Benzodiazepin

Istilah "benzodiazepin" mencerminkan afiliasi kimiawi dengan obat dengan struktur 5-aril-1,4-benzodiazepin, yang muncul sebagai hasil kombinasi cincin benzena dalam cincin diazepin beranggota tujuh. Dalam kedokteran, berbagai benzodiazepin telah menemukan aplikasi yang luas. Dikaji dengan baik dan paling banyak digunakan untuk kebutuhan anestesiologi di semua negara adalah tiga obat: midazolam, diazepam dan lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepin: tempat terapi

Dalam anestesi klinis dan benzodiazepin perawatan intensif digunakan untuk sedasi, induksi anestesi, mempertahankan itu untuk tujuan sedasi saat melakukan intervensi dengan anestesi regional dan lokal, selama berbagai prosedur diagnostik (misalnya, endoskopi, operasi endovascular), sedasi di ICU.

Sebagai komponen premedikasi benzodiazepin, barbiturat dan antipsikotik hampir dihilangkan karena lebih sedikit efek yang tidak diinginkan. Untuk tujuan ini, obat diberikan secara lisan. Midazolam membedakan kemungkinan tujuan atau pengangkatannya secara rektal (keuntungan pada anak-anak); Selain itu, tidak hanya bentuk tabletnya, tapi juga solusi injeksi, bisa diadministrasikan secara internal. Efek anxiolytic dan sedative paling menonjol dan terjadi lebih cepat dengan penggunaan midazolam. Di lorazepam, perkembangan efek terjadi lebih lambat. Perlu diingat bahwa 10 mg diazepam setara dengan 1 sampai 2 mg lorazepam atau 3-5 mg midazolam.

Penggunaan benzodiazepin secara luas ditemukan untuk memberi obat penenang dengan pelestarian kesadaran selama anestesi regional dan lokal. Pada saat yang sama, sifat yang diinginkan adalah anxiolysis, amnesia dan peningkatan ambang kejang untuk anestetik lokal. Benzodiazepin harus diberikan dengan titrasi sampai sedasi atau disartria memadai tercapai. Hal ini dicapai dengan memasukkan dosis pemuatan diikuti dengan injeksi bolus berulang atau infus kontinyu. Tidak selalu ada korespondensi antara tingkat sedasi dan amnesia (visibilitas terjaga dan kurangnya ingatan akan hal itu), yang disebabkan oleh semua benzodiazepin. Tapi durasi amnesia dengan penggunaan lorazepam sangat tidak terduga.

Secara umum, di antara obat penenang-hipnosis lainnya, benzodiazepin memberikan derajat terbaik sedasi dan amnesia.

Di ICU, benzodiazepin digunakan untuk mendapatkan sedasi dengan kesadaran yang diawetkan, dan juga untuk sedasi dalam, untuk menyinkronkan respirasi pasien dengan respirator di ICU. Selain itu, benzodiazepin digunakan untuk mencegah dan menahan keadaan kejang dan mengigau.

Perkembangan efek yang cepat, tidak adanya komplikasi vena membuat midazolam lebih disukai daripada benzodiazepin lainnya untuk induksi anestesi umum. Namun, karena kecepatan awitan tidur, midazolam lebih rendah daripada hipnotik dari kelompok lain, misalnya natrium thiopental dan propofol. Kecepatan aksi benzodiazepin dipengaruhi oleh dosis yang digunakan, tingkat pemberian, kualitas premedikasi, umur dan status fisik keseluruhan, dan kombinasi dengan obat lain. Biasanya, dosis induksi dikurangi 20% atau lebih pada pasien berusia di atas 55 tahun dan pada pasien berisiko tinggi mengalami komplikasi (grade III ASA (American Association of Anaesthesiologists) dan yang lebih tinggi). Kombinasi rasional dua atau lebih anestesi (co-induction) mencapai pengurangan jumlah masing-masing obat yang diberikan. Dalam kasus intervensi jangka pendek, pemberian dosis induksi benzodiazepin tidak sepenuhnya dibenarkan. Ini memperpanjang waktu terbangun.

Benzodiazepin mampu dalam sejumlah kasus untuk melindungi otak dari hipoksia dan digunakan dalam kondisi kritis. Efektivitas terbesar dalam kasus ini menunjukkan midazolam, meskipun lebih rendah dari pada barbiturat.

Antagonis reseptor benzodiazenin flumazenil digunakan dalam praktik anestesiologi untuk tujuan terapeutik - untuk menghilangkan efek agonis reseptor benzodiazepin setelah intervensi bedah dan prosedur diagnostik. Pada saat yang sama, secara aktif menghilangkan tidur, sedasi dan depresi pernapasan, bukan amnesia. Obat harus diberikan iv dalam metode titrasi sampai efek yang diinginkan diperoleh. Penting untuk dicatat bahwa dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk benzodiazepin yang lebih kuat. Selain itu, karena kemungkinan kekambuhan untuk benzodiazepin kerja jangka panjang, dosis berulang atau pemberian infus flumazenil mungkin diperlukan. Penggunaan flumazenil untuk menetralkan efek DB tidak memberi alasan untuk membiarkan pasien mengendarai kendaraan.

Aplikasi lain dari flumazenil adalah diagnostik. Hal ini diperkenalkan untuk diagnosis banding kemungkinan keracunan benzodiazepin. Dalam kasus ini, jika pengurangan tingkat sedasi tidak terjadi, kemungkinan penyebab lain dari depresi SSP.

