritromisin, simetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Simetidin tidak mengubah metabolisme midazolam, dan obat lain dari kelompok yang diindikasikan (misalnya, ranitidin, nitrendipin) atau siklosporin tidak menghambat aktivitas isoenzim sitokrom P450. Natrium valproat menggantikan midazolam dari ikatannya dengan protein plasma dan dengan demikian dapat meningkatkan efeknya. Analeptik, psikostimulan, dan rifampisin dapat mengurangi aktivitas diazepam dengan mempercepat metabolismenya. Skopolamin meningkatkan sedasi dan memicu halusinasi jika dikombinasikan dengan lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Kombinasi yang tidak diinginkan

Diazepam tidak boleh dicampur dalam suntikan dengan obat lain (diazepam akan membentuk endapan). Karena alasan yang sama, midazolam tidak cocok dengan larutan alkali.

Perhatian

Meskipun benzodiazepin memiliki batas keamanan yang luas, tindakan pencegahan tertentu harus diambil terkait dengan faktor-faktor berikut:

• Usia. Sensitivitas pasien lanjut usia terhadap benzodiazepin, seperti halnya sebagian besar obat lain, lebih tinggi daripada pasien muda. Hal ini disebabkan oleh sensitivitas reseptor SSP yang lebih tinggi, perubahan terkait usia dalam farmakokinetik benzodiazepin (perubahan pengikatan protein, penurunan aliran darah hati, metabolisme dan ekskresi). Oleh karena itu, dosis benzodiazepin untuk premedikasi dan anestesi harus dikurangi secara signifikan. Perubahan terkait usia memiliki efek yang lebih kecil pada glukuronidasi daripada pada jalur oksidatif metabolisme benzodiazepin. Oleh karena itu, pada orang tua, lebih baik menggunakan midazolam dan lorazepam, yang mengalami glukuronidasi di hati, daripada diazepam, yang dimetabolisme oleh oksidasi. Saat meresepkan premedikasi, penting untuk memperhitungkan bahwa midazolam pada orang tua dapat dengan cepat menyebabkan depresi pernapasan;
• durasi intervensi. Durasi kerja benzodiazepin yang berbeda menunjukkan pendekatan yang berbeda terhadap pilihannya untuk intervensi jangka pendek (pilihan yang mendukung midazolam, terutama untuk prosedur diagnostik) dan operasi yang jelas panjang (benzodiazepin apa pun), termasuk dengan ventilasi buatan paru-paru (ALV) yang diharapkan berlangsung lama;
• penyakit pernapasan yang menyertai. Depresi pernapasan saat meresepkan benzodiazepin kepada pasien dengan PPOK lebih parah dalam derajat dan durasinya, terutama bila digunakan dalam kombinasi dengan opioid. Kehati-hatian diperlukan saat meresepkan benzodiazepin sebagai bagian dari premedikasi pada pasien dengan sindrom apnea tidur;
• Penyakit hati yang menyertai. Karena benzodiazepin hampir sepenuhnya mengalami biotransformasi di hati, gangguan berat pada sistem enzim mikrosomal dan penurunan aliran darah hati (misalnya, pada sirosis) memperlambat metabolisme obat (oksidasi, tetapi bukan glukuronidasi). Selain itu, proporsi fraksi bebas benzodiazepin dalam plasma dan volume distribusi obat meningkat. T1/2 diazepam dapat meningkat 5 kali lipat. Efek sedatif benzodiazepin terutama ditingkatkan dan diperpanjang. Perlu juga diperhitungkan bahwa jika pemberian bolus tunggal benzodiazepin tidak disertai dengan perubahan signifikan dalam farmakokinetik, maka dengan pemberian berulang atau infus yang diperpanjang, perubahan farmakokinetik ini dapat bermanifestasi secara klinis. Pada pasien yang menyalahgunakan alkohol dan obat-obatan, toleransi terhadap benzodiazepin dan reaksi eksitasi paradoks dapat berkembang. Sebaliknya, pada orang yang mabuk, efek obat kemungkinan besar akan ditingkatkan;
• Penyakit ginjal yang disertai hiperproteinuria meningkatkan fraksi bebas benzodiazepin dan dengan demikian dapat meningkatkan efeknya. Ini adalah dasar untuk mentitrasi dosis obat hingga mencapai efek yang diinginkan. Pada gagal ginjal, penggunaan benzodiazepin jangka panjang biasanya menyebabkan akumulasi obat dan metabolit aktifnya. Oleh karena itu, dengan peningkatan durasi sedasi, total dosis yang diberikan harus dikurangi dan rejimen dosis harus diubah. Gagal ginjal tidak memengaruhi T1/2, volume distribusi, dan klirens ginjal midazolam;
• pereda nyeri saat melahirkan, efek pada janin. Midazolam dan flunitrazepam melewati plasenta dan juga ditemukan dalam jumlah kecil dalam ASI. Oleh karena itu, penggunaannya pada trimester pertama kehamilan dan penggunaan dalam dosis tinggi selama melahirkan dan selama menyusui tidak dianjurkan;
• patologi intrakranial. Depresi pernapasan akibat pengaruh benzodiazepin dengan perkembangan hiperkapnia menyebabkan pelebaran pembuluh darah otak dan peningkatan tekanan intrakranial, yang tidak direkomendasikan untuk pasien dengan lesi yang menempati ruang intrakranial;
• anestesi rawat jalan.

Bila menggunakan benzodiazepin untuk anestesi pada pasien rawat jalan, kriteria keluar rumah sakit yang aman harus dinilai secara cermat dan pasien harus disarankan untuk tidak mengemudi.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]