Dengan sedasi berkepanjangan dengan benzodiazepin, flumazenil dapat digunakan untuk menciptakan "jendela diagnostik".

[6], [7], [8], [9]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Benzodiazepin memiliki banyak sifat yang diinginkan untuk ahli anestesi. Tingkat CNS, mereka memiliki efek farmakologis yang berbeda dari yang fundamental obat penenang penting, anxiolytic (mengurangi kecemasan), hipnotis, antikonvulsan, relaksan otot dan amnesia (anterograde amnesia).

Semua efek farmakologis dari benzodiazepin dimanifestasikan dengan memfasilitasi tindakan GABA, penghambat neurotransmiter utama dalam sistem saraf pusat, yang menyeimbangkan efek pengaktifan neurotransmiter. Penemuan pada tahun 1970-an dari reseptor benzodiazepin banyak menjelaskan mekanisme kerja benzodiazepin pada sistem saraf pusat. Salah satu reseptor GABA dua - pentametrichesky kompleks reseptor GABAA adalah makromolekul besar dan berisi subunit protein (alpha, beta dan gamma) yang meliputi ligan mengikat situs yang berbeda untuk GABA, benzodiazepin, barbiturat, alkohol. Beberapa subunit berbeda dari jenis yang sama (enam berbeda, empat beta dan tiga gamma) dengan kemampuan berbeda untuk membentuk saluran klorida. Struktur reseptor di berbagai bagian SSP mungkin berbeda (misalnya, alfa1, beta dan gamma2 atau alpha3, beta1 dan gamma2), yang juga menentukan sifat farmakologis yang berbeda. Untuk afinitas ke DB, reseptor harus memiliki subunit y2. Ada korespondensi struktural yang pasti antara reseptor GABAA dan reseptor asetilkolin nikotinik.

Dengan mengikat ke situs spesifik kompleks reseptor GABA yang terletak pada selaput subsinaptik neuron efektor, benzodiazepin memperkuat reseptor yang mengikat GABA, yang meningkatkan pembukaan saluran ion klorida. Peningkatan penetrasi ion klorida ke dalam sel menyebabkan hyperpolarization pada membran postsynaptic dan stabilitas neuron menjadi eksitasi. Tidak seperti barbiturat, yang meningkatkan durasi pembukaan saluran ion, benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaannya.

Efek benzodiazepin sangat bergantung pada dosis obat yang digunakan. Urutan penampilan efek utamanya adalah sebagai berikut: efek antikonvulsan, anxiolytic, sedasi ringan, penurunan konsentrasi perhatian, penghambatan intelektual, amnesia, sedasi dalam, relaksasi, tidur. Diasumsikan bahwa pengikatan reseptor benzodiazepin sebesar 20% memberikan anxiolysis, perampasan 30-50% reseptor disertai sedasi, dan untuk deenergia kesadaran, diperlukan stimulasi> 60% dari reseptor. Mungkin perbedaan efek benzodiazepin pada SSP berkaitan dengan efek pada subtipe reseptor yang berbeda dan / atau jumlah reseptor yang diduduki.

Hal ini juga tidak dikecualikan bahwa efek anxiolytic, antikonvulsan dan myorelaxing diwujudkan melalui reseptor GABAA, dan tindakan hipnotis dimediasi dengan mengubah aliran ion kalsium melalui saluran yang bergantung pada potensial. Tidur mendekati fisiologis dengan fase EEG yang khas.

Kepadatan tertinggi dari reseptor benzodiazepin hadir di korteks serebral, hipotalamus, serebelum, hippocampus, bola api, zat hitam dan umbi rendah; Kepadatan yang lebih rendah ditemukan di striatum, bagian bawah batang otak, dan sumsum tulang belakang. Tingkat modulasi reseptor GABA terbatas (yang disebut "efek pembatasan" benzodiazepin untuk depresi SSP), yang menentukan keamanan aplikasi DB yang agak tinggi. Lokalisasi reseptor GABA yang dominan di sistem saraf pusat menentukan efek minimal obat melebihi batasnya (efek peredaran darah minimal).

Ada 3 jenis ligan yang bekerja pada reseptor benzodiazepin: agonis, antagonis dan agonis invers. Tindakan agonis (misalnya diazepam) dijelaskan di atas. Agonis dan antagonis mengikat daerah reseptor yang sama (atau saling tumpang tindih), membentuk berbagai hubungan reversibel dengannya. Antagonis (misalnya, flumazenil) menempati reseptor, namun tidak memiliki aktivitas intrinsik dan karena itu menghalangi aksi agonis dan agonis terbalik. Agonis inverse (misalnya beta-carbolines) mengurangi efek penghambatan GABA, yang menyebabkan kecemasan dan kejang. Ada juga agonis endogen dengan sifat seperti benzodiazepin.

Benzodiazepin berbeda dalam efektivitas masing-masing efek farmakologis, bergantung pada afinitas, stereospesifikasi, dan intensitas pengikatan pada reseptor. Kekuatan ligan ditentukan oleh afinitas untuk reseptor benzodiazepin dan durasi efek - tingkat penghapusan obat dari reseptor berdasarkan benzodiazepin hipnotis di urutan, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam berikut.

Kebanyakan benzodiazepin, tidak seperti semua obat penenang-hipnosis lainnya, memiliki antagonis reseptor spesifik, flumazenil. Ini termasuk dalam kelompok imidobenzodiazepin. Dengan kesamaan struktural dengan benzodiazepin dasar, gugus fenil flumazenil digantikan oleh gugus karbonil.

Sebagai antagonis kompetitif, flumazenil tidak menggantikan agonis dari reseptor, namun menempati reseptor saat agonis dipisahkan darinya. Karena ligan yang mengikat reseptor berlangsung selama beberapa detik, reseptor mengikat secara dinamis ke agonis atau antagonis. Reseptor menempati ligan yang memiliki afinitas lebih besar untuk reseptor dan konsentrasinya lebih tinggi. Afinitas flumazenil pada reseptor benzodiazepin sangat tinggi dan melebihi agonis, terutama diazepam. Konsentrasi obat di zona reseptor ditentukan oleh dosis yang digunakan dan tingkat di mana ia dieliminasi.

Efek pada aliran darah serebral

Tingkat penurunan MC, PMOa metabolik dan penurunan tekanan intrakranial bergantung pada dosis benzodiazepin dan inferior terhadap barbiturat. Meskipun sedikit peningkatan PaCO2, benzodiazepin dalam dosis induksi menyebabkan penurunan MC, namun rasio MC dan PMO2 tidak berubah.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Gambar elektrostensia

Gambaran electroencephalographic anestesi benzodiazepin ditandai dengan munculnya aktivitas beta berirama. Toleransi terhadap efek benzodiazepin pada EEG tidak dicatat. Tidak seperti barbiturat dan propofol, midazolam tidak menyebabkan EEG isoelektrik.

Ketika DB diperkenalkan, amplitudo dari SSVP korteks menurun, latensi dari potensi awal dipersingkat dan latensi puncak diperpanjang. Midazolam juga mengurangi amplitudo puncak SVP mid-laten di otak. Kriteria lain untuk kedalaman anestesi benzodiazepin termasuk pendaftaran BIS dan indeks ARX AAI ™ (versi pengobatan SVP yang lebih baik).

Dalam kasus yang jarang terjadi, benzodiazepin memicu mual dan muntah. Disertai oleh beberapa penulis, efek antiemetiknya kecil dan lebih mungkin terjadi karena efek sedasi.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Pengaruh pada sistem kardiovaskular

Dengan penggunaan benzodiazepin yang terisolasi memiliki efek moderat pada sistem kardiovaskular. Dan pada subyek yang sehat, dan pada pasien dengan penyakit jantung, perubahan mendasar pada hemodinamik adalah sedikit penurunan pada BP karena penurunan OPSS. Detak jantung, denyut jantung dan tekanan pengisian ventrikel bervariasi pada tingkat yang lebih rendah.

Selain itu, setelah mencapai konsentrasi kesetimbangan obat dalam plasma, penurunan tekanan darah lebih lanjut tidak terjadi. Diasumsikan bahwa efek yang relatif ringan pada hemodinamika dikaitkan dengan pelestarian mekanisme refleks pelindung, meskipun perubahan baroreflex. Efek pada tekanan darah tergantung pada dosis obat dan paling terasa pada midazolam. Tetapi bahkan pada dosis tinggi dan pada pasien kardiovaskular, hipotensi tidak berlebihan. Mengurangi pre-and afterload pada pasien dengan gagal jantung kongestif benzodiazepin bahkan dapat meningkatkan CB.

Situasi berubah dengan kombinasi benzodiazepin dengan opioid. Dalam hal ini, penurunan tekanan darah lebih signifikan daripada untuk setiap obat, karena efek aditif yang diucapkan. Tidak dikesampingkan bahwa sinergi semacam itu disebabkan oleh penurunan nada sistem saraf simpatik. Penekanan hemodinamika yang lebih signifikan diamati pada pasien dengan hipovolemia.

Benzodiazepin memiliki sifat analgesik ringan dan tidak mencegah reaksi terhadap manipulasi traumatis, khususnya intubasi trakea. Yang paling tepat dalam tahap ini adalah penggunaan tambahan opioid.

Pengaruh pada sistem pernafasan

Benzodiazepin memiliki efek sentral pada respirasi dan, seperti kebanyakan anestesi intravena, tingkatkan ambang batas karbon dioksida untuk merangsang pusat pernafasan. Hasilnya adalah penurunan volume pernapasan (DO) dan volume pernapasan sebentar (MOD). Tingkat perkembangan depresi pernafasan dan tingkat ekspresinya lebih tinggi pada midazolam. Selain itu, pemberian obat yang lebih cepat menyebabkan perkembangan depresi pernafasan yang lebih cepat. Depresi pernapasan lebih terasa dan berlangsung lebih lama pada pasien COPD. Lorazepam, pada tingkat yang lebih rendah daripada midazolam dan diazepam, menekan pernapasan, namun dikombinasikan dengan opioid, semua benzodiazepin memberikan efek penghambatan sinergis pada sistem pernafasan. Benzodiazepin menekan refleks menelan dan aktivitas refleks dari saluran pernapasan bagian atas. Seperti hipnotik lainnya, benzodiazepin dapat menyebabkan serangan pernafasan. Kemungkinan apnea tergantung pada dosis benzodiazepin yang digunakan dan kombinasi dengan obat lain (opioid). Selain itu, frekuensi dan tingkat keparahan depresi pernafasan meningkat dengan penyakit yang melemahkan dan pada pasien pikun. Ada bukti efek sinergis sedikit pada respirasi midazolam dan anestesi lokal diberikan secara subarachnoidally.

Efek pada saluran gastrointestinal

Benzodiazepin tidak mempengaruhi saluran gastrointestinal, incl. Bila diberikan secara oral dan dengan pemberian rektal (midazolam). Mereka tidak menginduksi induksi enzim hati.

Ada bukti adanya penurunan sekresi jus lambung di malam hari dan penurunan motilitas usus dengan latar belakang diazepam dan midazolam, namun manifestasi ini mungkin dengan pengobatan yang berkepanjangan. Dalam kasus yang jarang terjadi, saat mengambil benzodiazepin di dalam, mual, muntah, cegukan, mulut kering dapat diamati.

[28], [29], [30], [31], [32]

Efek pada respon endokrin

Ada bukti bahwa benzodiazepin mengurangi kadar katekolamin (kortisol). Properti ini tidak sama untuk semua benzodiazepin. Dipercaya bahwa peningkatan kemampuan alprazolam untuk menghambat sekresi hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan kortisol berkontribusi pada keefektifannya dalam pengobatan sindrom depresi.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Efek pada transmisi neuromuskular

Benzodiazepin tidak memiliki efek langsung pada transmisi neuromuskular. Efek miorelaksinya dilakukan pada tingkat neuron kognitif sumsum tulang belakang, dan bukan di pinggiran. Namun, tingkat keparahan miorelaksinasi yang disebabkan benzodiazepin tidak cukup untuk melakukan intervensi bedah. Benzodiazepin tidak menentukan cara pemberian relaksan, meskipun pada beberapa tahap dapat menentukan tindakan mereka. Pada percobaan hewan, dosis tinggi benzodiazepin menekan impuls di persimpangan neuromuskular.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Efek lainnya

Benzodiazepin meningkatkan ambang kejang primer (penting bila menggunakan anestesi lokal) dan mampu melindungi otak dari hipoksia sampai batas tertentu.

Toleransi

Pemberian benzodiazepin jangka panjang menyebabkan penurunan efektivitasnya. Mekanisme pengembangan toleransi tidak sepenuhnya dipahami, namun diasumsikan bahwa pajanan yang berkepanjangan terhadap benzodiazepin adalah penyebab penurunan pengikatan pada reseptor GABAA. Ini menjelaskan kebutuhan akan benzodiazepin dosis tinggi untuk anestesi pasien yang membutuhkannya untuk waktu yang lama.

Toleransi yang diungkapkan pada benzodiazepin adalah tipikal untuk pecandu narkoba. Hal ini dapat diharapkan muncul pada pasien dengan luka bakar, yang sering menjalani anestesi. Secara umum, toleransi terhadap benzodiazepin lebih kecil kemungkinannya dibandingkan dengan barbiturat.

Farmakokinetik

Sesuai dengan lamanya eliminasi dari tubuh, benzodiazepin terbagi menjadi 3 kelompok. Untuk obat dengan T1 / 2 yang berkepanjangan (> 24 jam) termasuk chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Durasi rata-rata eliminasi (T1 / 2 (3 dari 5 sampai 24 jam) adalah oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. T1 / 2 terpendek (<5 h) memiliki midazolam, triazolam dan temazepam.

Benzodiazepin dapat diberikan secara oral, rektal, IM atau IV.

Semua benzodiazepin adalah senyawa yang larut dalam lemak. Bila diberikan bentuk tablet mereka baik dan benar-benar diserap, terutama di duodenum. Ketersediaan hayati mereka adalah 70-90%. Midazolam dalam bentuk suntikan diserap dengan baik dari saluran pencernaan saat tertelan, yang penting dalam praktik anak-anak. Midazolam dengan cepat diserap dan diberikan secara rektal dan mencapai konsentrasi plasma maksimum dalam 30 menit. Ketersediaan hayati di jalur administrasi ini mendekati 50%.

Dengan pengecualian lorazepam dan midazolam, penyerapan benzodiazepin dari jaringan otot tidak lengkap dan tidak rata, dan karena kebutuhan untuk menggunakan pelarut, hal itu terkait dengan perkembangan reaksi lokal dengan suntikan im.

Dalam praktik anestesiologi dan perawatan intensif, pemberian benzodiazepin secara intravena lebih disukai. Diazepam dan lorazepam dalam air tidak larut. Propylene glycol digunakan sebagai pelarut, yang bertanggung jawab atas reaksi lokal saat obat diberikan. Cincin imidazol midazolam memberikan stabilitas dalam larutan, metabolisme cepat, kelarutan lemak tertinggi, dan kelarutan dalam air pada pH rendah. Midazolam secara khusus disiapkan dalam buffer asam dengan pH 3,5, Pembukaan cincin imidazol tergantung pada pH: pada pH <4 cincin terbuka dan LS larut dalam air, pada pH> 4 (nilai fisiologis), cincin ditutup dan obat menjadi larut dalam lemak. Kelarutan dalam air midazolam tidak memerlukan penggunaan pelarut organik, yang menyebabkan rasa sakit saat infus disuntikkan dan mencegah penyerapan pada suntikan IM. Dalam sirkulasi sistemik, benzodiazepin, kecuali flumazenil, sangat terkait dengan protein plasma (80-99%). Molekul benzodiazepin relatif kecil dan memiliki kelarutan lemak tinggi pada pH fisiologis. Ini menjelaskan volume distribusi yang agak tinggi dan efeknya yang cepat pada sistem saraf pusat. Konsentrasi obat maksimum (Stach) dalam sirkulasi sistemik dicapai dalam 1-2 jam. Karena kelarutan lebih besar pada lemak dengan pemberian IV, midazolam dan diazepam memiliki onset tindakan yang lebih cepat daripada lorazepam. Namun tingkat pembentukan konsentrasi keseimbangan midazolam di daerah efektor otak secara signifikan lebih rendah daripada sodium thofopental dan propofol. Awitan dan durasi dosis bolus tunggal benzodiazepin bergantung pada kelarutannya pada lemak.

Mirip dengan onset tindakan, durasi efeknya juga terkait dengan kelarutan lemak dan konsentrasi obat dalam plasma. Pengikatan benzodiazepin ke protein plasma sejajar dengan kelarutannya dalam lemak, mis. Kelarutan lemak tinggi meningkatkan pengikatan protein. Tingkat ikatan protein yang tinggi membatasi efektivitas hemodialisis dalam overdosis diazepam.

T1 / 2 jangka panjang dalam fase eliminasi diazepam disebabkan oleh volume distribusi yang besar dan ekstraksi lambat di hati. Yang lebih pendek dibandingkan dengan diazepam T1 / 2 beta lorazepam karena kelarutan lemaknya yang lebih rendah dan volume distribusi yang lebih kecil. Meskipun memiliki kelarutan lemak tinggi dan volume distribusi yang besar, midazolam memiliki beta T1 / 2 terpendek sejak saat itu Ini diekstraksi dengan hati lebih dari benzodiazepin lainnya.

T1 / 2 benzodiazepin pada anak-anak (kecuali bayi) agak lebih pendek. Pada pasien lanjut usia dan pasien dengan gangguan fungsi hati (termasuk kemacetan), T1 / 2 dapat meningkat secara signifikan. Terutama peningkatan T1 / 2 yang signifikan (sampai 6 kali bahkan untuk midazolam) pada konsentrasi benzenodiazepin yang tinggi, dibuat dengan infus terus menerus untuk obat penenang. Volume distribusi meningkat pada penderita obesitas.

Pada awal IR, konsentrasi benzodiazepin dalam plasma menurun, dan setelah akhir - meningkat. Perubahan tersebut terkait dengan redistribusi komposisi cairan dari aparatus ke jaringan, perubahan fraksi fraksi obat yang tidak mengandung protein. Akibatnya, T1 / 2 benzodiazepin setelah prosedur, IR diperpanjang.

Eliminasi benzodiazepin sangat bergantung pada kecepatan biotransformasi, yang terjadi di hati. Benzodiazepin dimetabolisme oleh dua rute utama: oksidasi mikrosomal (N-dealkilasi, atau hidroksilasi alifatik) atau ikatan (konjugasi) untuk membentuk glukukuronida yang larut dalam air. Keunggulan salah satu cara biotransformasi secara klinis penting, karena proses oksidatif dapat berubah berdasarkan pengaruh faktor eksternal (misalnya, usia, penyakit hati, tindakan obat lain), dan konjugasi dari faktor-faktor ini kurang bergantung.

Karena adanya cincin imidazol, midazolam mengoksidasi lebih cepat daripada yang lain dan memiliki clearance hepar yang lebih signifikan dibandingkan dengan diazepam. Usia berkurang, dan merokok meningkatkan pembersihan diazepam hati. Untuk midazolam, faktor ini tidak signifikan, namun pembersihannya meningkat dengan penyalahgunaan alkohol. Penekanan fungsi enzim oksidatif (misalnya, simetidin) mengurangi pembersihan diazepam, namun tidak mempengaruhi konversi lorazepam. Pemeriksaan hepar midazolam adalah 5 kali lebih tinggi dari pada lorazepam, dan 10 kali lebih tinggi dari diazepam. Pemeriksaan hepar midazolam dihambat oleh fentanil; metabolismenya juga terkait dengan partisipasi isoenzim sitokrom P450. Perlu diingat bahwa banyak faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim, termasuk. Hipoksia, mediator peradangan, sehingga eliminasi midazolam pada pasien di ICU menjadi tidak dapat diprediksi dengan baik. Ada juga data tentang ciri rasial genetik dari metabolisme benzodiazepin, khususnya, penurunan pembersihan diazepam hepatic di Asia.

Metabolit benzodiazepin memiliki aktivitas farmakologis yang berbeda dan dapat menyebabkan efek jangka panjang dengan penggunaan jangka panjang. Lorazepam membentuk lima metabolit, yang hanya mengikat utama glukoronida, tidak aktif secara metabolik, dan cepat diekskresikan dalam urin. Diazepam memiliki tiga metabolit aktif: desmethyldiazepam, oxazepam dan temazepam. Desmethyldiazepam dimetabolisme secara signifikan lebih lama daripada oxazepam dan temazepam dan hanya sedikit lebih rendah dari kekuatan diazepam. T1 / 2 nya adalah 80-100 jam, sehingga menentukan durasi total diazepam. Saat menelan sampai 90% diazepam diekskresikan oleh ginjal dalam bentuk glukuronida, sampai 10% - dengan tinja dan hanya sekitar 2% dikeluarkan dalam urin tidak berubah. Flunitrazepam dioksidasi menjadi tiga metabolit aktif, yang utama adalah demethylflunitrazepam. Metabolit utama midazolam alpha-hydroxymethyl-imidazolam (alpha-hydroxymidazolam) memiliki aktivitas 20-30% dari prekursor. Hal ini cepat terkonjugasi dan 60-80% diekskresikan dalam urin dalam waktu 24 jam. Dua metabolit lainnya ditemukan dalam jumlah kecil. Pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati normal, pentingnya metabolit midazolam kecil.

Karena perubahan konsentrasi benzodiazepin dalam darah tidak sesuai dengan kinetika orde pertama, metode infus dari administrasinya harus dipandu oleh T1 / 2 yang peka konteks. Dari gambar tersebut jelas bahwa akumulasi diazepam sedemikian rupa sehingga setelah infus singkat T1 / 2 meningkat multiply. Waktu penghentian efeknya kira-kira bisa diprediksi hanya dengan infus midazolam.

Baru-baru ini, kemungkinan penggunaan klinis dua agonis reseptor benzodiazepin - RO 48-6791 dan RO 48-8684, yang memiliki volume distribusi dan clearance yang besar dibandingkan dengan midazolam baru-baru ini telah dipelajari. Oleh karena itu, pemulihan setelah anestesi terjadi lebih cepat (sekitar 2 kali lipat). Munculnya obat-obatan tersebut akan membawa benzodiazepin lebih dekat ke propofol dengan laju perkembangan dan penghentian tindakan. Di masa depan yang lebih jauh - pembentukan benzodiazepin, dimetabolisme dengan cepat oleh esterase darah.

Antagonis spesifik reseptor benzodiazepin flumazenil mampu larut dalam lemak dan air, yang memungkinkannya dilepaskan sebagai larutan berair. Mungkin hubungan yang relatif rendah dengan protein plasma mendorong onset cepat flumazenil. Flumazenil memiliki T1 / 2 terpendek dan clearance tertinggi. Fitur farmakokinetik ini menjelaskan kemungkinan kambuh pada dosis yang relatif tinggi dari agonis yang disuntikkan dengan variabel T1 / 2-T1 / 2 yang lebih besar pada anak-anak berusia di atas 1 tahun (20 sampai 75 menit), namun umumnya lebih pendek daripada pada orang dewasa.

Flumazenil hampir sepenuhnya dimetabolisme di hati. Rincian metabolisme belum cukup dipelajari. Dipercaya bahwa metabolit flumazenil (N-desmethylflumazenil, N-desmetflumazenilic acid dan flumazenilic acid) membentuk glucuronides yang sesuai yang diekskresikan dalam urin. Ada juga data tentang metabolisme akhir flumazenil terhadap asam karbonat netral farmakologis. Total pembersihan flumazenil mendekati laju aliran darah hepar. Metabolisme dan eliminasinya diperlambat pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Agonis dan antagonis reseptor benzodiazepin tidak mempengaruhi farmakokinetik satu sama lain.

Ketergantungan pada benzodiazepin dan sindrom penarikan

Benzodiazepin, bahkan dalam dosis terapeutik, dapat menyebabkan ketergantungan, terbukti dengan munculnya gejala fisik dan psikologis setelah pengurangan dosis atau penarikan obat. Gejala ketergantungan dapat terbentuk setelah 6 bulan atau lebih dari benzodiazepin benzodiazepin yang biasanya diresepkan. Tingkat keparahan gejala ketergantungan dan penarikan secara signifikan lebih rendah daripada obat psikotropika lainnya (misalnya opioid dan barbiturat).

Gejala penarikan diri biasanya diwujudkan dengan mudah tersinggung, insomnia, tremor, kehilangan nafsu makan, berkeringat, kebingungan. Durasi sindrom penarikan sesuai dengan durasi T1 / 2 obat. Biasanya gejala penarikan diri muncul dalam 1-2 hari untuk short-acting dan selama 2-5 hari (kadang sampai beberapa minggu) untuk obat-obatan lama. Pada pasien dengan epilepsi, penarikan tiba-tiba benzodiazepin dapat menyebabkan kejang.

[56], [57], [58], [59]

Efek farmakologis dari flumazenil

Flumazenil memiliki efek farmakologis yang lemah pada sistem saraf pusat. Ini tidak mempengaruhi EEG dan metabolisme di otak. Prosedur untuk menghilangkan efek benzodiazepin membalik urutan onset mereka. Efek hipnotis dan sedatif benzodiazepin setelah pemberian intravena cepat dihilangkan (dalam 1-2 menit).

Flumazenil tidak menyebabkan depresi pernafasan, tidak mempengaruhi sirkulasi darah, bahkan pada dosis tinggi dan pada penderita penyakit jantung iskemik. Hal ini sangat penting bahwa hal itu tidak menyebabkan hiperdinamik (seperti nalokson) dan tidak meningkatkan tingkat katekolamin. Efeknya pada reseptor benzodiazepin selektif, sehingga tidak menghilangkan analgesia dan depresi pernafasan yang disebabkan oleh opioid, tidak mengubah MAC anestesi volatil, tidak mempengaruhi efek barbiturat dan etanol.

Kontraindikasi penggunaan benzodiazepin

Kontraindikasi terhadap penggunaan benzodiazepin adalah intoleransi atau hipersensitivitas individu terhadap komponen bentuk sediaan, khususnya propilen glikol. Dalam anestesiologi, kebanyakan kontraindikasi relatif. Mereka adalah myasthenia gravis, gagal hati-hati yang parah, trimester kehamilan, menyusui, glaukoma sudut tertutup.

Kontraindikasi terhadap penunjukan antagonis reseptor benzodiazenin meningkatkan kepekaan terhadap flumazenil. Meskipun tidak ada bukti pasti reaksi penarikan saat diberikan, flumazenil tidak dianjurkan dalam situasi di mana benzodiazepin digunakan dalam kondisi yang berpotensi mengancam jiwa (misalnya, epilepsi, hipertensi intrakranial, cedera otak traumatis). Hati-hati itu harus digunakan dalam kasus overdosis obat campuran, bila benzodiazepin "menutupi" efek toksik agen lain (misalnya antidepresan siklik).

Faktor yang secara signifikan membatasi penggunaan flumazenil adalah biaya tinggi. Ketersediaan obat dapat meningkatkan frekuensi penggunaan benzodiazepin, meskipun tidak mempengaruhi keamanannya.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Toleransi dan efek samping

Secara umum, benzodiazepin adalah obat yang relatif aman, misalnya dibandingkan dengan barbiturat. Midazolam adalah yang terbaik ditolerir.

Spektrum dan tingkat keparahan efek samping benzodiazepin tergantung pada tujuan, lama penggunaan dan cara pemberian. Dengan penerimaan konstan, kantuk dan kelelahan khas. Bila menggunakan benzodiazepin untuk sedasi, induksi atau perawatan anestesi, mereka dapat menyebabkan depresi pernapasan, amnesia pascaoperasi yang ditandai dan berkepanjangan, sedasi. Efek residu ini bisa dieliminasi dengan flumazenil. Depresi pernapasan dieliminasi dengan bantuan pernafasan dan / atau pemberian flumazenil. Depresi sirkulasi jarang membutuhkan tindakan spesifik.

Efek samping yang signifikan dari diazepam dan lorazepam adalah iritasi vena dan tromboflebitis tertunda, yang dikaitkan dengan kelarutan air yang buruk dari obat dan penggunaan pelarut. Untuk alasan yang sama, benzodiazepin yang tidak larut dalam air seharusnya tidak dimasukkan ke dalam arteri. Tingkat keparahan efek iritasi lokal benzodiazepin diatur dengan urutan sebagai berikut:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Untuk mengurangi tingkat keparahan efek samping ini bisa dengan pengenceran obat yang cukup, pengenalan obat ke dalam pembuluh darah besar atau penurunan tingkat pemberian obat. Pengenalan diazepam sebagai emulsi lemak dalam formulasi juga mengurangi efek iritannya. Administrasi intraarterial yang tidak disengaja (khususnya flunitrazepam) dapat menyebabkan nekrosis.

Keuntungan penting penggunaan benzodiazepin (terutama midazolam) adalah kemungkinan rendah reaksi alergi.

Dalam kasus yang jarang terjadi, dengan penggunaan benzodiazepin, reaksi paradoksal dimungkinkan (agitasi, aktivitas berlebihan, agresivitas, kewaspadaan kejang, halusinasi, insomnia).

Benzodiazepin tidak menggunakan efek embriotoksik, teratogenik atau mutagenik. Semua efek toksik lainnya terkait dengan overdosis.

Keamanan flumazenil melebihi obat agonis. Hal ini dapat ditoleransi dengan baik oleh semua kelompok usia pasien, tidak memiliki efek iritasi lokal. Pada dosis 10 kali lebih tinggi daripada yang dianjurkan untuk penggunaan klinis, dosis 10 kali lebih tinggi daripada yang dianjurkan untuk penggunaan klinis, hal ini tidak menimbulkan efek agonis. Flumazenil tidak menyebabkan reaksi toksik pada hewan, walaupun efek pada janin manusia tidak terbentuk.

Interaksi

Benzodiazepin berinteraksi dengan berbagai kelompok obat-obatan, yang digunakan baik untuk operasi dan untuk pengobatan penyakit yang mendasarinya dan terkait.

Kombinasi yang menguntungkan

Penggunaan bersama benzodiazepin dan obat lain untuk anestesi bermanfaat dalam banyak hal, Sinergi mereka memungkinkan Anda mengurangi jumlah masing-masing obat secara terpisah, dan karena itu mengurangi efek sampingnya. Selain itu, penghematan obat mahal yang signifikan dimungkinkan tanpa memburuknya kualitas anestesi.

Seringkali, penggunaan diazepam untuk premedikasi tidak memberikan efek yang diinginkan. Oleh karena itu disarankan untuk menggabungkannya dengan obat-obatan lainnya. Kualitas premedikasi dalam banyak hal menentukan jumlah agen induksi yang disuntikkan, dan karenanya kemungkinan timbulnya efek samping.

Benzodiazepin mengurangi kebutuhan akan opioid, barbiturat, propofol. Mereka menetralisir efek samping ketamin (psikomimetik), asam gamma-hidroksibutirat (GHB) dan etomidate (mioklor). Semua ini berfungsi sebagai dasar penggunaan kombinasi rasional obat ini untuk konduksi. Pada tahap mempertahankan anestesi, kombinasi tersebut memberikan stabilitas anestesi yang lebih baik dan juga mengurangi waktu bangun. Midazolam mengurangi MAK anestesi volatil (khususnya, halothane sebesar 30%).

[60], [61]

Kombinasi itu membutuhkan perhatian khusus

Efek sedatif-hipnotis benzodiazepin ditingkatkan dengan penggunaan gabungan obat-obatan yang menyebabkan depresi SSP (hipnotik lain, obat penenang, antikonvulsan, antipsikotik, antidepresan). Analgesik dan alkohol narkotika, selain itu, meningkatkan depresi pernapasan dan sirkulasi darah (penurunan OPSS dan tekanan darah yang lebih nyata).

Penghapusan sebagian besar benzodiazepin dan metabolit aktifnya memperluas beberapa inhibitor enzim hati (eritromisin, simetidin, omeprazola, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Dalam kasus ini, simetidin tidak mengubah metabolisme midazolam, dan obat lain dari kelompok ini (misalnya, ranitidin, nitrendipin) atau siklosporin tidak menghambat aktivitas isoenzim sitokrom P450. Natrium valproate menggantikan midazolam dari hubungannya dengan protein plasma dan dengan demikian dapat meningkatkan pengaruhnya. Analis, psikostimulan dan rifampisin dapat mengurangi aktivitas diazepam, mempercepat metabolisme. Scopolamine meningkatkan sedasi dan memprovokasi halusinasi saat dikombinasikan dengan lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Kombinasi yang tidak diinginkan

Diazepam tidak boleh dicampur dalam semprit dengan obat lain (membentuk endapan). Untuk alasan yang sama, midazolam tidak sesuai dengan larutan alkali.

Peringatan

Terlepas dari marjin keamanan benzodiazepin yang luas, tindakan pencegahan tertentu harus dilakukan sehubungan dengan faktor-faktor berikut:

• usia. Sensitivitas pasien lanjut usia terhadap benzodiazepin, dan juga obat-obatan lainnya, lebih tinggi daripada pasien muda. Hal ini dijelaskan oleh sensitivitas yang lebih besar dari reseptor SSP, perubahan terkait usia pada farmakokinetik benzodiazepin (perubahan pengikatan protein, penurunan aliran darah, metabolisme dan ekskresi hati). Dosis benzodiazepin untuk premedikasi dan anestesi karenanya harus dikurangi secara signifikan. Perubahan usia kurang berpengaruh terhadap glukurononisasi dibandingkan pada jalur oksidatif metabolisme benzodiazepin. Oleh karena itu, pada orang tua, lebih baik menggunakan midazolam dan lorazepam yang terpapar di hati untuk glukuronisasi, dan bukan diazepam, dimetabolisme dengan oksidasi. Dalam menentukan premedikasi, penting untuk mempertimbangkan bahwa midazolam pada orang tua dapat dengan cepat menyebabkan depresi pernapasan;
• durasi intervensi Durasi aksi benzodiazepin yang berbeda mengandaikan pendekatan terdiferensiasi untuk pilihan mereka untuk intervensi jangka pendek (pilihan yang mendukung midazolam, terutama dalam prosedur diagnostik) dan operasi jangka panjang yang jelas (benzodiazepin), termasuk. Dengan usulan extended artificial ventilation (IVL);
• penyakit yang menyertai sistem pernafasan. Depresi pernapasan dalam pemberian resep benzodiazepin kepada pasien PPOK lebih terasa pada tingkat dan durasi, terutama bila dikombinasikan dengan opioid. Perhatian diberikan pada penunjukan benzodiazepin sebagai bagian dari premedikasi pada pasien dengan sindrom apnea malam hari;
• bersamaan dengan penyakit hati. Karena kenyataan bahwa benzodiazepin hampir benar-benar biotransformed dalam hati, menyatakan sistem enzim disfungsi mikrosomal dan pengurangan aliran darah hati (misalnya, sirosis) menghambat metabolisme obat (oksidasi, tetapi tidak glucuronidation). Selain itu, proporsi fraksi bebas benzodiazepin dalam plasma meningkatkan volume distribusi obat. T1 / 2 diazepam bisa meningkat 5 kali. Efek sedatif benzodiazepin meningkat dan berkepanjangan. Perlu juga diperhitungkan bahwa jika injeksi bolus tunggal benzodiazepin tidak disertai perubahan signifikan pada farmakokinetik, maka dengan suntikan berulang atau infus yang berkepanjangan, perubahan farmakokinetik ini dapat terwujud secara klinis. Pada pasien yang menyalahgunakan alkohol dan obat-obatan terlarang, adalah mungkin untuk mengembangkan toleransi terhadap benzodiazepin dan munculnya reaksi ekskresi yang bersifat paradoks. Sebaliknya, pada orang-orang yang mabuk, efek obat tersebut kemungkinan besar akan meningkat;
• Penyakit ginjal disertai dengan hyperproteinuria meningkatkan fraksi bebas benzodiazepin dan dengan demikian dapat meningkatkan efeknya. Ini adalah dasar untuk memberi titrasi dosis obat ke efek yang diinginkan. Pada gagal ginjal, penggunaan benzodiazepin dalam jangka panjang umumnya menyebabkan akumulasi obat dan metabolit aktifnya. Oleh karena itu, dengan bertambahnya lama sedasi, dosis pemberian total harus dikurangi dan rejimen dosis harus diganti. Pada T1 / 2, volume distribusi dan pembersihan ginjal midazolam, gagal ginjal tidak terpengaruh;
• Anestesi pada persalinan, pengaruhnya pada janin. Midazolam dan flunitrazepam menembus plasenta, dan dalam jumlah kecil ditemukan di air susu ibu. Oleh karena itu, penggunaannya pada trimester pertama kehamilan dan penggunaan dalam dosis tinggi selama persalinan dan selama menyusui tidak dianjurkan;
• patologi intrakranial Penghambatan respirasi di bawah aksi benzodiazepin dengan perkembangan hiperkkapnia menyebabkan perluasan pembuluh otak dan peningkatan ICP, yang tidak disarankan pada pasien dengan formasi volume intrakranial;
• anestesi pada pasien rawat jalan.

Bila menggunakan benzodiazepin untuk anestesi di klinik, kriteria untuk pelepasan yang aman harus dinilai secara hati-hati dan pasien harus disarankan untuk tidak mengendarai kendaraan.

[66], [67], [68],